Opdivo

Ultimo aggiornamento: 24/04/2024

Cos'è Opdivo?

Opdivo è un farmaco a base del principio attivo Nivolumab, appartenente alla categoria degli Antineoplastici, anticorpi monoclonali e nello specifico Inibitori di PD-1/PDL-1 (prot. morte cellulare prog. 1/ligand 1). E' commercializzato in Italia dall'azienda Bristol-Myers Squibb S.r.l..

Opdivo può essere prescritto con Ricetta OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile.

Confezioni

Opdivo 10 mg/ml concentrato per soluzione per infus. uso ev 1 flaconcino 4 ml
Opdivo 10 mg/ml concentrato per soluzione per infus. uso ev. 1 flaconcino 12 ml
Opdivo 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 flaconcino 10 ml
Opdivo 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione uso ev 1 flaconcino 24 ml

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Concessionario: Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Ricetta: OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe: H
Principio attivo: Nivolumab
Gruppo terapeutico: Antineoplastici, anticorpi monoclonali
ATC: L01FF01 - Nivolumab
Forma farmaceutica: soluzione (uso interno)

Se sei un professionista, potrai trovare le schede tecniche complete e molto altro nell'area riservata di Codifa.it

Indicazioni

Perché si usa Opdivo? A cosa serve?

Melanoma

OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Rispetto a Nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Trattamento adiuvante del melanoma

OPDIVO in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di adulti con melanoma con coinvolgimento dei linfonodi o malattia metastatica che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

OPDIVO in associazione ad ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK.

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia negli adulti.

Mesotelioma maligno della pleura (MPM)

OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile.

Carcinoma a cellule renali (RCC)

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti.

OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1)

OPDIVO in associazione a cabozantinib è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e trattamento con brentuximab vedotin.

Carcinoma squamoso della testa e del collo (SCCHN)

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo ricorrente o metastatico negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma uroteliale

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico negli adulti dopo fallimento di precedente terapia a base di platino.

Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale

OPDIVO in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, che sono ad alto rischio di recidiva dopo resezione radicale del MIUC (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma del colon-retto (CRC) con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H)

OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago (OSCC)

OPDIVO in associazione ad ipilimumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%.

OPDIVO in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%.

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico dopo precedente chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino.

Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea (OC o GEJC)

OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea che presentano malattia patologica residua a seguito di precedente chemioradioterapia neoadiuvante (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea (GEJ) o dell'esofago

OPDIVO in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell'esofago, HER2 negativo, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 5.

Posologia

Come usare Opdivo: Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.

Test PD-L1

Se specificato nell'indicazione, la selezione del paziente per il trattamento con OPDIVO in base all'espressione tumorale del PD-L1 deve essere confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

OPDIVO in monoterapia

La dose raccomandata di OPDIVO è o di 240 mg di Nivolumab ogni 2 settimane o di 480 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1) a seconda dell'indicazione, come presentato nella Tabella 1.

Tabella 1. Dose raccomandata e tempo di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in monoterapia

Indicazione*	Dose raccomandata e tempo di infusione
Melanoma (avanzato o trattamento adiuvante) Carcinoma a cellule renali Carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) (trattamento adiuvante)	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea (trattamento adiuvante)	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti per le prime 16 settimane, seguiti da 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti
Carcinoma polmonare non a piccole cellule Linfoma di Hodgkin classico Carcinoma squamoso della testa e del collo Carcinoma uroteliale Carcinoma a cellule squamose dell'esofago	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti

*Come da indicazione in monoterapia nel paragrafo 4.1.

Se i pazienti affetti da melanoma, RCC, OC, GEJC o MIUC (trattamento adiuvante) devono passare dallo schema di 240 mg ogni 2 settimane allo schema di 480 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 480 mg deve essere somministrata due settimane dopo l'ultima dose da 240 mg. Viceversa, se i pazienti devono passare dallo schema di 480 mg ogni 4 settimane allo schema di 240 mg ogni 2 settimane, la prima dose da 240 mg deve essere somministrata quattro settimane dopo l'ultima dose di 480 mg.

OPDIVO in associazione ad ipilimumab

Melanoma

La dose raccomandata è 1 mg/kg di nivolumab in associazione a 3 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure
6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.

Tabella 2. Dosi raccomandate e tempi di infusione per somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab per melanoma

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Ipilimumab	3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	-

Mesotelioma maligno della pleura

Carcinoma a cellule renali e carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab in associazione a 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane (solo RCC), come presentato nella Tabella 3. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata:

3 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure
6 settimane dopo l'ultima dose dell'associazione nivolumab e ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane (solo RCC).

Tabella 3. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione a ipilimumab per RCC e CRC dMMR o MSI-H

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	3 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti (solo RCC)
Ipilimumab	1 mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	-

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago

La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane oppure 360 mg di nivolumab ogni 3 settimane somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

OPDIVO in associazione a cabozantinib

Carcinoma a cellule renali

La dose raccomandata è nivolumab somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane in associazione a 40 mg di cabozantinib somministrato per via orale ogni giorno.

Tabella 4. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di nivolumab in associazione alla somministrazione per via orale di cabozantinib per RCC

	Fase di associazione
Nivolumab	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Cabozantinib	40 mg una volta al giorno

OPDIVO in associazione ad ipilimumab e chemioterapia

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane, e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane. Dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia, il trattamento viene continuato con 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

OPDIVO in associazione a chemioterapia

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago

La dose raccomandata di nivolumab è 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con nivolumab è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile, o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell'esofago

La dose raccomandata è 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 3 settimane oppure 240 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino ogni 2 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con nivolumab è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

Durata del trattamento

Il trattamento con OPDIVO, sia come monoterapia sia in associazione ad ipilimumab o altri agenti terapeutici, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (e fino alla durata massima della terapia se specificata per un'indicazione).

Per la terapia adiuvante la durata massima del trattamento con OPDIVO è 12 mesi.

Per OPDIVO in associazione a cabozantinib, OPDIVO deve essere continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile, o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

Cabozantinib deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di cabozantinib.

Sono state osservate risposte atipiche (cioè un iniziale aumento transitorio della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata.

Non è raccomandato l'aumento graduale o la riduzione della dose per OPDIVO in monoterapia o in associazione ad altri agenti terapeutici. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 5. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4. Quando nivolumab è somministrato in associazione ad altri agenti terapeutici, fare riferimento all'RCP di questi altri componenti dell'associazione relativamente al dosaggio.

