Scemblix

Scemblix è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.

La dose giornaliera totale raccomandata di Asciminib è di 80 mg. Asciminib può essere assunto per via orale alla dose di 80 mg una volta al giorno approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, oppure alla dose di 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che passano da 40 mg due volte al giorno a 80 mg una volta al giorno devono iniziare ad assumere asciminib una volta al giorno circa 12 ore dopo l’ultima dose assunta due volte al giorno, per poi proseguire con 80 mg una volta al giorno.

I pazienti che passano da 80 mg una volta al giorno a 40 mg due volte al giorno devono iniziare ad assumere asciminib due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose assunta una volta al giorno, per poi proseguire con 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.

La decisione sul regime posologico appropriato deve essere presa a discrezione del medico secondo necessità il beneficio del paziente.

Dosaggio una volta al giorno:

Se una dose viene dimenticata per meno di 12 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Se una dose viene dimenticata per più di 12 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Dosaggio due volte al giorno:

Se una dose viene dimenticata per meno di 6 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Se una dose viene dimenticata per più di 6 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Il trattamento con asciminib deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.

La dose iniziale è di 80 mg una volta al giorno o di 40 mg due volte al giorno, mentre la dose ridotta è rispettivamente di 40 mg una volta al giorno o di 20 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale come descritto nella Tabella 1. Asciminib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non riescono a tollerare una dose di 40 mg una volta al giorno o di 20 mg due volte al giorno.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di Scemblix in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Scemblix è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere spezzate, frantumate o masticate.

Le compresse devono essere assunte per via orale senza cibo. Il consumo di cibo deve essere evitato per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione di asciminib (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nei pazienti trattati con Asciminib si sono verificate trombocitopenia, neutropenia e anemia. Durante il trattamento con asciminib sono state segnalate trombocitopenia severa (grado 3 o 4 secondo i criteri NCI CTCAE) e neutropenia (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e gestita sospendendo temporaneamente il trattamento. L’emocromo completo deve essere eseguito ogni due settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente mensilmente, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di mielosoppressione.

In base alla severità della trombocitopenia e/o della neutropenia, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificati pancreatite e aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche, comprese reazioni severe (vedere paragrafo 4.8).

I livelli sierici di lipasi e amilasi devono essere valutati mensilmente durante il trattamento con asciminib, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità pancreatica. Nei pazienti con anamnesi di pancreatite deve essere eseguito un monitoraggio più frequente. Se gli aumenti dei livelli sierici di lipasi e amilasi sono accompagnati da sintomi addominali, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e si devono prendere in considerazione esami diagnostici appropriati per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).

In base alla severità degli aumenti della lipasi e della amilasi sieriche, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con asciminib si è verificato un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento con asciminib e di monitorarlo durante il trattamento come clinicamente indicato. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di asciminib e monitorate durante il trattamento come clinicamente indicato.

Occorre prestare attenzione quando si somministra asciminib in concomitanza con medicinali con rischio noto di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Nei pazienti trattati con asciminib si è verificata ipertensione, inclusa ipertensione severa (vedere paragrafo 4.8).

L’ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati regolarmente e gestiti utilizzando le terapie standard durante il trattamento con asciminib.

La riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV) si è verificata nei pazienti portatori cronici di questo virus dopo la somministrazione di altri inibitori della tirosin-chinasi BCR::ABL1 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs). I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima dell’inizio del trattamento con asciminib. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con asciminib devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per diversi mesi dopo l’interruzione della terapia.

Negli studi clinici l’equivalenza dell’efficacia delle diverse posologie non è stata formalmente dimostrata. I dati clinici, farmacocinetici e di modelli di esposizione-risposta in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs suggeriscono che il regime posologico da 40 mg due volte al giorno potrebbe essere più efficace del regime posologico da 80 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib e medicinali con rischio noto di torsioni di punta, inclusi, ma non limitati a bepridil, clorochina, claritromicina, alofantrina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina o pimozide (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha diminuito l’AUC_inf di asciminib del 15% e ha aumentato la C_max del 9% in soggetti sani trattati con una dose singola di asciminib da 40 mg. La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (fenitoina) ha diminuito l’AUC_inf e la C_max di asciminib rispettivamente del 34% e del 22% in soggetti sani trattati con una singola dose di asciminib da 200 mg.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con forti induttori del CYP3A4, inclusi, ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che può risultare in una minore efficacia di asciminib.

La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP3A4 (midazolam) ha aumentato l’AUC_inf e la C_max di midazolam rispettivamente del 28% e dell’11% in soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati ai substrati del CYP3A4 fentanil, alfentanil, diidroergotamina o ergotamina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP2C9 (warfarin) ha aumentato l’AUC_inf e la C_max di S-warfarin rispettivamente del 41% e dell’8% nei soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP2C9 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a fenitoina o warfarin (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

Sulla base del modello di farmacocinetica su base fisiologica (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK), si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati di BCRP, inclusi, ma non limitati a sulfasalazina, metotrexato e rosuvastatina. Non è stato effettuato alcuno studio clinico di interazione farmacologica con BCRP.

