Zejula

La dose è di tre capsule rigide da 100 mg una volta al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 300 mg.

Si devono incoraggiare le pazienti ad assumere la dose ogni giorno all'incirca alla stessa ora. La somministrazione prima di coricarsi è un possibile metodo per gestire la nausea.

Si consiglia di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o a tossicità.

Se le pazienti dimenticano una dose, devono assumere regolarmente la dose successiva alla solita ora.

Le modifiche posologiche per reazioni avverse sono elencate nelle tabelle 1, 2 e 3.

In generale si raccomanda in primo luogo di interrompere il trattamento (ma per non più di 28 giorni consecutivi) per consentire alla paziente di ristabilirsi dopo la reazione avversa e quindi ricominciare con la stessa dose. Nel caso in cui la reazione avversa si ripresenti, si raccomanda di interrompere il trattamento ed in seguito di riprenderlo alla dose inferiore. Se le reazioni avverse persistono oltre un periodo di interruzione di 28 giorni, si raccomanda di sospendere Zejula. Se non è possibile gestire le reazioni avverse con questa strategia di interruzione e riduzione della dose, si raccomanda di sospendere Zejula.

^* In caso sia necessaria un'ulteriore riduzione della dose al di sotto di 100 mg/die, sospendere il trattamento con Zejula.

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi)

Il 25% circa delle pazienti nello studio NOVA pesava meno di 58 kg e il 25% circa delle pazienti pesava più di 77 kg. L'incidenza delle reazioni avverse (ADR) di grado 3 o 4 è stata superiore tra le pazienti con basso peso corporeo (78%) rispetto alle pazienti con peso corporeo elevato (53%). Solo il 13% delle pazienti con basso peso corporeo ha mantenuto la dose di 300 mg oltre il ciclo 3. Per le pazienti che pesano meno di 58 kg si può prendere in considerazione una dose iniziale di 200 mg.

Per le pazienti anziane (≥ 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento posologico. I dati clinici sulle pazienti da 75 anni in su sono limitati.

Per le pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti posologici. Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione renale severa o con nefropatia in stadio terminale sottoposte a emodialisi; in queste pazienti, Zejula deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Nelle pazienti con compromissione epatica lieve (aspartato aminotransferasi (AST) > limite superiore di normalità (ULN) e bilirubina totale (TB) ≤ ULN oppure qualsiasi valore di AST e TB > 1.0 x – 1,5 x ULN) non sono necessari aggiustamenti posologici. Nelle pazienti con compromissione epatica moderata (qualsiasi valore di AST e TB > 1.5 x – 3 x ULN) la dose iniziale raccomandata di Zejula è 200 mg una volta al giorno. Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione epatica severa (qualsiasi valore di AST e TB > 3 x ULN); in queste pazienti, Zejula deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non ci sono dati clinici disponibili nelle pazienti con performance status ECOG da 2 a 4.

La sicurezza e l'efficacia di Niraparib nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Zejula è per uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere con un po' d'acqua. Non devono essere masticate né schiacciate.

Le capsule di Zejula possono essere assunte indipendentemente dai pasti (vedere paragrafo 5.2).

Se una paziente sviluppa una severa tossicità ematologica persistente, inclusa la pancitopenia, che non si risolve entro 28 giorni dall'interruzione, si deve sospendere Zejula.

A causa del rischio di trombocitopenia, gli anticoagulanti e i medicinali che notoriamente riducono il numero dei trombociti devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati osservati casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA), inclusi casi con esito fatale, nelle pazienti trattate con Zejula, in monoterapia o in terapia di associazione, negli studi clinici e dopo la commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici, la durata del trattamento con Zejula prima che le pazienti sviluppassero SMD/LMA variava tra 0,5 mesi e > 4,9 anni. Si trattava di tipici casi di SMD/LMA secondaria, correlata alla terapia antitumorale. Tutte le pazienti erano state trattate con regimi chemioterapici a base di platino e molte di loro anche con altri agenti che causano danni al DNA e radioterapia. Dall'anamnesi di alcune pazienti risultava una pregressa soppressione del midollo osseo. Nello studio NOVA, l'incidenza di SMD/LMA è stata più alta nella coorte gBRCAmut (7,4%) che nella coorte non-gBRCAmut (1,7%).

