Vargatef

I pazienti possono continuare la terapia con nintedanib dopo l'interruzione di docetaxel finché permane un beneficio clinico o finché non si verifica tossicità inaccettabile.

Per la posologia, i modi di somministrazione e le modifiche alle dosi di docetaxel, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a docetaxel.

Come misura iniziale per la gestione delle reazioni avverse (vedere Tabelle 1 e 2), il trattamento con nintedanib deve essere temporaneamente sospeso finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia (grado 1 o basale).

Il trattamento con nintedanib può essere ripreso ad una dose ridotta. Gli aggiustamenti della dose, pari a 100 mg al giorno (cioè una riduzione di 50 mg per dose) in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, sono raccomandati secondo quanto descritto nella Tabella 1 e nella Tabella 2.

In caso di ulteriore persistenza delle reazioni avverse, cioè se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Vargatef deve essere interrotto in modo permanente. In caso di specifici aumenti nei valori di aspartato aminotransferasi (AST)/ alanina aminotransferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma (ULN) insieme ad aumento della bilirubina totale superiore o uguale a 2 volte ULN e della fosfatasi alcalina (ALP) inferiore di 2 volte ULN (vedere Tabella 2), il trattamento con Vargatef deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente (vedere anche paragrafo 4.4).

Tabella 1: Aggiustamenti della dose raccomandati per Vargatef (nintedanib) in caso di diarrea, vomito e altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche.

^* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi)

AST: Aspartato aminotransferasi; ALT: Alanina aminotransferasi ALP: Fosfatasi alcalina; ULN: Limite superiore della norma

La sicurezza e l'efficacia di Vargatef nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell'efficacia. Nello studio registrativo 1199.13, 85 pazienti (12,9% dei pazienti con istologia adenocarcinoma) erano di età ≥ 70 anni (età mediana: 72 anni, intervallo: 70-80 anni) (vedere paragrafo 5.1).

Non è necessario l'aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

In base alle analisi di farmacocinetica (PK) sulla popolazione, non sono necessari aggiustamenti a priori della dose di Vargatef (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza disponibili per i pazienti di etnia africana ed afroamericana sono limitati.

Meno dell'1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario l'aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Nintedanib è eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%). L'esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (Child Pugh A, Child Pugh B; vedere paragrafo 5.2). Sulla base dei dati clinici non è necessario l'aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I dati limitati sulla sicurezza disponibili da 9 pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) non sono sufficienti per caratterizzare questa popolazione. La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con Vargatef dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Vargatef capsule deve essere preso per via orale, preferibilmente con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata. La capsula non deve essere aperta o frantumata (vedere paragrafo 6.6).

I livelli di transaminasi, ALP e bilirubina devono essere verificati prima dell'inizio del trattamento di associazione con Vargatef più docetaxel. I valori devono essere monitorati secondo le indicazioni cliniche oppure periodicamente durante il trattamento, cioè nella fase di associazione con docetaxel, all'inizio di ogni ciclo di trattamento e mensilmente qualora Vargatef sia continuato come monoterapia dopo l'interruzione di docetaxel.

Se vengono osservati aumenti rilevanti degli enzimi epatici, può essere necessaria la sospensione, la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Vargatef (vedere paragrafo 4.2). Devono essere ricercate cause alternative dell'aumento degli enzimi epatici e, qualora necessario, devono essere intraprese le correzioni adeguate. In caso di cambiamenti specifici nei valori epatici (AST/ALT > 3 x ULN; bilirubina totale ≥ 2 x ULN e ALP < 2 x ULN) il trattamento con Vargatef deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L'esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l'età del paziente, ciò può anche causare un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.

Con l'uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio per compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l'aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).

L'inibizione del VEGFR può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento. Nello studio clinico con Vargatef (LUME-Lung 1; vedere paragrafo 5.1) la frequenza di sanguinamento è risultata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento (vedere paragrafo 4.8). L'evento emorragico più frequente è stato epistassi da lieve a moderata. La maggior parte dei sanguinamenti letali erano associati al tumore. Non sono state osservate differenze tra sanguinamenti respiratori e letali e non sono stati segnalati sanguinamenti intracerebrali.

I pazienti con sanguinamenti polmonari recenti (> 2,5 ml di sangue) e i pazienti con tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica di invasione locale di vasi sanguigni maggiori, o con evidenza radiografica di tumori delle cavità o di tumori necrotici, sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto il trattamento di questi pazienti con Vargatef non è raccomandato.

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento (per i dati degli studi clinici, vedere anche il paragrafo “Terapia anticoagulante” sotto riportato). In caso di sanguinamento, devono essere presi in considerazione l'aggiustamento della dose, la sospensione o l'interruzione della terapia in base al giudizio clinico (vedere paragrafo 4.2). Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è l'apparato respiratorio.