La somministrazione concomitante di asciminib a 80 mg una volta al giorno con un substrato di OATP1B, CYP3A4 e P-gp (atorvastatina) ha aumentato l’AUC_inf e la C_max di atorvastatina rispettivamente del 14% e del 24% in soggetti sani. È improbabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti tra Scemblix e i substrati di OATP1B.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati della P-gp noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a digossina, dabigatran e colchicina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Asciminib.

Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con asciminib e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

I dati relativi all’uso di asciminib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Asciminib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. La paziente deve essere informata di un potenziale rischio per il feto se asciminib viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di asciminib.

Non è noto se asciminib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non vi sono dati sugli effetti di asciminib sul neonato/lattante o sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse serie nel neonato/lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento con asciminib.

Non vi sono dati sull’effetto di asciminib sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità nei ratti, asciminib non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Tuttavia, sono stati osservati effetti avversi sulla motilità e la conta degli spermatozoi nei ratti a dosi di 200 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’uomo non è nota.

Asciminib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che manifestano capogiri, stanchezza o altri effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) con un potenziale impatto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività per tutto il tempo in cui persistono gli effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni di ogni grado (incidenza ≥ 20%) nei pazienti trattati con Asciminib sono state dolore muscoloscheletrico (34,4%), trombocitopenia (28,1%), stanchezza (25,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (24,8%), cefalea (22,8%), neutropenia (21,8%), artralgia (20,7%) e diarrea (20,7%).

Le reazioni avverse più comuni di grado ≥ 3 (incidenza ≥ 5%) nei pazienti trattati con asciminib sono state trombocitopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), enzimi pancreatici aumentati (9,4%) e ipertensione (9,2%).

Si sono verificate reazioni avverse serie nel 9,9% dei pazienti trattati con asciminib. Le reazioni avverse serie più frequenti (incidenza ≥ 1%) sono state versamento della pleura (1,6%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (1,6%), trombocitopenia (1,3%), pancreatite (1,1%) e piressia (1,1%).

Il profilo di sicurezza complessivo di asciminib è stato valutato in 556 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica (chronic phase, CP) e accelerata (accelerated phase, AP) nello studio registrativo di fase III A2301 (ASCEMBL) e nello studio di fase I X2101, e con LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi nello studio registrativo di fase III J12301 (ASC4FIRST). Nello studio ASCEMBL, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 40 mg due volte al giorno. Nello studio X2101, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia a dosi comprese tra 10 e 200 mg due volte al giorno e tra 80 e 200 mg una volta al giorno. Nello studio ASC4FIRST, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 80 mg una volta al giorno.Nel set di dati aggregati, la durata mediana dell’esposizione ad asciminib è stata di 123,29 settimane (intervallo: da 0,1 a 439 settimane).

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).

La trombocitopenia si è verificata nel 28,1% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7% e nel 9,5% dei pazienti. Tra i pazienti con trombocitopenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 6 settimane (intervallo: da 0,14 a 64,14 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,57 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,14 a 2 settimane). Il 2% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di trombocitopenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 12,6% dei pazienti.

La neutropenia si è verificata nel 21,8% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7,6% e nel 6,3% dei pazienti. Tra i pazienti con neutropenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 7,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 180,14 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,29 a 2 settimane). L’1,3% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 9,4% dei pazienti.

L’anemia si è verificata nel 12,9% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nel 4,1% dei pazienti. Tra i pazienti con anemia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 24,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 207 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 0,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 0,29 a 1,71 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,5% dei pazienti a causa della reazione avversa.

La pancreatite si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nell’1,1% dei pazienti. Lo 0,5% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di pancreatite, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nell’1,1% dei pazienti. Aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche si sono verificati nel 19,8% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che si sono verificate rispettivamente nel 7,4% e nel 2% dei pazienti. Tra pazienti con aumento degli enzimi pancreatici, asciminib è stato interrotto definitivamente nel 2% dei pazienti a causa della reazione avversa.

Il QT dell’elettrocardiogramma prolungato si è verificato nello 0,9% dei pazienti trattati con asciminib. Nello studio clinico ASCEMBL, un paziente ha avuto un QTcF prolungato superiore a 500 millisecondi (ms) insieme a un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale, e un paziente ha avuto un QTcF prolungato con un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale.

L’ipertensione si è verificata nel 17,1% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che sono state riportate rispettivamente nel 9% e nello 0,2% dei pazienti. Tra i pazienti con ipertensione di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 40,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 365 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,9% dei pazienti a causa della reazione avversa.

Nello studio ASCEMBL, la diminuzione dei livelli di fosfato si è verificata come anomalia di laboratorio nel 17,9% (tutti i gradi) e nel 7,1% (grado 3/4) dei 156 pazienti trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno. Nello studio ASC4FIRST, la diminuzione dei livelli di fosfato rispetto ai valori normali si è verificata come anomalia di laboratorio nel 20,5% (tutti i gradi) dei 200 pazienti trattati con asciminib 80 mg una volta al giorno.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Negli studi clinici, Asciminib è stato somministrato a dosi fino a 280 mg due volte al giorno senza evidenza di aumento della tossicità.

Nei casi di sospetto sovradosaggio devono essere avviate misure di supporto generali e trattamento sintomatico.

3 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460i)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Carbossimetilcellulosa sodica reticolata (E468)

Alcol polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Magnesio stearato

Talco (E553b)

Silice colloidale anidra

Lecitina (E322)

Gomma xantana (E415)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)