Tabella 5. Modifiche del trattamento raccomandate per OPDIVO o per OPDIVO in associazione

Reazione avversa immuno-correlata	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano ed il trattamento con corticosteroidi è completato
Polmonite immuno-correlata	Polmonite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Colite immuno-correlata	Colite o diarrea di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
	Colite o diarrea di grado 3
	Colite o diarrea di grado 3
	- OPDIVO in monoterapia	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	- OPDIVO + ipilimumaba	Interrompere permanentemente il trattamento
	Colite o diarrea di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Epatite immuno-correlata NOTA: per i pazienti con RCC trattati con OPDIVO in associazione a cabozantinib con aumento degli enzimi epatici, vedere le linee guida sul dosaggio riportate dopo questa tabella.	Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i valori di laboratorio tornano al basale ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato
	Aumento di grado 3 o 4 di AST, ALT o bilirubina totale	Interrompere permanentemente il trattamento
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 2 o 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale ed il trattamento con corticosteroidi è completato
Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate	Aumento della creatinina di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3 Insufficienza surrenalica di grado 2 Diabete di grado 4 Diabete di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta), è completato. Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutivab fino a quando non sono presenti sintomi.
Endocrinopatie immuno-correlate	Ipotiroidismo di grado 4 Ipertiroidismo di grado 4 Ipofisite di grado 4 Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate	Eruzione cutanea di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi non si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato
	Eruzione cutanea di grado 4	Interrompere permanentemente il trattamento
	Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o Necrolisi epidermica tossica (TEN)	Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4)
Miocardite immuno-correlata	Miocardite di grado 2	Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.^c
Miocardite immuno-correlata	Miocardite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 3 (prima comparsa)	Sospendere la dose (le dosi)
Altre reazioni avverse immuno-correlate	Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente	Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a Durante la somministrazione della seconda fase di trattamento (nivolumab in monoterapia) che segue il trattamento di associazione, interrompere permanentemente il trattamento se compaiono diarrea o colite di Grado 3

^b La raccomandazione per l'uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4.

^c Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata.

OPDIVO in monoterapia o in associazione ad altri agenti terapeutici deve essere interrotto permanentemente in caso di:

Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3;
Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate.

I pazienti trattati con OPDIVO devono ricevere la scheda di allerta per il paziente e devono essere informati sui rischi associati ad OPDIVO (vedere anche il foglio illustrativo).

Quando OPDIVO è somministrato in associazione ad ipilimumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere o il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.

Quando OPDIVO è somministrato in associazione a chemioterapia, fare riferimento all'RCP degli altri agenti della terapia di associazione relativamente al dosaggio. Se uno dei medicinali viene sospeso, gli altri possono essere continuati. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione o OPDIVO in monoterapia o la sola chemioterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.

OPDIVO in associazione a cabozantinib nel RCC

Quando OPDIVO è usato in associazione a cabozantinib, per il componente OPDIVO si applicano le modifiche del trattamento riportate sopra nella Tabella 5. In aggiunta, per l'aumento degli enzimi epatici, in pazienti con RCC trattati con OPDIVO in associazione a cabozantinib:

Se i valori di ALT o AST sono > 3 volte ma ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN) senza concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte ULN, sia OPDIVO sia cabozantinib devono essere sospesi fino a che queste reazioni avverse regrediscono a grado 0-1. Può essere considerata la terapia con corticosteroidi. Dopo il miglioramento si può considerare il rechallenge con uno dei due medicinali o con entrambi i medicinali. In caso di rechallenge con cabozantinib, fare riferimento all'RCP di cabozantinib.
Se i valori di ALT o AST sono > 10 volte ULN o > 3 volte ULN con concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte ULN, sia OPDIVO sia cabozantinib devono essere interrotti permanentemente e può essere considerata la terapia con corticosteroidi.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili di OPDIVO in monoterapia o in associazione ad ipilimumab sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non è possibile formulare raccomandazioni su una posologia.

Anziani

Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione.

Compromissione epatica

Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati su pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione. OPDIVO deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 × limite superiore della norma [LSN] e qualsiasi valore di AST) o severa (bilirubina totale > 3 × LSN e qualsiasi valore di AST).

Modo di somministrazione

OPDIVO è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 o di 60 minuti a seconda della dose (vedere Tabelle 1, 2, 3 e 4). L'infusione deve essere somministrata attraverso un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico con dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 μm.

OPDIVO non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente come soluzione 10 mg/mL o può essere diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6).

Se somministrato in associazione ad ipilimumab e/o chemioterapia, OPDIVO deve essere somministrato per primo, seguito da ipilimumab (se applicabile) e quindi dalla chemioterapia nella stessa giornata. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.

Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Controindicazioni

Quando non dev'essere usato Opdivo

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Cosa serve sapere prima di prendere Opdivo

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato di PD-L1

Nel valutare lo stato di PD-L1 del tumore, è importante utilizzare una metodologia valida e robusta.

Reazioni avverse immuno-correlate

Quando Nivolumab è somministrato in associazione, fare riferimento all'RCP degli altri agenti della terapia di associazione prima di iniziare il trattamento. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione ad ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con frequenza simile quando OPDIVO era somministrato in associazione a cabozantinib rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia. Pertanto, la guida riportata di seguito per le reazioni avverse immuno-correlate si applica al componente OPDIVO dell'associazione, tranne dove specificamente indicato. Gran parte delle reazioni avverse

immuno-correlate è migliorata o si è risolta con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere il paragrafo 4.2).

Possono verificarsi contemporaneamente reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un sistema corporeo.

Con la terapia di associazione sono state segnalate anche reazioni avverse cardiache e polmonari inclusa embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari ed al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle anomalie di laboratorio indicative di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe e ricorrenti o pericolose per la vita (vedere il paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l'ultima dose) poiché una reazione avversa con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

La somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Polmonite immuno-correlata

Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia.

Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Colite immuno-correlata

Diarrea o colite severe sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. In pazienti con colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è stata riportata infezione/riattivazione da CMV. Per la diarrea devono essere escluse eziologie infettive e di altra natura, pertanto devono essere eseguiti test di laboratorio appropriati ed ulteriori esami. Se la diagnosi di colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi è confermata deve essere presa in considerazione l'aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo o la sostituzione della terapia corticosteroidea.