Nel caso di sospetta SMD/LMA o di tossicità ematologiche prolungate, la paziente deve essere inviata a un ematologo per ulteriore valutazione. Se la SMD/LMA viene confermata, il trattamento con Zejula deve essere sospeso e la paziente trattata adeguatamente.

Con l'uso di Zejula è stata segnalata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento con Zejula un'eventuale ipertensione pre-esistente deve essere controllata in modo adeguato. Durante il trattamento con Zejula la pressione arteriosa deve essere monitorata almeno una volta a settimana per due mesi, successivamente una volta al mese per il primo anno e in seguito periodicamente. Per le pazienti idonee, può essere preso in considerazione il controllo della pressione arteriosa a domicilio, con l'indicazione di contattare il medico in caso di aumento della pressione arteriosa stessa.

L'ipertensione deve essere gestita clinicamente con medicinali antipertensivi, oltre che aggiustando la dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2), qualora necessario. Nel programma clinico, la pressione arteriosa è stata misurata al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni mentre la paziente assumeva Zejula.

Nella maggior parte dei casi, l'ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard, con o senza aggiustamento della dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2). Zejula deve essere sospeso in caso di crisi ipertensiva o qualora un'ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con la terapia antipertensiva.

Vi sono state segnalazioni di PRES in pazienti in trattamento con Zejula (vedere paragrafo 4.8). PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che può manifestarsi con sintomi in rapida evoluzione che includono convulsioni, cefalea, stato mentale alterato, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES ha bisogno di essere confermata tramite imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica per immagini (MRI).

Nel caso di PRES, si raccomanda di sospendere Zejula e di trattare i sintomi specifici, inclusa l'ipertensione. La sicurezza di assumere di nuovo Zejula in pazienti che in precedenza hanno manifestato PRES non è nota.

Zejula non deve essere utilizzato in gravidanza o nelle donne in età fertile che non intendano adottare una contraccezione altamente efficace durante la terapia e per 6 mesi dopo avere assunto l'ultima dose di Zejula (vedere paragrafo 4.6). Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima dell'inizio del trattamento.

Le pazienti con compromissione epatica severa, sulla base dei dati di quelle con compromissione epatica moderata, potrebbero avere una maggiore esposizione a Niraparib e devono essere attentamente monitorate (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Le capsule rigide di Zejula contengono lattosio monoidrato. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene tartrazina (E 102), la quale può provocare reazioni allergiche.

Né niraparib né M1 sono substrati dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1, 1B3 o del trasportatore dei cationi organici (OCT) 1. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Zejula quando lo si somministra in concomitanza con medicinali noti per inibire i trasportatori di captazione OATP1B1 o 1B3 (es. gemfibrozil, ritonavir) od OCT1 (es. dolutegravir).

Né niraparib né M1 sono substrati dei trasportatori degli anioni organici (OAT) 1, 3 e del trasportatore dei cationi organici (OCT) 2. Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Zejula quando lo si somministra in concomitanza con medicinali noti per inibire i trasportatori di captazione OAT1 (es. probenecid) o OAT3 (es. probenecid, diclofenac) o OCT2 (es. cimetidina, chinidina).

Né niraparib né M1 sono inibitori di alcuno degli enzimi CYP che metabolizzano principi attivi, specificamente, CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5.

Non si prevede l'inibizione del CYP3A4 nel fegato, ma la possibilità di inibire il CYP3A4 a livello intestinale non è stata stabilita a concentrazioni clinicamente rilevanti di niraparib. Dunque, si raccomanda cautela quando si associa niraparib a principi attivi il cui metabolismo è CYP3A4- dipendente, soprattutto quelli con un intervallo terapeutico ristretto (es. ciclosporina, tacrolimus, alfentanil, ergotamina, pimozide, quetiapina e alofantrina).