Non sono disponibili dati da studi clinici su pazienti con predisposizione ereditaria ai sanguinamenti o su pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante prima dell'inizio del trattamento con Vargatef (per l'esperienza successiva alla commercializzazione vedere il paragrafo “Emorragia” sopra riportato). Nei pazienti in terapia cronica con una bassa dose di eparine a basso peso molecolare o con acido acetilsalicilico, non è stato osservato un aumento della frequenza dei sanguinamenti. I pazienti che hanno sviluppato eventi tromboembolici durante il trattamento e che hanno necessitato di trattamento anticoagulante hanno potuto continuare l'assunzione di Vargatef e non hanno mostrato alcun aumento della frequenza degli eventi di sanguinamento. I pazienti che assumono terapie anticoagulanti concomitanti, come warfarin o fenprocumone, devono essere regolarmente monitorati per rilevare cambiamenti nel tempo di protrombina, nel rapporto internazionale normalizzato (INR) e negli episodi clinici di sanguinamento.

Non è stato osservato un aumento della frequenza dei sanguinamenti cerebrali nei pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente pretrattate e che erano stabili per ≥ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con Vargatef. Tuttavia, tali pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di sanguinamenti cerebrali.

I pazienti con metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dagli studi clinici e per tali pazienti non è raccomandato il trattamento con Vargatef.

I pazienti trattati con Vargatef possono incorrere in un rischio aumentato di tromboembolia venosa, compresa l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventi tromboembolici. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per eventi tromboembolici. Vargatef deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche venose potenzialmente letali.

La frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio di fase III 1199.13 (LUME-Lung 1). I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi da questo studio. Tuttavia, un aumento della frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) trattati con nintedanib in monoterapia. È necessario agire con cautela nel trattamento dei pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse patologie note a carico delle arterie coronarie. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Vargatef, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

La frequenza delle perforazioni gastrointestinali è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio clinico. Tuttavia, sulla base del meccanismo di azione i pazienti trattati con Vargatef possono incorrere in un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale e colite ischemica durante il trattamento con nintedanib, alcuni dei quali si sono rivelati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale o con storia recente di perforazione di organi cavi. Pertanto Vargatef deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore. La terapia con Vargatef deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. Vargatef deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano colite ischemica. Eccezionalmente, Vargatef può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l'attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.

Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico. I reperti istologici nei singoli casi erano coerenti con una microangiopatia glomerulare con o senza trombi renali. Un'inversione dei sintomi è stata osservata dopo l'interruzione di Vargatef. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Nello studio LUME-Lung 1 non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l'effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con Vargatef deve essere iniziato (oppure, in caso di interruzione perioperatoria, ripreso) in base al giudizio clinico riguardo ad un'adeguata guarigione della ferita.

Non è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT con nintedanib nel programma di studio clinico (vedere paragrafo 5.1).

Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano un effetto sull'intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib nei pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc.

Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l'anafilassi grave. I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.

Nello studio 1199.13 (LUME-Lung 1) è stata osservata una maggiore frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con nintedanib in associazione a docetaxel con un peso corporeo inferiore a 50 kg rispetto ai pazienti con un peso ≥ 50 kg; tuttavia il numero di pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg era ridotto. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con peso < 50 kg.

Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici(vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo del CYP sia bassa.

L'associazione di nintedanib con docetaxel (75 mg/m²) non ha alterato in maniera rilevante la farmacocinetica dei due medicinali.

L'associazione di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2).

¹⁾ Negli studi clinici la frequenza non è aumentata nei pazienti trattati con nintedanib più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel.

²⁾ Eventi di pancreatite sono stati segnalati in pazienti che assumevano nintedanib per il trattamento della IPF e del NSCLC. La maggior parte di questi eventi è stata segnalata nell'indicazione “IPF”.

³⁾ Sono stati segnalati casi di embolia polmonare.

La diarrea si è verificata nel 43,4% (grado ≥ 3: 6,3%) dei pazienti con adenocarcinoma nel braccio con nintedanib. Per la maggior parte delle reazioni avverse è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti la diarrea si è risolta in seguito a interruzione del trattamento, terapia antidiarroica e riduzione della dose di nintedanib.

Per le misure raccomandate e gli aggiustamenti della dose in caso di diarrea, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.

Le reazioni avverse di natura epatica si sono verificate nel 42,8% dei pazienti trattati con nintedanib. Circa un terzo di questi pazienti ha manifestato reazioni avverse di natura epatica di grado ≥ 3. Nei pazienti con parametri epatici aumentati, l'uso dello schema di riduzione della dose in più fasi si è rivelata la misura adeguata, mentre l'interruzione del trattamento è stata necessaria solo nel 2,2% dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, l'aumento dei parametri epatici era reversibile.

Per informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.

Sono state segnalate sepsi e neutropenia febbrile come complicazioni successive alla neutropenia. Le percentuali di sepsi (1,3%) e neutropenia febbrile (7,5%) erano aumentate durante il trattamento con nintedanib rispetto al braccio placebo. Durante la terapia è importante monitorare l'emocromo del paziente, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento. Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è l'apparato respiratorio (vedere anche paragrafo 4.4).

Può verificarsi perforazione nei pazienti trattati con nintedanib, così come atteso a causa del suo meccanismo d'azione. Tuttavia, la frequenza dei pazienti che hanno riportato perforazione gastrointestinale è risultata bassa.

È noto che può verificarsi anche neuropatia periferica con il trattamento con docetaxel. La neuropatia periferica è stata segnalata nel 16,5% dei pazienti nel braccio del placebo e nel 19,1% dei pazienti nel braccio di nintedanib.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.