In caso di colite o diarrea di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di colite o diarrea di grado 3, nivolumab in monoterapia deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab in monoterapia può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia deve essere interrotto permanentemente. Colite o diarrea di grado 3 osservate con nivolumab in associazione ad ipilimumab richiedono l'interruzione permanente del trattamento e l'inizio di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di colite o diarrea di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso. Diarrea e colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Epatite immuno-correlata

Epatite severa è stata osservata con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatie immuno-correlate

Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con nivolumab in monoterapia o con nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che possono simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva steroidea.

In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete sintomatico, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Eruzione cutanea severa è stata osservata con nivolumab in associazione ad ipilimumab e, meno comunemente, con nivolumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.8). Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea di grado 3 ed interrotto in caso di eruzione cutanea di grado 4. L'eruzione cutanea severa deve essere trattata con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l'uso di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti anti-tumorali immuno-stimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell'1% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione ad ipilimumab nell'ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, di ipoparatiroidismo e di cistite non infettiva dopo la commercializzazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente ed in caso di qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati osservati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni o sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamento appropriato.

La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche. Una volta stabilita la diagnosi di miocardite, la somministrazione di nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Nella fase successiva all'immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori PD-1. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Si è osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) con nivolumab in monoterapia e nivolumab in associazione a ipilimumab. Deve essere esercitata cautela quando si somministra nivolumab in monoterapia o in associazione a ipilimumab. In caso di conferma di HLH è necessario interrompere la somministrazione di nivolumab o di nivolumab in associazione a ipilimumab e iniziare il trattamento per la HLH.

Reazioni all'infusione

Negli studi clinici condotti con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono state riportate reazioni severe all'infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni all'infusione severe o pericolose per la vita, l'infusione di nivolumab o di nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione.

Precauzioni malattia-specifiche

Melanoma avanzato

Dagli studi clinici registrativi con nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali o leptomeningee attive, malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Dagli studi clinici registrativi nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. Inoltre lo studio CA209037 ha escluso i pazienti che avevano avuto reazioni avverse di grado 4 correlate alla terapia anti CTLA-4 (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con un punteggio di performance al basale pari a 2, metastasi leptomeningee trattate, melanoma oculare/uveale, malattia autoimmune ed i pazienti che avevano avuto reazioni avverse di grado 3-4 correlate ad una precedente terapia anti CTLA-4 sono stati inclusi nello studio CA209172 (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati sui pazienti che hanno ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica e sui pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee attive, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l'associazione nivolumab ed ipilimumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1. Il miglioramento in termine di OS di nivolumab in associazione ad ipilimumab e nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1 (PDL ≥ 1%). Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell'associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento adiuvante del melanoma

Non ci sono dati sul trattamento adiuvante in pazienti con melanoma con i seguenti fattori di rischio (vedere paragrafi 4.5 e 5.1):

pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ a 10 mg o equivalente al giorno) o altri medicinali immunosoppressivi,
pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma (ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente trattamento adiuvante con interferone completato un numero di
mesi ≥6 prima della randomizzazione),
pazienti sottoposti a precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint),
soggetti di età inferiore a 18 anni.

In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Trattamento in prima linea del NSCLC

Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del NSCLC sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali attive (non trattate), pazienti che avevano ricevuto precedente trattamento sistemico per malattia avanzata, o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Sono disponibili dati limitati in pazienti anziani (≥ 75 anni) (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia deve essere usato con cautela dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Trattamento del NSCLC dopo precedente chemioterapia

Dagli studi clinici registrativi nel NSCLC sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, ed i pazienti che avevano ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). I pazienti con un punteggio di performance al basale pari a 2 sono stati inclusi nello studio CA209171 (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati sui pazienti con malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, metastasi cerebrali attive e sui pazienti che hanno ricevuto, prima di entrare nello studio, immunosoppressori per via sistemica, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva. Nel NSCLC non squamoso è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel. Ai decessi precoci erano associati fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia unitamente ad una bassa o assente espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafo 5.1).

Mesotelioma maligno della pleura

Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del MPM sono stati esclusi i pazienti con mesotelioma primitivo del peritoneo, del pericardio, del testicolo o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non vi sia stata alcuna evoluzione nei 3 mesi precedenti all'inclusione nello studio) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma a cellule renali

Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab

Dagli studi clinici di nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere

paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Nivolumab in associazione a cabozantinib

Dagli studi clinici di nivolumab in associazione a cabozantinib sono stati esclusi i pazienti con qualsiasi metastasi cerebrale attiva, malattia autoimmune, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab in associazione a cabozantinib deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Quando nivolumab è stato somministrato con cabozantinib, aumenti dei valori di ALT e AST di grado 3 e 4 sono stati riportati con maggiore frequenza rispetto a nivolumab in monoterapia in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima di iniziare e periodicamente durante il trattamento. Devono essere seguite le linee guida per la gestione clinica per entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento all'RCP di cabozantinib).

Linfoma di Hodgkin classico

Dagli studi clinici nel cHL sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva e malattia polmonare interstiziale sintomatica (vedere paragrafo 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Complicanze del trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) allogenico nel linfoma di Hodgkin classico

Casi di malattia acuta del trapianto verso l'ospite (GVHD) e di mortalità correlata al trapianto (TRM) sono stati osservati dal follow-up di pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, dopo una precedente esposizione a nivolumab. Deve essere effettuata, caso per caso, un'attenta valutazione dei potenziali benefici dell'HSCT e del possibile aumento del rischio di complicanze correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

Nella fase successiva all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di GVHD ad insorgenza rapida e severa, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con nivolumab dopo HSCT allogenico. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di GVHD severa e di morte in pazienti che siano stati precedentemente sottoposti a HSCT allogenico, principalmente in quelli che abbiano avuto una precedente storia di GVHD. In questi pazienti deve essere tenuto in considerazione il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al possibile rischio (vedere paragrafo 4.8).

Carcinoma della testa e del collo

Dallo studio clinico nel SCCHN sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali o leptomeningee attive, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o carcinoma del nasofaringe o delle ghiandole salivari come siti del tumore primario (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva. Nel carcinoma della testa e del collo è stato osservato un maggior numero di decessi entro 3 mesi nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo docetaxel. Fattori associati ai decessi precoci erano il punteggio di performance ECOG, malattia in rapida progressione durante precedente terapia a base di platino ed elevato carico tumorale.

