UniversitÓ degli Studi di Milano Federazione Ordini Farmacisti Italiani
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Etinilestradiolo + Drospirenone





A cosa serve

Etinilestradiolo+Drospirenone, appartenente alla categoria degli Contraccettivi ormonali sistemici e nello specifico Associazioni fisse estro-progestiniche. Il Drospirenone + Etinilestradiolo è disponibile in formulazione farmaceutica adatto alla somministrazione per via orale.
Etinilestradiolo+Drospirenone può essere prescritto con Ricetta RRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.

Indicazioni

Etinilestradiolo+Drospirenone è utilizzato come contraccettivo orale.

Posologia

Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell'ordine indicato sulla confezione blister. L'assunzione delle compresse è continua. La posologia è di una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata il giorno dopo l'ultima compressa della confezione precedente. Generalmente, 2-3 giorni dopo aver iniziato le compresse di placebo (ultima fila) si verifica un'emorragia da sospensione, che può non essere ancora terminata prima dell'inizio della confezione successiva.
Come iniziare il trattamento con ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE
Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nel mese precedente).
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione).
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato, anello vaginale o cerotto transdermico).
L'assunzione di ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l'ultima compressa attiva (l'ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o dopo l'ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo orale combinato. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l'assunzione di ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando deve essere effettuata l'applicazione successiva.
Passaggio da un contraccettivo a base di solo progestinico (pillola a base di solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS).
La donna può passare a ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE in qualsiasi momento se utilizza la pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua rimozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui deve essere praticata l'iniezione successiva); tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera per i primi 7 giorni di assunzione.
Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza.
È possibile iniziare immediatamente senza bisogno misure contraccettive supplementari.
Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza.
L'assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo di barriera supplementare per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali, è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale combinato.
Per le donne che allattano vedere paragrafo 4.6.
Comportamento in caso di mancata assunzione di compresse
Le compresse di placebo dell'ultima fila (4a) del blister possono essere ignorate. Tuttavia, devono essere eliminate, per evitare di prolungare inavvertitamente la fase di placebo.
I seguenti suggerimenti si riferiscono solo alla dimenticanza di compresse attive:
Se il ritardo nell'assunzione di una compressa è inferiore alle 24 ore, la protezione contraccettiva viene mantenuta. La donna deve assumere la compressa appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive alla solita ora.
Se il ritardo nell'assunzione di una compressa è superiore alle 24 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta.
Nel caso di mancata assunzione di compresse valgono le regole seguenti:
L'intervallo libero da pillola raccomandato è di 4 giorni, l'assunzione delle compresse non deve mai essere interrotta per più di 7 giorni.
Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere un'adeguata soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti consigli:
Giorni 1 - 7
La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Inoltre, per i successivi 7 giorni è necessario adottare un metodo contraccettivo di barriera, come il profilattico. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e più tale dimenticanza è vicina ai giorni delle compresse placebo, tanto più elevato è il rischio di gravidanza.
Giorni 8 - 14
La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi si deve continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto. Se le compresse sono state assunte in modo corretto nei 7 giorni precedenti, non è necessario adottare altri metodi contraccettivi supplementari. Tuttavia, se è stata dimenticata più di una compressa, si deve raccomandare l'impiego di precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
Giorni 15 - 24
Considerata l'imminenza della fase placebo, il rischio di ridotta affidabilità contraccettiva è maggiore. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, si può ancora prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due seguenti opzioni, non è pertanto necessario adottare misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, tutte le compresse siano state assunte correttamente. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni ed adottare anche misure contraccettive supplementari nei 7 giorni seguenti.
La compressa dimenticata deve essere assunta non appena la donna se ne ricordi, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Quindi, è necessario continuare ad assumere le compresse regolarmente come previsto fino a che le compresse attive sono finite. Le 4 compresse di placebo dell'ultima fila devono essere eliminate. Si deve passare direttamente alla confezione successiva. È improbabile che si verifichi emorragia da sospensione fino al termine delle compresse attive della seconda confezione, tuttavia, durante l'assunzione delle compresse, possono presentarsi spotting o sanguinamento da rottura.
Si può anche consigliare di interrompere l'assunzione delle compresse attive della confezione in uso. In tal caso, si devono prendere dall'ultima fila compresse di placebo fino a coprire un periodo di 4 giorni, compresi i giorni in cui sono state dimenticate le compresse, e successivamente riprendere con una nuova confezione.
Se la donna ha dimenticato di prendere le compresse e nella successiva fase delle compresse placebo, non si presenta emorragia da sospensione, deve essere considerata l'eventualità di una gravidanza in atto.
Raccomandazioni in caso di disturbi gastro-intestinali
In caso di gravi disturbi gastro-intestinali (per esempio vomito o diarrea), l'assorbimento può risultare compromesso e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.
In caso di vomito entro 3-4 ore dall'assunzione di una compressa attiva, è necessario assumere quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 24 ore dal solito orario di assunzione della compressa. Se passano più di 24 ore, si applicano le stesse istruzioni relative alla dimenticanza di compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2 “Comportamento in caso di mancata assunzione di compresse“.
Se la donna non vuole modificare il suo consueto schema posologico, dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un'altra confezione.
Come spostare un'emorragia da sospensione
Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un'altra confezione di ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE senza prendere le compresse di placebo della confezione attuale. L'assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine delle compresse attive della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata possono presentarsi sanguinamenti da rottura o spotting. L'assunzione di ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE deve riprendere regolarmente dopo i giorni delle compresse placebo.
Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può consigliare di abbreviare la prima fase placebo per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà questa fase, tanto maggiore sarà la possibilità che non si presenti emorragia da sospensione e si verifichino sanguinamenti da rottura o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione).
Modo di somministrazione
Uso orale