Niraparib non ha mostrato un effetto inibitorio verso le isoforme UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 e UGT2B7) fino a 200 µM in vitro. Pertanto, il potenziale per una inibizione clinicamente rilevante delle UGT da parte di niraparib è minimo.

Né niraparib né M1 sono induttori del CYP3A4 in vitro. In vitro, niraparib è un induttore debole del CYP1A2 a concentrazioni elevate, e la rilevanza clinica di questo effetto non si può escludere completamente. M1 non è un induttore del CYP1A2. Dunque, si raccomanda cautela quando si associa niraparib a principi attivi il cui metabolismo è CYP1A2-dipendente, soprattutto quelli con un intervallo terapeutico ristretto (es. clozapina, teofillina e ropinirolo).

Niraparib non è un inibitore della BSEP o MRP2. In vitro, niraparib inibisce molto debolmente la gpP e la BCRP, rispettivamente con una IC₅₀= 161 µM e 5,8 µM. Dunque, un'interazione clinicamente significativa correlata a una inibizione di questi trasportatori di efflusso, benché improbabile, non può essere esclusa. Si raccomanda cautela quindi, quando si associa niraparib a substrati della BCRP (irinotecan, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina e metotrexato).

Niraparib è un inibitore di MATE1 e 2 con una IC₅₀ rispettivamente di 0,18 µM e ≤ 0,14 µM. Non si possono escludere concentrazioni plasmatiche aumentate di medicinali somministrati contemporaneamente che siano substrati di questi trasportatori (es. metformina).

Il principale metabolita primario M1 non sembra essere un inibitore di P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 o MATE1/2.

Né niraparib né M1 sono inibitori dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici 1B1 (OATP1B1) o 1B3 (OATP1B3).

Né niraparib né M1 inibiscono i trasportatori degli anioni organici 1 (OAT1), 3 (OAT3) e il trasportatore dei cationi organici 2 (OCT2).

Tutti gli studi clinici sono stati effettuati solo negli adulti.

Le seguenti ADR sono state identificate sulla base degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing in pazienti che assumevano Zejula in monoterapia (vedere la Tabella 4). Le frequenze con cui si sono verificati gli effetti indesiderati si basano sugli eventi avversi aggregati generati dagli studi PRIMA e NOVA (dose iniziale fissa di 300 mg/die), in cui l'esposizione delle pazienti è nota, e sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

* CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.02

** Sulla base dei dati degli studi clinici su Niraparib. Essi non sono limitati allo studio registrativo in monoterapia ENGOT-OV16.

^† Include ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattoide, eruzione cutanea da farmaco, angioedema e orticaria

^†† Include compromissione della memoria e della concentrazione.

Le reazioni avverse osservate nel gruppo di pazienti alle quali è stata somministrata una dose iniziale di Zejula di 200 mg, sulla base del peso o della conta piastrinica al basale, sono state di frequenza simile o inferiore rispetto al gruppo a cui è stata somministrata una dose iniziale fissa di 300 mg (Tabella 4).

Per informazioni specifiche riguardanti la frequenza di trombocitopenia, anemia e neutropenia, vedere di seguito.

Le ADR ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluse le diagnosi cliniche e/o i risultati di laboratorio, si sono verificate di solito precocemente durante il trattamento con niraparib e l'incidenza si è ridotta nel tempo.