Carcinoma uroteliale

Trattamento del carcinoma uroteliale avanzato

Dagli studi clinici nel carcinoma uroteliale sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale

Dallo studio clinico nel trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2 (ad eccezione dei pazienti con un punteggio di performance al basale pari a 2 che non avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante a base di platino e venivano ritenuti ineleggibili per la chemioterapia adiuvante con cisplatino), evidenza di malattia dopo la chirurgia, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

Dallo studio clinico nel CRC metastatico dMMR o MSI-H sono stati esclusi i pazienti con punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago

Trattamento in prima linea del OSCC

Dallo studio clinico nel OSCC sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall'apparente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab in associazione ad ipilimumab o chemioterapia deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Nello studio in prima linea nel OSCC è stato osservato un maggior numero di decessi entro 4 mesi con nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla chemioterapia. I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab in associazione ad ipilimumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento del OSCC dopo precedente chemioterapia in prima linea

La maggior parte dei dati clinici disponibili nel carcinoma a cellule squamose dell'esofago provengono da pazienti di origine asiatica (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali che erano sintomatiche o richiedevano un trattamento, apparente invasione tumorale negli organi situati in adiacenza all'esofago (es. l'aorta o il tratto respiratorio), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica sono state escluse dallo studio clinico in OSCC (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo attenta valutazione del potenziale beneficio/rischio su base individuale.

I medici devono considerare l'inizio ritardato dell'effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento nei pazienti con OSCC. È stato osservato un numero maggiore di decessi entro 2,5 mesi dalla randomizzazione con nivolumab rispetto alla chemioterapia. Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato alle morti precoci (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea

Sono stati esclusi dallo studio clinico nel cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea i pazienti con punteggio di performance al basale ≥ 2, che non avevano ricevuto chemioradioterapia concomitante (CRT) prima della chirurgia, con malattia resecabile allo stadio IV, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo avere attentamente considerato il potenziale beneficio/rischio su base individuale.

Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell'esofago

Dallo studio clinico nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance ECOG al basale ≥ 2, con metastasi del sistema nervoso centrale non trattate, malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, nivolumab in associazione a chemioterapia deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Lo studio CA209649 ha escluso i pazienti con stato HER2 positivo noto. I pazienti con stato indeterminato sono stati ammessi nello studio e rappresentavano il 40,3% dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti sottoposti ad un regime dietetico a contenuto di sodio controllato

Ogni mL di questo medicinale contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) di sodio. Questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino da 4 ml, 25 mg di sodio per flaconcino da 10 ml, 30 mg di sodio per flaconcino da 12 ml o 60 mg di sodio per flaconcino da 24 ml, equivalenti rispettivamente a 0,5%, 1,25%, 1,5% o 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Scheda di allerta per il paziente

Tutti i prescrittori di OPDIVO devono familiarizzare con le informazioni per il medico e le linee guida per la gestione. Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi associati alla terapia con OPDIVO. Ad ogni prescrizione, deve essere consegnata al paziente la scheda di allerta per il paziente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Opdivo

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati condotti studi di interazioni farmacocinetiche. Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte dei medicinali co-somministrati influisca sulla farmacocinetica del nivolumab.

Altre forme di interazione

Immunosoppressione sistemica

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori al basale, prima di iniziare nivolumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica. Tuttavia, corticosteroidi sistemici ed altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato nivolumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. I risultati preliminari mostrano che l'immunosoppressione sistemica dopo l'inizio del trattamento con nivolumab non sembra precludere la risposta a nivolumab.

Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Opdivo" insieme ad altri farmaci come “Votrient”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati provenienti dall'uso di Nivolumab in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentale e nivolumab è un'IgG4; pertanto, nivolumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Nivolumab non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio. Devono essere usate misure contraccettive efficaci per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

Allattamento

Non è noto se nivolumab sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali, inclusi gli anticorpi, possono essere escreti nel latte umano, un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere la terapia con nivolumab tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di nivolumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l'effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In considerazione delle potenziali reazioni avverse quali stanchezza (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari finché non siano sicuri che nivolumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

Effetti indesiderati

Quali sono gli effetti collaterali di Opdivo

Nivolumab usato in monoterapia (vedere paragrafo 4.2)

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei dati aggregati di nivolumab in monoterapia in diversi tipi di tumore (n=4122), con un follow-up minimo compreso tra 2,3 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (45%), dolore muscoloscheletrico (31%), diarrea (26%), tosse (24%), eruzione cutanea (24%), nausea (23%), prurito (19%), appetito ridotto (18%), stipsi (17%), dispnea (17%), dolore addominale (16%), infezione delle vie respiratorie superiori (16%), artralgia (14%), piressia (14%), vomito (14%), cefalea (13%) ed edema (10%). La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate (grado 1 o 2). Con un follow-up minimo di 63 mesi nel NSCLC, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab in monoterapia (n = 4122) sono elencate nella Tabella 6. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 6. Reazioni avverse con nivolumab in monoterapia

	Nivolumab in monoterapia
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	infezione delle vie respiratorie superiori
Comune	infezione polmonare^a, bronchite
Raro	meningite asettica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro	linfadenite istiocitica necrotizzante (linfadenite di Kikuchi)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	linfopenia^b, anemia^b,j, leucopenia^b, neutropenia^a,b, trombocitopenia^b
Non comune	eosinofilia
Non nota	linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione^c, ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica)^c
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido^g
Patologie endocrine
Comune	ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite
Non comune	insufficienza surrenalica^k, ipopituitarismo, ipofisite, diabete mellito
Raro	chetoacidosi diabetica, ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto, iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b
Comune	disidratazione, peso diminuito
Non comune	acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumorale^h
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Comune	neuropatia periferica, capogiro
Non comune	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente)
Raro	sindrome di Guillain-Barré, demielinizzazione, sindrome miastenica, encefalite^a,c,l
Patologie dell'occhio
Comune	visione offuscata, occhio secco
Non comune	uveite
Non nota	sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada^g
Patologie cardiache
Comune	tachicardia, fibrillazione atriale
Non comune	miocardite^a,e, malattie del pericardioⁱ, aritmia (inclusa aritmia ventricolare)
Patologie vascolari
Comune	ipertensione
Raro	vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea^a, tosse
Comune	polmonite^a,c, versamento della pleura
Non comune	infiltrazione polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi
Comune	colite^a, stomatite, bocca secca
Non comune	pancreatite, gastrite
Raro	ulcera duodenale
Patologie epatobiliari
Non comune	epatite^c, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^d, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria
Non comune	psoriasi, rosacea, eritema multiforme
Raro	necrolisi epidermica tossica^a,e, sindrome di Stevens-Johnson^a
Non nota	lichen scleroso^h, altri tipi di lichen
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico^f, artralgia
Comune	artrite
Non comune	polimialgia reumatica
Raro	sindrome di Sjogren, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)^a, rabdomiolisi^a,e
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^a,c
Raro	nefrite tubulo-interstiziale, cistite non infettiva^h
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia, edema^m
Comune	dolore, dolore toracico
Esami diagnostici^b
Molto comune	AST aumentata, iponatriemia, ipoalbuminemia, fosfatasi alcalina aumentata, creatinina aumentata, ALT aumentata, lipasi aumentata, iperkaliemia, amilasi aumentata, ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ipercalcemia
Comune	bilirubina totale aumentata, ipernatriemia, ipermagnesiemia

Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 6 possono essere non interamente attribuibili a nivolumab da solo ma possono essere influenzate dalla patologia sottostante.