Medicinali che contengono il Principio Attivo Etinilestradiolo + Drospirenone


Controindicazioni

L'utilizzo del Etinilestradiolo+Drospirenone è controindicato nei seguenti casi:
I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni sotto elencate. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l’uso del COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Ipersensibilità ai principi attivi:
Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV);
Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP])
Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S
Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata;
Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio;
Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA);
Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)
Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA))
Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)
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Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali
Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:
diabete mellito con sintomi vascolari
ipertensione grave
dislipoproteinemia grave
Grave malattia epatica in atto o pregressa, fino al ritorno alla normalità dei valori della funzionalità epatica;
Insufficienza renale grave o acuta;
Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o pregressi;
Patologie maligne accertate o sospette, dipendenti dagli steroidi sessuali (ad es. degli organi genitali o della mammella);
Sanguinamento vaginale non diagnosticato.
ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE è controindicato per l’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir.

Avvertenze

L'impiego di qualunque contraccettivo orale estroprogestinico comportaun aumento del rischio di disturbi tromboembolici venosi (TEV) rispetto al non uso. L'eccesso di rischio di TEV e' massimo durante il primoanno di assunzione in una donna che inizi ad assumere un estroprogestinico orale per la prima volta. Gli studi epidemiologici hanno anche associato l'uso di contraccettivi orali estroprogestinici ad un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio). Molto raramente sono stati riportati casi di trombosi in altri distretti vascolari, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o della retina in donne che usano pillole contraccettive. Non esiste consenso sul fatto se la presenza di tali effetti sia legata all'uso dei contraccettivi ormonali. I sintomi di trombosi/tromboembolia venosa/arteriosa o di ictus includono: dolore insolito, unilaterale e/o gonfiore nella gamba; grave e improvviso dolore toracico, indipendentemente dall'irradiazione al braccio sinistro; improvvisa mancanza di respiro; tosse improvvisa; qualsiasi tipo di mal di testa, insolito, grave, prolungato; improvvisa perdita parziale o completa della vista; diplopia; eloquio difettoso o afasia; vertigini; collasso con o senza attacchi epilettici focali; improvvisa debolezza o intorpidimento molto marcato di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori; addome "acuto". Il rischio di complicazioni tromboembolichea carico delle arterie o di un ictus in donne che fanno uso di estroprogestinici orali aumenta con: aumento dell'eta'; il fumo; dislipoproteinemia; ipertensione; emicrania; obesita'; una storia familiare positiva (tromboembolia a carico delle arterie anche in fratelli o in un genitore in eta' relativamente precoce); vizio valvolare cardiaco; fibrillazione atriale. Nel caso di trombosi sospetta o accertata, l'uso degli estroprogestinici orali deve essere interrotto. Deve essere adottatoun idoneo metodo contraccettivo alternativo a causa della teratogenicita' della terapia anticoagulante (cumarinici). Nel puerperio deve essere tenuto presente l'aumento del rischio di tromboemboli. Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi a carico dell'apparato vascolare comprendono: diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremica emolitica e le malattie infiammatorie croniche dell'intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e la drepanocitosi. Un aumento nella frequenza e nella gravita' dell'emicrania durante l'uso degli estroprogestinici orali puo' rappresentare un motivo d'interruzione immediata degli estroprogestinici orali. TUMORI. E' stato riportato un aumentato rischio di tumore alle cervice nelle utilizzatricia lungo termine dei estroprogestinici orali (> 5 anni), ma continua e' la controversia circa il grado di attribuzione di questi risultati agli effetti confondenti del comportamento sessuale e di altri fattoriquale il virus umano del papilloma (HPV). I tumori mammari diagnosticati nelle utilizzatrici di estroprogestinici orali tendono ad essere meno avanzati clinicamente delle forme diagnosticate in donne che non neavevano mai fatto uso. Sono stati riportati raramente tumori epaticibenigni e, ancor piu' raramente, tumori epatici maligni. Se una donnache assume un estroprogestinico orale dovesse presentare forte dolorenella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicatividi emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa inconsiderazione la possibilita' che si tratti di un tumore epatico. Lacomponente progestinica del medicinale e' un antagonista dell'aldosterone con proprieta' di risparmio del potassio. Si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nei pazienti che presentano insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta del range di riferimento, e cio' in modo particolare se assumono contemporaneamente farmacirisparmiatori di potassio. Le donne che presentano ipertrigliceridemia, o una storia familiare di tale malattia, possono avere un rischio maggiore di pancreatite durante l'uso di estroprogestinici orali. E' raro un aumento clinicamente rilevante della pressione sanguigna; solo inquesti rari casi e' giustificata un'immediata sospensione degli estroprogestinici orali. Se appropriato, l'impiego dell'estroprogestinico orale puo' essere ripreso qualora, a seguito di terapia anti-ipertensiva, siano stati ottenuti valori normali di pressione sanguigna. Sia durante la gravidanza che durante l'assunzione di estroprogestinici oralie' stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell'udito da otosclerosi, tuttavia non vi e' prova conclusiva per quanto attiene la correlazione tra dette condizioni e gli estroprogestinici orali. Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema. Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l'interruzione del trattamento finche' i markers della funzionalita' epatica non siano tornati alla norma.Le donne diabetiche devono essere attentamente osservate specialmenteall'inizio del trattamento. E' stato riportato aggravamento della depressione endogena, dell'epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa. Occasionalmente puo' verificarsi cloasma specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Ogni compressa contiene 46 mgdi lattosio. Prima di iniziare o di riprendere l'uso del contraccettivo, e' necessario raccogliere una completa anamnesi medica (compresa quella familiare) ed escludere una gravidanza in corso. I contraccettivi orali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie a trasmissione sessuale. L'efficacia degli estroprogestinici orali puo' ridursi nel caso la donna dimentichi di assumere una compressa, oin caso di disturbi gastro-intestinali o di somministrazione contemporanea di altri medicinali. Possono verificarsi perdite ematiche irregolari (spotting o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesid'uso. Se le perdite persistono o si presentano dopo cicli precedentemente normali, e' necessario considerare cause non ormonali ed e' indicato prendere adeguate misure diagnostiche per escludere forme maligneo una gravidanza. In alcune donne puo' non verificarsi un sanguinamento da sospensione del contraccettivo durante i giorni di pausa; se l'estroprogestinico orale e' stato assunto correttamente e' improbabile che la donna sia incinta.