Negli studi NOVA e PRIMA, le pazienti eleggibili alla terapia con Zejula avevano al basale i seguenti parametri ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC, absolute neutrophil count) ≥ 1.500 cellule/µL; piastrine ≥ 100.000 cellule/µL ed emoglobina ≥ 9 g/dL (NOVA) o ≥ 10 g/dL (PRIMA). Nel programma di studi clinici, le reazioni avverse ematologiche sono state gestite mediante monitoraggio di laboratorio e modifiche posologiche (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio PRIMA, nelle pazienti a cui è stata somministrata una dose iniziale di Zejula sulla base del peso o della conta piastrinica al basale, trombocitopenia, anemia e neutropenia di grado ≥3 sono risultate ridotte dal 48% al 21%, dal 36% al 23% e dal 24% al 15%, rispettivamente, rispetto al gruppo a cui è stata somministrata una dose iniziale fissa di 300 mg. La sospensione a causa di trombocitopenia, anemia e neutropenia si è verificata rispettivamente nel 3%, 3% e 2% delle pazienti.

Nello studio PRIMA, il 39% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato trombocitopenia di grado 3/4 rispetto allo 0,4% delle pazienti trattate con placebo con un tempo mediano di insorgenza iniziale dalla prima dose di 22 giorni (intervallo: da 15 a 335 giorni) e con una durata mediana di 6 giorni (intervallo: da 1 a 374 giorni). La sospensione a causa di trombocitopenia si è verificata nel 4% delle pazienti in trattamento con niraparib.

Nello studio NOVA, circa il 60% delle pazienti che assumevano Zejula ha sviluppato trombocitopenia di qualsiasi grado e il 34% delle pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3/4. Nelle pazienti con conta piastrinica al basale inferiore a 180 × 10⁹/L, la trombocitopenia di qualsiasi grado e di grado 3/4 si è verificata rispettivamente nel 76% e nel 45% delle pazienti. Il tempo mediano alla comparsa della trombocitopenia indipendentemente dal grado e della trombocitopenia di grado 3/4 è stato rispettivamente di 22 e 23 giorni. In seguito a modifiche intensive della dose effettuate nei primi due mesi di trattamento a partire dal ciclo 4, il tasso di nuove incidenze di trombocitopenia è stato dell'1,2%. La durata mediana degli eventi di trombocitopenia di qualsiasi grado è stata di 23 giorni e quella della trombocitopenia di grado 3/4 è stata di 10 giorni. Le pazienti trattate con Zejula che hanno sviluppato trombocitopenia potrebbero avere un rischio aumentato di emorragia. Nel programma clinico, la trombocitopenia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose e la trasfusione di piastrine ove appropriato (vedere paragrafo 4.2). La sospensione a causa degli eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) si è verificata nel 3% circa delle pazienti.

Nello studio NOVA, 48 su 367 (13%) pazienti hanno manifestato sanguinamento con trombocitopenia concomitante; tutti gli eventi di sanguinamento concomitante a trombocitopenia sono stati di severità di grado 1 o 2, tranne un evento di grado 3 di petecchie ed ematomi osservato concomitantemente ad una reazione avversa grave di pancitopenia. La trombocitopenia si è verificata più comunemente nelle pazienti con conta piastrinica al basale minore di 180 × 10⁹/L. Circa il 76% delle pazienti con valori basali di piastrine più bassi (< 180 × 10⁹/L) che hanno ricevuto Zejula, ha manifestato trombocitopenia di un qualsiasi grado e il 45% delle pazienti ha manifestato trombocitopenia di grado 3/4. È stata osservata pancitopenia in < 1% delle pazienti che ricevevano niraparib.

Nello studio PRIMA, il 31% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato anemia di grado 3/4 rispetto al 2% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano dalla prima dose alla prima insorgenza di 80 giorni (intervallo: da 15 a 533 giorni) e con una durata mediana di 7 giorni (intervallo: da 1 a 119 giorni). La sospensione a causa di anemia si è verificata nel 2% delle pazienti in trattamento con niraparib.

