Wakix

Wakix è indicato in adulti, adolescenti e bambini dall’età di 6 anni per il trattamento della narco|essia con o senza cataplessia (vedere anche paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno.

Wakix deve essere usato alla dose minima efficace, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 36 mg/die:

- Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

- Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.

- Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata in una dose singola al mattino durante la colazione.

Poiché la disponibilità di dati sull’efficacia a lungo termine è limitata (vedere paragrafo 5.1), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Negli anziani la disponibilità di dati è limitata, perciò, il dosaggio deve essere adattato alla funzionalità renale ed epatica.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose massima giornaliera deve essere di 18 mg.

In pazienti con compromissione moderata (Child-Pugh B) della funzionalità epatica, la dose giornaliera può essere aumentata due settimane dopo l’inizio del trattamento, senza superare la dose massima di 18 mg (vedere paragrafo 5.2).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun adattamento della dose.

Wakix deve essere usato alla dose ottimale, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 36 mg/die (18 mg/die nei bambini di peso inferiore a 40 kg).

- Settimana 1: dose iniziale di 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.

- Settimana 2: la dose può essere aumentata a 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

- Settimana 3: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno.

- Settimana 4: nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg, la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento, la dose può essere diminuita (riduzione di 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o 18 mg al giorno nei bambini di peso inferiore a 40 kg) in base alla valutazione del medico e alla risposta del paziente.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata come dose singola al mattino durante la colazione.

In confronto ai metabolizzatori rapidi del CYP2D6, nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 sono state osservate esposizioni sistemiche maggiori (fino a 3 volte). Nello schema di aumento della titolazione, l'incremento della dose deve tener conto di questa maggiore esposizione.

Per uso orale.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di disturbi psichiatrici quali ansia severa o depressione severa, con rischio di ideazione suicidaria. È stata segnalata ideazione suicidaria in pazienti con anamnesi psichiatrica trattati con pitolisant.

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale o epatica (Child-Pugh B) e il dosaggio deve essere adattato, come riportato nel paragrafo 4.2.

Disturbi gastrici sono stati riportati con pitolisant, perciò esso deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico (vedere paragrafo 4.8) o se somministrato in concomitanza con irritanti gastrici, come corticosteroidi o FANS.

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità severa o anoressia severa (vedere paragrafo 4.8). In caso di significativa variazione del peso corporeo, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

In due studi dedicati alla valutazione del QT, dosi sovraterapeutiche di pitolisant (da 3 a 6 volte la dose terapeutica, ovvero da 108 mg a 216 mg) hanno prodotto un prolungamento da lieve a moderato dell’intervallo QTc (10-13 ms). Negli studi clinici, nessun particolare segnale relativo alla sicurezza nei confronti della funzione del cuore è stato rilevato alle dosi terapeutiche di pitolisant. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache, che assumono altri medicinali che prolungano il QT o noti per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la C_max di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere paragrafo 4.5) o pazienti con compromissione severa della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici, è stato riportato un caso di aggravamento dell’epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia severa.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

L’associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 che abbiano un margine terapeutico ristretto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l’interruzione del trattamento deve essere monitorata.

Pitolisant ha mostrato un potenziale di abuso basso o assente in base ai dati clinici (studio specifico sul potenziale di abuso nell'uomo a dosi comprese tra 36 e 216 mg negli adulti ed eventi avversi correlati all'abuso osservati negli studi di fase 3).

Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant, poiché mostrano attività antagonista verso il recettore H1 dell’istamina e possono annullare l’effetto dell’istamina endogena rilasciata nel cervello con il trattamento.

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfenamina, difenidramina, prometazina, mepiramina, doxilamina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant.

L’associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

- Induttori enzimatici

La somministrazione di pitolisant in associazione con rifampicina in dosi multiple diminuisce in modo significativo la C_max media di pitolisant e il rapporto delle AUC rispettivamente di circa il 39% e il 50%. Pertanto, la somministrazione di pitolisant in associazione con potenti induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) deve essere effettuata con cautela. A causa del suo potente effetto di induzione del CYP3A4, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela se assunta in concomitanza con pitolisant. Quando entrambi i principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico e, infine, un adattamento del dosaggio durante l’associazione e una settimana dopo il trattamento con l’induttore.