Interazioni

Interazioni tra i contraccettivi orali ed altri farmaci possono portare a perdite ematiche e/o al fallimento della protezione contraccettiva. Questa osservazione e' stata stabilita per le idantoine, i barbiturici, il primidone, la carbamazepina e la rifampicina ma esistono sospetti anche per l'ossicarbazepina, il topiramato, il felbamato, il ritonavir, la griseofulvina e il prodotto fitoterapico Erba di San Giovanni(Hypericum perforatum). Il meccanismo di tale interazione sembra dipendere dalle proprieta' di induzione degli enzimi epatici di tali principi attivi. La massima induzione enzimatica generalmente non si osservaprima di 2-3 settimane, ma successivamente puo' essere mantenuta peralmeno 4 settimane dopo la sospensione della terapia. Sono stati riportati fallimenti della protezione contraccettiva anche con alcuni antibiotici come l'ampicillina e le tetracicline. Il meccanismo di tale effetto non e' stato chiarito. Donne trattate per brevi periodi (fino aduna settimana) con una qualsiasi delle suddette classi di medicinali osingoli principi attivi devono adottare temporaneamente un metodo contraccettivo a barriera supplementare in aggiunta all'estroprogestinicoorale, cioe' durante la somministrazione contemporanea del medicinalee per 7 giorni dopo la fine del trattamento. Le pazienti che assumonorifampicina devono adottare un metodo contraccettivo a barriera in aggiunta all'estroprogestinico orale per il periodo della somministrazione della rifampicina e per 28 giorni dopo la fine del trattamento. Sela somministrazione contemporanea del medicinale si estende oltre il termine delle compresse contenute nella confezione dell'estroprogestinico orale, la successiva confezione di estroprogestinico orale deve essere iniziata senza osservare il consueto intervallo senza trattamento.Alle donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo affidabile, non ormonale, di contraccezione. I principali metaboliti del drospirenone nel plasma umano vengono prodotti senza il coinvolgimento delsistema del citocromo P450. E' improbabile che gli inibitori di tale sistema enzimatico influenzino il metabolismo del drospirenone. I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principiattivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono sia aumentare (es. ciclosporina) che diminuire (esempio lamotrigina). Sulla base di studi di inibizione in vitro e su studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrato marker, l'interazione del drospirenone, a una dose di 3 mg, con il metabolismo di altri principi attivi e'improbabile. In pazienti senza insufficienza renale, l'uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato un significativo effetto sul potassio sierico. Tuttavia, l'uso contemporaneo con gli antagonisti dell'aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non e' stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere valutato durante il primo ciclo di trattamento. L'uso di steroidiad azione contraccettiva puo' influenzare i risultati di alcuni esamidi laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalita' epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici diproteine (carrier), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidi/lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i normali limiti di laboratorio. Il drospirenone provoca un aumento nell'attivita' della renina nel plasma e dell'aldosterone nel plasma, indotto dalla sua lieve attivita'antimineralcorticoide.