^aNegli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale.

^bLe frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio".

^c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita.

^dEruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculo-papulosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide.

^e Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.

^fDolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, mialgia intercostale, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

^gEvento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).

^hRiportato negli studi clinici e nella fase successiva all'immissione in commercio.

ⁱMalattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.

^j Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune, emoglobina diminuita, anemia da carenza di ferro e conta eritrocitaria diminuita.

^k Include insufficienza surrenalica, insufficienza corticosurrenalica acuta, e insufficienza corticosurrenalica secondaria.

^l Include encefalite ed encefalite limbica.

^m Edema è un termine composito che include edema generalizzato, edema periferico, tumefazione periferica e tumefazione.

Nivolumab in associazione ad ipilimumab (vedere paragrafo 4.2)

Riassunto del profilo di sicurezza

Quando nivolumab è somministrato in associazione ad ipilimumab, fare riferimento all'RCP di ipilimumab prima di iniziare il trattamento. Per informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza di ipilimumab in monoterapia, si prega di fare riferimento all'RCP di ipilimumab.

Melanoma

Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state eruzione cutanea (52%), stanchezza (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Tra i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia.

Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con un follow-up minimo di 90 mesi dallo studio CA209067.

RCC e CRC dMMR o MSI-H

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg in diverse tipologie tumorali (n = 666), con un follow-up minimo compreso tra 17,5 e 27,6 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (58%), diarrea (41%), dolore muscoloscheletrico (39%), eruzione cutanea (38%), prurito (35%), nausea (30%), tosse (29%), piressia (29%), dolore addominale (22%), artralgia (22%), appetito ridotto (22%), infezione delle vie respiratorie superiori (21%), vomito (21%), cefalea (19%), dispnea (19%), ipotiroidismo (18%), stipsi (18%), edema (incluso edema periferico) (16%), capogiro (14%), ipertiroidismo (12%), cute secca (11%), ipertensione (10%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lievi a moderate (grado 1 o 2).

Tra i pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg, 194/666 (29%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 474 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 168 (35%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia.

Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con un follow-up minimo di 60 mesi dallo studio CA209214 nel RCC.

OSCC e MPM

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg in diverse tipologie tumorali (n =622), con un follow-up minimo compreso tra 20 e 22,1 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (32%), eruzione cutanea (31%), diarrea (27%), nausea (23%), piressia (21%), appetito ridotto (20%), stipsi (20%), dolore muscoloscheletrico (19%), prurito (19%), ipotiroidismo (14%) e infezione polmonare (11%). La maggior parte delle reazioni avverse sono state da lievi a moderate (grado 1 o 2). L'incidenza di reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 62% per nivolumab in associazione ad ipilimumab e del 52% per la chemioterapia da sola, con l'1,0% delle reazioni avverse fatali attribuite a nivolumab più ipilimumab inclusa polmonite. La durata mediana della terapia è stata di 3,79 mesi (95% CI: 3,52; 4,60) per nivolumab in associazione ad ipilimumab e 3,48 mesi (95% CI: 3,45; 3,48) per la chemioterapia.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma (n = 448), a pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H (n = 666) ed a pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM (n = 622) sono elencate nella Tabella 7. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 7. Reazioni avverse di nivolumab in associazione ad ipilimumab

	Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM
Infezioni e infestazioni
Molto comune		infezione delle vie respiratorie superiori	infezione polmonare^c
Comune	infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie superiori	infezione polmonare, bronchite, congiuntivite	infezione delle vie respiratorie superiori
Non comune	bronchite	meningite asettica
Non nota	meningite asettica^g
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	linfopenia^b, leucopenia^b, neutropenia^b, trombocitopenia^b, anemia^b,j	linfopenia^b, leucopenia^b, neutropenia^b,c, trombocitopenia^b, anemia^b,j	anemia^b,c,j, linfopenia^b, trombocitopenia^b
Comune	eosinofilia		neutropenia^b,c, leucopenia^b
Non comune		eosinofilia
Non nota	linfoistiocitosi emofagocitica	linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione, ipersensibilità	reazione correlata a infusione, ipersensibilità	reazione correlata a infusione, ipersensibilità
Non comune	sarcoidosi	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido^g
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo	ipotiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite	insufficienza surrenalica^c, ipofisite^c, tiroidite, diabete mellito^c	ipertiroidismo, insufficienza surrenalica^c, ipopituitarismo, ipofisite, diabete mellito, tiroidite
Non comune	chetoacidosi diabetica^c, diabete mellito^c	chetoacidosi diabetica^c, ipopituitarismo
Non nota	ipoparatiroidismo^g	ipoparatiroidismo^g
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto, iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b	appetito ridotto, iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b	appetito ridotto, iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b
Comune	disidratazione, peso diminuito	disidratazione, peso diminuito
Non comune		acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumorale^h
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	cefalea, capogiro
Comune	neuropatia periferica, capogiro	neuropatia periferica
Non comune	sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite^c	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravis^c, encefalite	encefalite
Patologie dell'occhio
Comune	uveite, visione offuscata	visione offuscata
Non comune		uveite	uveite
Non nota	sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada^g
Patologie cardiache
Comune	tachicardia	tachicardia
Non comune	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)^a, fibrillazione atriale, miocardite^a,e	aritmia (inclusa aritmia ventricolare), miocardite^c	miocardite
Non nota	disturbi del pericardioⁱ
Patologie vascolari
Molto comune		ipertensione
Comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea	dispnea, tosse
Comune	polmonite^a,c, embolia polmonare^a, tosse	polmonite, versamento della pleura	polmonite^a,c
Non comune	versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	colite^a, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi	diarrea, nausea, stipsi
Comune	stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca	colite, stomatite, pancreatite, bocca secca, gastrite	colite, pancreatite
Non comune	perforazione intestinale^a, gastrite, duodenite
Patologie epatobiliari
Comune	epatite^c	epatite^c	epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^d, prurito	eruzione cutanea^d, prurito, cute secca	eruzione cutanea^d, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria	eritema, alopecia, orticaria
Non comune	psoriasi	sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine, eritema multiforme, psoriasi
Raro	necrolisi epidermica tossica^a, ^e, síndrome di Stevens-Johnson^e
Non nota	lichen scleroso, altri tipi di lichen	lichen scleroso, altri tipi di lichen	lichen scleroso, altri tipi di lichen
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia	dolore muscoloscheletrico^f, artralgia	dolore muscoloscheletrico^f
Comune	dolore muscoloscheletrico^f	artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare	artrite
Non comune	spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)^a,d, rabdomiolisi^a,e	polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi	miosite
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^a,c	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^c	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)
Non comune	nefrite tubulointerstiziale, cistite non infettiva^h	nefrite tubulointerstiziale, cistite non infettiva^h	cistite non infettiva^h
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia	stanchezza, piressia, edema (incluso edema periferico)	stanchezza, piressia
Comune	edema (incluso edema periferico), dolore	dolore, dolore toracico, brividi
Non comune	dolore toracico
Esami diagnostici^b
Molto comune	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, ipocalcemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iponatriemia	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, ipercalcemia, ipocalcemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iponatriemia	iponatriemia^c, AST aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, ipocalcemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia, creatinina aumentata, ipokaliemia, ipercalcemia, bilirubina totale aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata
Comune	ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatriemia	ipermagnesiemia, ipernatriemia	ipernatriemia, ipermagnesiemia

^a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale.

^b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio".

^cNegli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita.

^d Eruzione cutanea è un termine composito che include, eruzione maculo-papulosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea papulo-squamosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide.

^e Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.

^fDolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

^g Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).

^h Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all'immissione in commercio.

ⁱDisturbi del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.

^jAnemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune.

Nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici (vedere paragrafo 4.2)

Riassunto del profilo di sicurezza

Quando nivolumab è somministrato in associazione, fare riferimento all'RCP dei rispettivi componenti della terapia di combinazione prima di iniziare il trattamento.

Nei dati aggregati di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia in diverse tipologie tumorali (n =1092), con un follow-up minimo compreso tra 12,1 e 20 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state nausea (53%), neuropatia periferica (43%), stanchezza (41%), diarrea (37%), appetito ridotto (35%), stipsi (30%), vomito (29%), stomatite (25%), dolore addominale (23%), piressia (19%), eruzione cutanea (17%), dolore muscoloscheletrico (17%), tosse (14%), edema (incluso edema periferico) (14%), ipoalbuminemia (13%), cefalea (10%). L'incidenza delle reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 76% per nivolumab in associazione a chemioterapia e del 62% per la chemioterapia da sola, con l'1,4% delle reazioni avverse fatali attribuite a nivolumab in associazione a chemioterapia inclusa infezione polmonare, neutropenia febbrile, trombosi, polmonite, diarrea ed insufficienza renale. La durata mediana della terapia è stata di 6,44 mesi (95% CI: 5,95; 6,80) per nivolumab in associazione a chemioterapia e di 4,34 mesi (95% CI: 4,04; 4,70) per la chemioterapia.

Nei dati di nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia nel NSCLC (n = 358), con un follow-up minimo di 6,5 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state stanchezza (36%), nausea (26%), eruzione cutanea (25%), diarrea (20%), prurito (18%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (15%) e vomito (13%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lieve a moderata (grado 1 o 2). La durata mediana della terapia era 6,1 mesi (95% CI 4,93; 7,06) per nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e 2,4 mesi (95% CI 2,30; 2,83) per la chemioterapia.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati relativi a pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago (n =1092) e a pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia nel NSCLC (n = 358) sono elencate nella Tabella 8. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 8. Reazioni avverse di nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici

	Nivolumab in associazione a chemioterapia	Nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia
Infezioni e infestazioni
Comune	infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione polmonare^g	congiuntivite, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	neutropenia^c, anemia^c,d, leucopenia^c, linfopenia^c, trombocitopenia^c	anemia^c,d, trombocitopenia^c, leucopenia^c, linfopenia^c, neutropenia^c
Comune	neutropenia febbrile^g	neutropenia febbrile
Non comune	eosinofilia	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	ipersensibilità, reazione correlata a infusione	reazione correlata a infusione, ipersensibilità
Patologie endocrine
Molto comune		ipotiroidismo
Comune	ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica	ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite, tiroidite
Non comune	ipopituitarismo, diabete mellito^f	ipopituitarismo, ipoparatiroidismo
Raro	ipofisite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto, ipoalbuminemia, iperglicemia^c, ipoglicemia^c	appetito ridotto
Comune	ipofosfatemia	disidratazione, ipoalbuminemia, ipofosfatemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	neuropatia periferica, cefalea
Comune	parestesia, capogiro	neuropatia periferica, capogiro
Non comune		polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite
Raro	sindrome di Guillain-Barré
Patologie dell'occhio
Comune	occhio secco, visione offuscata	occhio secco
Non comune	uveite	visione offuscata, episclerite
Patologie cardiache
Comune	tachicardia
Non comune	miocardite	tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia
Patologie vascolari
Comune	trombosi^g, ipertensione
Non comune		ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	tosse
Comune	polmonite^f, ^g, dispnea	polmonite, dispnea, tosse
Non comune		versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea^g, stomatite, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi	nausea, diarrea, vomito
Comune	colite^f, bocca secca	stipsi, stomatite, dolore addominale, colite, bocca secca, pancreatite
Non comune	pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune		epatite
Non comune	epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^a	eruzione cutanea^a, prurito
Comune	sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, prurito, iperpigmentazione cutanea, alopecia, cute secca, eritema	alopecia, cute secca, eritema, orticaria
Non comune		psoriasi, sindrome di Stevens-Johnson, vitiligine
Non nota		lichen scleroso, altri tipi di lichen
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico^b
Comune	artralgia, debolezza muscolare	dolore muscoloscheletrico^b, artralgia, artrite
Non comune		debolezza muscolare, spasmi muscolari, polimialgia reumatica
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale^f, ^g	insufficienza renale (inclusa lesione renale acuta)
Non comune	cistite non infettiva^e	nefrite, cistite non infettiva^e
Raro	nefrite
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia, edema (incluso edema periferico)	stanchezza
Comune		piressia, edema (incluso edema periferico)
Non comune		brividi, dolore toracico
Esami diagnostici
Molto comune	ipocalcemia^c, transaminasi aumentate^c, iponatriemia^c, amilasi aumentata, ipomagnesiemia^c, fosfatasi alcalina aumentata, ipokaliemia^c, creatinina aumentata^c, lipasi aumentata, iperkaliemia^c, bilirubina totale aumentata^c, ipernatriemia^c	fosfatasi alcalina aumentata^c, transaminasi aumentate^c, creatinina aumentata^c, amilasi aumentata^c, lipasi aumentata^c, ipokaliemia^c, ipomagnesiemia^c, iponatriemia^c
Comune	ipercalcemia^c, ipermagnesiemia^c	bilirubina totale aumentata^c, ormone tireostimolante aumentato
Non comune		gamma-glutamiltransferasi aumentata