In uno studio clinico a dosi multiple, l’associazione di pitolisant con probenecid ha diminuito l'AUC di pitolisant di circa il 34%.

- Inibitori di CYP2D6

La somministrazione di pitolisant in associazione con paroxetina aumenta in modo significativo la C_max media di pitolisant e il rapporto delle AUC_0-72h, rispettivamente di circa il 47% e il 105%. Dato l'aumento di 2 volte dell'esposizione a pitolisant, la sua associazione con inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) deve essere effettuata con cautela. Si può considerare un adattamento del dosaggio durante l’associazione.

- Substrati di CYP3A4 e CYP2B6

Sulla base di dati in vitro, pitolisant e i suoi principali metaboliti possono indurre CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche e, per estrapolazione, CYP2C, UGT e P-gp. Non sono disponibili dati clinici sull’entità di questa interazione. Perciò, l’associazione di pitolisant con substrati di CYP3A4, che abbiano un margine terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina), deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Con altri substrati del CYP3A4, CYP2B6 (ad es. efavirenz, bupropione), del CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), P-gp (ad es. dabigatran, digossina) e della UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) si deve usare cautela, con un monitoraggio clinico della loro efficacia.

L’associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.

- Substrati di OCT1

Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 mcM, la IC₅₀ estrapolata di pitolisant è 0,795 mcM.

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia definita, si consiglia cautela quando pitolisant viene somministrato con un substrato della OCT1 (ad es. metformina (biguanidi)) (vedere paragrafo 5.2).

L’associazione di pitolisant con modafinil o sodio oxibato, trattamenti abituali della narcolessia, è stata valutata in volontari sani, a dosi terapeutiche. Non è stata dimostrata alcuna interazione farmacologica o farmacocinetica clinicamente rilevante con modafinil o con sodio oxibato.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant e suoi metaboliti possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la donna sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

I dati relativi all’uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in quantità limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti, pitolisant e suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la placenta (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il possibile beneficio non superi il rischio potenziale per il feto.

Uno studio su animali ha dimostrato l'escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte. Pertanto, l'allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere paragrafo 4.3).

Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza un impatto significativo sulla capacità riproduttiva dei maschi, e una riduzione della percentuale di feti vivi nelle femmine trattate (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, devono essere rivalutati frequentemente per il loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliati di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate più frequentemente con pitolisant negli adulti sono: insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%), vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%), dolore addominale alto (0,9%). Le ADR più gravi sono la diminuzione anomala del peso (0,09%) e l’aborto spontaneo (0,09%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con pitolisant durante gli studi clinici che hanno coinvolto pazienti nell’indicazione narcolessia e in altre indicazioni, e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000); all'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati episodi di cefalea e insonnia (frequenza dal 7,7% all’8,4%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano da lievi a moderate. Se i sintomi persistono è necessario prendere in considerazione una dose giornaliera ridotta o l'interruzione.

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati disturbi gastrici causati da iperacidità nel 3,5% dei pazienti trattati con pitolisant. Questi effetti sono stati per lo più da lievi a moderati. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento con inibitore della pompa protonica.

La popolazione pediatrica è stata studiata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo; un totale di 73 bambini e adolescenti affetti da narcolessia con o senza cataplessia sono stati trattati con pitolisant per 8 settimane.

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti erano simili a quelli degli adulti. Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate in questa popolazione sono state cefalea (11%), insonnia (5,5%), ipertensione (2,7%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I sintomi da sovradosaggio di Wakix possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

4 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina,

Crospovidone tipo A,

Talco,

Magnesio stearato,

Silice colloidale anidra.

Rivestimento:

Alcool poli(vinilico),

Titanio diossido (E171),

Macrogol 3350,

Talco.