Effetti Indesiderati

In otto studi controllati con placebo, sei dei quali effettuati per indicazioni diverse dall'ipertensione arteriosa polmonare, 677 pazienti sono stati trattati con bosentan con dosaggi giornalieri compresi tra100 mg e 2000 mg, e a 288 soggetti è stato somministrato il placebo. La durata prevista del trattamento era da 2 settimane a 6 mesi. Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente con il bosentan rispetto al placebo (>= 3% dei pazienti trattati con il bosentan, con una differenza >=2%) sono state cefalea (15,8% contro 12,8%), rossore (6,6% contro 1,7%), alterata funzionalità epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe (4,7% contro 1,4%), e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte dose correlate. Trial placebo-controllati nella PAH idiopatica /familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo. La tabella riportata di seguito mostra le Reazioni avverse verificatesi in >= 3%dei pazienti trattati con Bosentan (125 e 250 mg due volte al giorno)in trial placebo-controllati per l'ipertensione arteriosa polmonare: e più frequenti in questi pazienti. Reazioni avverse verificatesi in >= 3% dei pazienti e più frequentemente in pazienti trattati con Bosentan (125 e 250 mg due volte al giorno) in trial placebo-controllati per ipertensione arteriosa polmonare: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, polmonite, edema degli arti inferiori, palpitazioni, edema, dispepsia, secchezza delle fauci. Cefalea, rossore, ipotensione, prurito, fatica, alterazione della funzionalità epatica. Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia (cioè 125 o 250 mg due volte al giorno). Le reazioni avverse verificatesi più frequentemente in seguito all'uso di Bosentan rispetto al placebo (in>= 3% dei pazienti trattati con Bosentan con una differenza di >= 2%)sono state nasofaringite, rossore, alterazione della funzionalità epatica, edema delle gambe, ipotensione, palpitazioni, dispepsia, fatica e prurito. Le reazioni avverse verificatesi in >= 1% e in < 3% di questi pazienti sono risultate anemia, riflusso gastro-esofageo ed emorragia rettale. Il profilo di sicurezza in questa popolazione (n = 16) trattata con Bosentan, 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed inseguito 125 mg due volte al giorno, è stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Gli eventi avversi più frequenti sono stati: edema periferico (31%), cefalea (19%), funzione epatica alterata (13%), crampi muscolari (13%), ritenzione idrica (13%) e vomito (13%). Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti. Reazioni avverse accadute in >= 3% dei pazienti, e più frequentemente in pazienti trattati con Bosentan (125 mg due volte al giorno),nei trial placebo-controllati nelle ulcere digitali: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario, rossore, dispnea, diarrea, reflusso gastrointestinale, dolore addominale, costipazione, eritema, dermatite, dolore, alle estremità, dolore al dorso, edema periferico, peggioramento dell'edema periferico, fatica, aumento dell' aspartato aminotransferasi, aumento della alanina aminotransferasi, alterazione dei test di funzionalità epatica. Anomalie negli esami epatici: il bosentan è stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Nel programma clinico, le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 26 settimane del trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. La riduzione media della concentrazione emoglobinica dall'inizio alla fine del trial relativamente ai pazienti trattati con il bosentan e' risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e' stata di 0,1g/dl. In base all'esposizione a Bosentan di circa 31.000 pazienti nel periodo post-marketing, la maggioranza degli eventi avversi è risultata simile a quanto riportato negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: comune (> 1/100, < 1/10) nausea.; non comune (> 1/1.000,< 1/100) vomito, dolore addominale, diarrea, elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero, reazioni di ipersensibilità inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea; raro (> 1/10.000,< 1/1.000) cirrosi epatica, insufficienza epatica, anafilassi e/o angioedema. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con Bosentan sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidità e terapie farmacologiche. Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento con Bosentan..

Sovradosaggio

Non si ha ad oggi esperienza di sovradosaggio con ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in questo caso sono: nausea, vomito e perdita di sangue da sospensione. Perdite di sangue da sospensione possono presentarsi anche nelle ragazze prima del menarca, se assumono accidentalmente questo medicinale. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

Gravidanza e Allattamento

Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l'utilizzo, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Estesi studi epidemiologici non hanno rivelato alcun aumento del rischio di malformazioni alla nascita di bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali anteriormente alla gravidanza, ne' di effetti teratogenici in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali durante la gravidanza. I dati disponibili circa l'uso durante la gravidanza sono troppolimitati per consentire delle conclusioni circa gli effetti negativi del prodotto sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. Non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. La lattazione puo' essere influenzata dagli estroprogestinici orali, in quanto questi possono fare diminuire la quantita' ed alterare la composizione del lattematerno; quindi, di norma l'uso degli estroprogestinici orali non deveessere raccomandato durante l'allattamento. Inoltre, modeste quantita' di steroidi ad azione contraccettiva e/o i loro metaboliti possono essere escreti nel latte materno durante l'uso di estroprogestinici orali. Tali quantita' possono influire sul bambino.

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