^a Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculo-papulosa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea generalizzata, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, eruzione da farmaci ed eruzione esfoliativa, eruzione cutanea nodulare, eruzione cutanea vescicolare.

^b Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto, dolore spinale e fastidio muscoloscheletrico.

^c Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale. Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio“ sotto.

^dAnemia è un termine composito che include anemia da carenza di ferro, ed emoglobina diminuita.

^e Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all'immissione in commercio.

^f Sono stati riportati casi pericolosi per la vita in studi clinici in corso o completati.

^g Sono stati riportati casi fatali in studi clinici in corso o completati.

Nivolumab in associazione a cabozantinib (vedere paragrafo 4.2)

Riassunto del profilo di sicurezza

Quando nivolumab è somministrato in associazione a cabozantinib, fare riferimento all'RCP di cabozantinib prima di iniziare il trattamento. Per informazioni aggiuntive sul profilo di sicurezza di cabozantinib in monoterapia, si prega di fare riferimento all'RCP di cabozantinib.

RCC

Nei dati di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane in associazione a cabozantinib 40 mg una volta al giorno nel RCC (n =320), con un follow-up minimo di 16,0 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state diarrea (64,7%), stanchezza (51,3%), eritrodisestesia palmo-plantare (40,0%), stomatite (38,8%), dolore muscoloscheletrico (37,5%), ipertensione (37,2%),eruzione cutanea (36,3%), ipotiroidismo (35,6%), appetito ridotto (30,3%), nausea (28,8%), dolore addominale (25,0%), disgeusia (23,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (20,6%), tosse (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vomito (18,4%), disfonia (17,8%), cefalea (16,3%),dispepsia (15,9%), capogiro (14,1%), stipsi (14,1%), piressia (14,1%), edema (13,4%), spasmo muscolare (12,2%), dispnea (11,6%), proteinuria (10,9%) ed ipertiroidismo (10,0%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati relativi a pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg (n = 320) sono elencate nella Tabella 9. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 9. Reazioni avverse di nivolumab in associazione a cabozantinib

Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione delle vie respiratorie superiori
Comune	infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia^e, trombocitopenia^e, leucopenia^e, linfopenia^e, neutropenia^e
Comune	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica)
Non comune	reazione di ipersensibilità correlata a infusione
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica
Non comune	ipofisite, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto, ipoglicemia^e, iperglicemia^e, peso diminuito
Comune	disidratazione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	disgeusia, capogiro, cefalea
Comune	neuropatia periferica
Non comune	encefalite autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune	tinnito
Patologie dell'occhio
Comune	occhio secco, visione offuscata
Non comune	uveite
Patologie cardiache
Comune	fibrillazione atriale, tachicardia
Non comune	miocardite
Patologie vascolari
Molto comune	ipertensione
Comune	trombosi^a
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	disfonia, dispnea, tosse
Comune	polmonite, embolia polmonare, versamento della pleura, epistassi
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, vomito, nausea, stipsi, stomatite, dolore addominale, dispepsia
Comune	colite, gastrite, dolore orale, bocca secca, emorroidi
Non comune	pancreatite, perforazione dell'intestino tenue^b, glossodinia
Patologie epatobiliari
Comune	epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea^c, prurito
Comune	alopecia, cute secca, eritema, cambiamento del colore dei capelli
Non comune	psoriasi, orticaria
Non nota	lichen scleroso, altri tipi di lichen
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico^d, artralgia, spasmi muscolari
Comune	artrite
Non comune	miopatia, osteonecrosi della mascella, fistola
Patologie renali e urinarie
Molto comune	proteinuria
Comune	insufficienza renale, lesione traumatica renale acuta
Non comune	nefrite
Raro	cistite non infettiva^f
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia, edema
Comune	dolore, dolore toracico
Esami diagnostici^e
Molto comune	fosfatasi alcalina aumentata, ALT aumentata, AST aumentata, bilirubina totale aumentata, creatinina aumentata, amilasi aumentata, lipasi aumentata, ipokaliemia, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipocalcemia, ipercalcemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipermagnesiemia, ipernatriemia
Comune	colesterolo ematico aumentato, ipertrigliceridemia

Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 9 possono essere non interamente attribuibili a nivolumab da solo ma possono essere influenzate dalla patologia sottostante o dai medicinali usati in associazione.

^a Trombosi è un termine composito che include trombosi della vena porta, trombosi della vena polmonare, trombosi polmonare, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda, trombosi della vena pelvica, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto.

^b Sono stati riportati casi ad esito fatale.

^cEruzione cutanea è un termine composito che include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, eruzione esfoliativa, eruzione eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione da farmaci.

^d Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

^e Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale (con l'eccezione di colesterolo ematico aumentato ed ipertrigliceridemia). Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; anomalie di laboratorio".