Nello studio NOVA, il 50% circa delle pazienti ha sviluppato anemia di qualsiasi grado e il 25% delle pazienti ha sviluppato anemia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa dell'anemia di qualsiasi grado è stato di 42 giorni, e di 85 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana dell'anemia di qualsiasi grado è stata di 63 giorni, e di 8 giorni per gli eventi di grado 3/4. L'anemia di qualsiasi grado potrebbe persistere durante il trattamento con Zejula. Nel programma clinico, l'anemia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2) e, dove appropriato, con trasfusioni di globuli rossi. La sospensione a causa dell'anemia si è verificata nell'1% delle pazienti.

Nello studio PRIMA, il 21% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato neutropenia di grado 3/4 rispetto all'1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano di iniziale insorgenza dalla prima dose di 29 giorni (intervallo: da 15 a 421 giorni) e con una durata mediana di 8 giorni (intervallo: da 1 a 42 giorni). La sospensione a causa di neutropenia si è verificata nel 2% delle pazienti in trattamento con niraparib.

Nello studio NOVA, il 30% circa delle pazienti che assumevano Zejula ha sviluppato neutropenia di qualsiasi grado e il 20% delle pazienti ha sviluppato neutropenia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa della neutropenia di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, e di 29 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana della neutropenia di qualsiasi grado è stata di 26 giorni, e di 13 giorni per gli eventi di grado 3/4. Inoltre, al 6% circa delle pazienti trattate con niraparib è stato somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF, Granulocyte-Colony Stimulating Factor) come terapia concomitante per la neutropenia. La sospensione a causa di eventi di neutropenia si è verificata nel 2% delle pazienti.

Negli studi clinici, si è verificata SMD/LMA nell'1% delle pazienti trattate con Zejula, con esito fatale nel 41% dei casi. Dopo un follow-up di sopravvivenza di 75 mesi, l'incidenza era più alta nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivato gBRCA mutato che avevano ricevuto due o più precedenti linee di chemioterapia a base di platino. Tutte le pazienti presentavano fattori che potevano contribuire allo sviluppo di SDM/LMA avendo ricevuto precedente chemioterapia con derivati del platino. Molte avevano ricevuto anche altri agenti che causano danni al DNA e radioterapia. La maggior parte degli eventi segnalati riguardava pazienti portatrici di mutazione gBRCA. Alcune delle pazienti avevano avuto una precedente diagnosi di cancro o soppressione del midollo osseo.

Nello studio PRIMA, l'incidenza di SMD/LMA è stata dello 0,8% nelle pazienti trattate con Zejula e dello 0,4% nelle pazienti trattate con placebo.

Nello studio NOVA condotto su pazienti con carcinoma ovarico recidivato che avevano ricevuto almeno due precedenti linee di chemioterapia a base di platino, l'incidenza complessiva di SMD/LMA è stata del 3,8% nelle pazienti trattate con Zejula e dell'1,7% nelle pazienti trattate con placebo ad un follow-up di 75 mesi. Nelle coorti gBRCAmut e non-gBRCAmut, l'incidenza di SMD/LMA è stata 7,4% e 1,7% nelle pazienti trattate con Zejula e 3,1% e 0,9% nelle pazienti trattate con placebo, rispettivamente.

Nello studio PRIMA, si è verificata ipertensione di grado 3/4 nel 6% delle pazienti trattate con Zejula rispetto all'1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano di iniziale insorgenza dalla prima dose di 50 giorni (intervallo: da 1 a 589 giorni) e con una durata mediana di 12 giorni (intervallo: da 1 a 61 giorni). La sospensione a causa di ipertensione si è verificata nello 0% delle pazienti.

Nello studio NOVA, l'ipertensione di qualsiasi grado si è verificata nel 19,3% delle pazienti trattate con Zejula. L'ipertensione di grado 3/4 si è verificata nell'8,2% delle pazienti. L'ipertensione è stata gestita prontamente con medicinali antipertensivi. La sospensione a causa dell'ipertensione si è verificata in < 1% delle pazienti.

Non sono stati condotti studi nelle pazienti pediatriche.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco, https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse