Strimvelis

Strimvelis è indicato per il trattamento di pazienti con immunodeficienza severa causata da deficit di adenosina deaminasi (ADA-SCID), per i quali non sia disponibile un idoneo donatore consanguineo compatibile di cellule staminali HLA (antigene leucocitario umano) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Strimvelis deve essere somministrato in un centro trapianti specializzato, da un medico con precedente esperienza nel trattamento e nella gestione di pazienti con ADA-SCID e nell'uso di prodotti di terapia genica ex vivo a base di cellule CD34⁺ autologhe. Esso deve essere somministrato solo dopo aver consultato il paziente e/o la famiglia. Per i pazienti sono previsti l'iscrizione in un registro post-trattamento e un follow-up a lungo termine.

Strimvelis è solo per uso autologo (vedere paragrafo 4.4).

É necessaria una riserva di cellule staminali CD34⁺ contenente almeno 1 x 10⁶ cellule CD34⁺ per kg. Questa deve essere prelevata dal paziente almeno 3 settimane prima del trattamento con Strimvelis. La riserva di cellule staminali è prelevata per essere usata come trattamento di salvataggio nel caso ci dovesse essere un fallimento durante la produzione, un fallimento del trapianto o una aplasia del midollo osseo prolungata dopo il trattamento.

Il paziente deve essere in grado di donare cellule CD34⁺ sufficienti a ottenere un minimo di 4 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg purificate, necessarie per la produzione di Strimvelis.

Prima dell'infusione, deve essere confermato che l'identità del paziente corrisponda al numero identificativo univoco del paziente sulla(e) sacca(sacche) infusionale(i) e/o sul contenitore del medicinale (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

Si raccomanda la somministrazione endovenosa di busulfano 0,5 mg/kg ogni 6 ore per due giorni consecutivi a partire da tre giorni prima della somministrazione di Strimvelis. La dose totale di busulfano è 4 mg/kg, suddivisa in 8 dosi da 0,5 mg/kg. I livelli plasmatici di busulfano devono essere misurati dopo la prima dose di ciascun giorno per mezzo di campionamenti seriali di sangue impiegando un metodo appropriato. Se la AUC del busulfano supera i 4000 nanogrammi/mL*ora (974 µmol/L*minuto), la dose deve essere adeguatamente ridotta sulla base dell'AUC.

Si raccomanda la somministrazione endovenosa di antistaminici 15-30 minuti prima dell'infusione di Strimvelis.

L'intervallo di dose raccomandato di Strimvelis è tra 2 e 20 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg.

Se il prodotto contiene meno di 2 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg, il medico deve decidere se procedere con la somministrazione, in base ad una valutazione beneficio/rischio individuale. Il fallimento del trattamento è stato osservato in un paziente trattato negli studi clinici con <2 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg.

Strimvelis deve essere somministrato una sola volta.

Questo medicinale non è destinato per l'uso in pazienti con età > 65 anni e non è stato studiato in questo gruppo di età.

Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Non è atteso che sia necessario alcun aggiustamento della dose.

Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non è atteso che sia necessario alcun aggiustamento della dose.

La sicurezza e l'efficacia di Strimvelis in bambini di età inferiore ai 6 mesi o superiore a 6 anni e 7 mesi non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili.

Strimvelis è solo per infusione endovenosa.

Gli operatori sanitari devono prendere le opportune precauzioni (indossare guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive durante la manipolazione del prodotto.

Per le istruzioni sulla preparazione, sull'esposizione accidentale e lo smaltimento di Strimvelis, vedere paragrafo 6.6.

Deve essere usato un set trasfusionale con filtro. Per prevenire la rimozione accidentale di cellule dal prodotto, devono essere usati solo filtri destinati all'uso con set trasfusionali.

La velocità di infusione non deve superare 5 mL/kg/ora. Il tempo di somministrazione è approssimativamente di 20 minuti (vedere paragrafo 6.6). Dopo la somministrazione, deve essere usata una siringa da 50 mL riempita di una soluzione iniettabile di 9 mg/mL (0,9%) di sodio cloruro per risciacquare la sacca.

Ipersensibilità al prodotto o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Anamnesi attuale o precedente di leucemia o mielodisplasia.

Test positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o presenza di qualsiasi altro agente infettivo trasmissibile elencato nella Direttiva europea in vigore riguardante le cellule e i tessuti umani, prima del prelievo di midollo osseo.

Anamnesi di terapia genica precedente.

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Per garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome e cognome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.

Strimvelis è solo per uso autologo e non deve mai essere somministrato a un paziente diverso dal donatore originale di cellule CD34⁺.

Un caso di leucemia linfocitica a cellule T è stato segnalato in un bambino con ADA-SCID 4,7 anni dopo il trattamento con Strimvelis (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda che i pazienti siano monitorati a lungo termine almeno con visite annuali per i primi undici anni e poi dopo13 e 15 anni dal trattamento con Strimvelis, includendo un esame emocromocitometrico completo con differenziale, biochimica e ormone stimolante la tiroide.

Gli effetti a lungo termine e la persistenza della risposta a Strimvelis sull'ADA-SCID non sono stati valutati sistematicamente oltre gli 8 anni dopo il trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Le manifestazioni di ADA-SCID non immunologiche possono non rispondere a Strimvelis.

Sono stati segnalati casi di papilloma cutaneo, di elettroforesi anomala delle proteine sieriche e, un caso di lipofibroma, uno di massa polmonare e uno di diminuzione del repertorio V beta delle cellule T. Non sono state stabilite evidenze di causalità con il prodotto.

In alcuni casi il paziente può non essere in grado di ricevere il trattamento a causa di problemi di produzione. Dopo esserne stato informato, il medico può aver bisogno di modificare conseguentemente il programma di trattamento del paziente (ovvero cessare il condizionamento con busulfano e/o somministrare il trattamento con le cellule staminali di back-up, se opportuno).

Devono essere prese in considerazione le avvertenze e le precauzioni dei medicinali per il condizionamento mieloablativo.

Durante gli studi clinici la conta dei linfociti T (CD3⁺) e delle cellule NK (CD56⁺) è migliorata dopo il trattamento. I valori mediani a 3 anni dopo la terapia genica erano inferiori all'intervallo normale. Si raccomanda un follow-up continuo.

Sono state riportate reazioni avverse legate all'uso di cateteri venosi centrali (CVC) (es. infezioni gravi da CVC e trombosi nel dispositivo). I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per potenziali eventi correlati al catetere.

Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con ipersensibilità agli aminoglicosidici o all'albumina sierica bovina.

Ci sono stati casi in cui il trattamento non ha avuto successo. Alcuni pazienti hanno dovuto riprendere la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine e/o ricevere un trapianto di cellule staminali (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti devono essere monitorati attentamente rispetto all'insorgenza di infezioni gravi e opportunistiche, parametri di ricostituzione immunitaria e necessità di terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa (IVIG); nel caso di mancata risposta, si raccomanda di introdurre altri trattamenti dell'ADA-SCID sotto la supervisione di un medico.

Esiste un piccolo rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Strimvelis devono pertanto monitorare i pazienti per segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento da trattare adeguatamente, se necessario.

I pazienti con ADA-SCID possono sviluppare autoimmunità. In studi clinici, il 67% (12 su 18) dei pazienti trattati hanno avuto anticorpi autoimmuni o altre manifestazioni (ad esempio trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica autoimmune, epatite autoimmune e sindrome di Guillain-Barré) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda un monitoraggio regolare dell'autoimmunità clinica.

Non sono stati condotti test di immunogenicità con Strimvelis.

Il trattamento deve essere usato con cautela nei pazienti di età inferiore ai 6 mesi e superiore a 6 anni e 7 mesi in quanto in queste fasce di età non vi sono dati provenienti da studi clinici. Tipicamente i pazienti di età maggiore sono meno in grado di donare cellule CD34⁺ in numero elevato e questo può significare che i pazienti di età maggiore non possono essere trattati. Il buon esito della generazione di cellule T dopo il trattamento è anche verosimilmente influenzato dalla funzione timica residua che può essere compromessa nei bambini di età superiore. L'uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a quelli precedentemente studiati deve essere attentamente valutato e riservato solo ai casi in cui non siano disponibili altre ragionevoli opzioni di trattamento.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a testi per HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV e micoplasma prima del prelievo di midollo osseo per garantire l'accettabilità del materiale di origine cellulare per la produzione di Strimvelis.

Pazienti che in precedenza sono risultati positivi al test per l'epatite C possono essere trattati con Strimvelis a condizione che dimostrino l'assenza di infezioni in corso attraverso un test dell'acido nucleico con limite di quantificazione di £15 unità internazionali/mL. Sono richiesti risultati negativi ad almeno 3 test consecutivi effettuati in un periodo di almeno 4 settimane, dopo la conclusione del trattamento per l'epatite C, con il test finale eseguito non più di 3 giorni prima del prelievo di cellule.

I pazienti trattati con Strimvelis non devono mai donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianto in futuro. Questa informazione è riportata nella scheda di allerta per il paziente.

I risultati dei controlli di qualità di fase due saranno disponibili solo dopo che il prodotto è stato infuso. Se vengono identificati problemi di qualità clinicamente rilevanti dopo l'infusione di Strimvelis, come ad esempio risultati fuori specifica, il medico ne verrà informato. Il medico deve monitorare e/o trattare il paziente come appropriato.

Questo medicinale contiene 42 a 137 mg di sodio per dose equivalente a 2-7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Non ci si attende che Strimvelis interagisca con la famiglia di enzimi epatici del citocromo P-450 o trasportatori di farmaci.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi dopo il trattamento con Strimvelis non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata durante le 6 settimane precedenti l'inizio del condizionamento non mieloablativo e fino al recupero ematologico e immunologico dopo il trattamento con Strimvelis.

Poiché Strimvelis non è destinato all'uso negli adulti, non sono disponibili dati sull'uso durante la gravidanza o l'allattamento nell'uomo né sulla riproduzione negli animali.

Per quanto riguarda la fertilità, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del medicinale di condizionamento. Va notato che il medico curante deve informare i genitori/tutori del paziente sulle opzioni per la crioconservazione delle cellule staminali spermatogoniali o del tessuto ovarico.

Strimvelis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La sicurezza di Strimvelis è stata valutata in 33 soggetti, cioè 22 pazienti trattati nel programma di sviluppo clinico e 11 pazienti trattati in ambito commerciale, con una durata mediana di follow-up di 12 anni per i pazienti trattati negli studi clinici e di 1,5 anni per i pazienti trattati in ambito commerciale.

Data la ridotta popolazione di pazienti e dimensione delle coorti, le reazioni avverse della tabella non forniscono una visione completa della natura e della frequenza di questi eventi. Reazioni avverse gravi includono leucemia acuta di tipo a cellule T e autoimmunità (ad esempio anemia emolitica autoimmune, anemia aplastica autoimmune, epatite autoimmune, trombocitopenia autoimmune e sindrome di Guillain-Barré). La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la piressia.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e classe di frequenza, secondo MedDRA. Le categorie di frequenza usate sono: molto comune (> 1/10) e comune (≥1/100, <1/10). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^aReazioni avverse considerate potenzialmente correlate al condizionamento con busulfano

Su 33 pazienti con ADA-SCID trattati con Strimvelis, è stato segnalato un caso di leucemia linfocitica a cellule T in un bambino (frequenza: 3%). Questo evento si è verificato 4,7 anni dopo il trattamento con Strimvelis. L'analisi del sito di inserimento retrovirale (RIS) ha identificato un singolo clone dominante situato a circa 40 kb a monte del gene LMO2, un noto oncogene, con un'abbondanza ≥98%.

Tutte le reazioni avverse identificate nella tabella (a parte quelle potenzialmente correlate al busulfano) sono considerate correlate alla ricostituzione immunitaria a causa della loro natura e tempistica. Queste reazioni avverse autoimmuni sono state segnalate nei soggetti dopo terapia genica. La maggioranza delle reazioni è stata segnalata nel periodo di follow-up da 3 mesi a 3 anni e si sono risolte, ad eccezione dell'ipotiroidismo e della positività al test ANA. Inoltre, le reazioni avverse correlate ad allergia dell'elenco sono state segnalate prevalentemente nel periodo di follow-up da 3 mesi a 3 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non sono disponibili dati da studi clinici relativamente al sovradosaggio di Strimvelis.

24 ore

Dopo aver rimosso dalle condizioni refrigerate, massimo 90 minuti (15°C-25°C).

Conservare in condizioni refrigerate (2-8°C) fino a che il paziente è pronto al trattamento.

Non refrigerare (2°C-8°C) dopo aver portato a temperatura ambiente (15°C-25°C).

Sodio cloruro