^fRiportato negli studi clinici e nella fase successiva all'immissione in commercio.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nivolumab o nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici potrebbe determinare reazioni avverse immuno-correlate. In gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata. L'interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab o cabozantinib rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. Le Tabelle 10 e 11 riportano la percentuale delle reazioni avverse immuno-correlate nei pazienti che hanno interrotto permanentemente il trattamento per regime di dosaggio. In aggiunta, nei pazienti che manifestavano un evento, le Tabelle 10 e 11 riportano la percentuale di pazienti che hanno richiesto corticosteroidi ad alte dosi (equivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone) per regime di dosaggio. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 10. Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio (nivolumab in monoterapia o nivolumab in associazione a ipilimumab)

	Nivolumab 3 mg/kg o 240 mg monoterapia %	Nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma %	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H %	Nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM %
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	1,5	2,0	2,3	3,2
Colite	1,0	16	3,6	3,1
Epatite	0,9	9	4,5	3,4
Nefrite e disfunzione renale	0,3	1,1	1,4	1,0
Endocrinopatia	0,3	2,7	2,9	1,9
Cute	0,6	0,9	1,2	0,8
Ipersensibilità/Reazione all'infusione	0,1	0	0	0,8
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi ^a,b
Polmonite	65	63	58	52
Colite	14	46	24	28
Epatite	20	46	36	33
Nefrite e disfunzione renale	22	17	26	39
Endocrinopatia	6	27	24	13
Cute	4	7	8	9
Ipersensibilità/Reazione all'infusione	18	6	12	16

^aEquivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone

^b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno manifestato la reazione avversa immuno-correlata

Tabella 11. Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio (nivolumab in associazione ad altri agenti terapeutici)

	Nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia %	Nivolumab 360 mg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia nel NSCLC %	Nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC %
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	2,4	2,2	2,5
Colite	2,5	4,2	2,5
Epatite	1,1	3,4	4,1
Nefrite e disfunzione renale	3,3	1,4	0,6
Endocrinopatia	0,5	2,0	1,3
Cute	1,0	1,1	2,2
Ipersensibilità/Reazione all'infusione	2,5	0,6	0
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi ^a,b
Polmonite	59	68	56
Colite	8	20	8
Epatite	8	29	23
Nefrite e disfunzione renale	10	24	9
Endocrinopatia	6	8	4,2
Cute	6	10	8
Ipersensibilità/Reazione all'infusione	24	29	0

^aEquivalenti ad almeno 40 mg giornalieri di prednisone

^b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno manifestato la reazione avversa immuno-correlata

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa malattia polmonare interstiziale ed infiltrazione polmonare, è stata del 3,6% (147/4122). La maggioranza dei casi sono stati di grado di severità 1 o 2, riportati, rispettivamente, nello 0,9% (38/4122) e 1,8% (74/4122) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,8% (32/4122) ed in meno dello 0,1% (1/4122) dei pazienti. In questi studi casi di grado 5 sono stati riportati in meno dello 0,1% (2/4122) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 14,4 settimane (intervallo: 0,7-85,1). La risoluzione si è verificata in 100 pazienti (68,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,6 settimane (intervallo: 0,1⁺-109,1⁺); il simbolo ⁺ denota un'osservazione censurata.

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (intervallo: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,3-35,1).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,5% (43/666). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,3% (22/666) e 1,1% (7/666) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 0,25-56,8).

La risoluzione si è verificata in 39 pazienti (90,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,7-110,3⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,7% (48/622). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,7% (23/622),

1,3% (8/622) e 0,6% (4/622) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 0,3-20,8). La risoluzione si è verificata in 34 pazienti (70,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 7,1 settimane (intervallo: 0,1⁺-149,3⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 5,4% (59/1092). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,7% (29/1092), 1,2% (13/1092) e 0,3% (3/1092), dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 24,1 settimane (intervallo: 1,6-96,9). La risoluzione si è verificata in 40 pazienti (67,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 10,4 settimane (intervallo: 0,3⁺-121,3⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale è stata del 5,3% (19/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) e 0,6% (2/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 18,1 settimane (intervallo: 0,6-52,4). La risoluzione si è verificata in

14 pazienti (74%) con un tempo mediano alla risoluzione di 4,3 settimane (intervallo: 0,7-27,9⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale è stata del 5,6% (18/320). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nell'1,9% (6/320) e 1,6% (5/320) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 26,9 settimane (intervallo: 12,3-74,3 settimane). La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (77,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 7,5 settimane (intervallo: 2,1-60,7⁺ settimane).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti è stata del 15,3% (631/4122). La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 9,9% (409/4122) e 3,9% (160/4122) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente nell'1,5% (61/4122) ed in meno dello 0,1% (1/4122) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,9 settimane (intervallo: 0,1-115,6). La risoluzione si è verificata in 565 pazienti (90,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,4 settimane (intervallo: 0,1-124,4⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,2 mesi (intervallo: 0,0-22,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (intervallo: 0,1-159,4⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 27,9% (186/666). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 9,6% (64/666) e 4,7% (31/666) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: 0,0-48,9). La risoluzione si è verificata in 170 pazienti (92,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,2 settimane (intervallo: 0,1-117,0⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 16,7% (104/622). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,5% (34/622) e 3,4% (21/622) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,3 mesi (intervallo: 0,0-21,7). La risoluzione si è verificata in 98 pazienti (94,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,1 settimane (intervallo: 0,1-109,3⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 29,8% (325/1092). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 9,4% (103/1092), 4,0% (44/1092) e 0,5% (6/1092) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,4 settimane (intervallo: 0,1-93,6). La risoluzione si è verificata in 284 pazienti (87,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 1,6 settimane (intervallo: 0,1-117,6⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di diarrea o colite è stata del 22,3% (80/358). Casi di grado 2, grado 3, grado 4 e grado 5 sono stati riportati, rispettivamente, nel 7% (25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,1 settimane (intervallo: 0,1-53,6). La risoluzione si è verificata in 70 pazienti (87,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 1,4 settimane (intervallo: 0,1-76,9⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di diarrea, colite, defecazioni frequenti o enterite è stata del 59,1% (189/320). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 25,6% (82/320) e 6,3% (20/320) dei pazienti. Casi di grado 4 sono stati riportati nello 0,6% dei pazienti (2/320). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 12,9 settimane (intervallo: 0,3-110,9 settimane). La risoluzione si è verificata in 143 pazienti (76,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,9 settimane (intervallo: 0,1-139,7⁺ settimane).

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di anomalie nelle prove di funzionalità epatica è stata del 7,4% (306/4122). La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 4,0% (165/4122) e 1,7% (70/4122) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente nell'1,4% (59/4122) e 0,3% (12/4122) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,0 settimane (intervallo: 0,1-120,0). La risoluzione si è verificata in 240 pazienti (79,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,1126,4⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,5 mesi (intervallo: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (intervallo: 0,1-106,9).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 19,8% (132/666). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (32/666), 7,4% (49/666) e 1,5% (10/666) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,3-36,6). La risoluzione si è verificata in 112 pazienti (84,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,3 settimane (intervallo: 0,1⁺-175,9⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 12,9% (80/622). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,3% (14/622), 4,5% (28/622) 0,5% (3/622) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,6 mesi (intervallo: 0,2-20,3). La risoluzione si è verificata in 70 pazienti (87,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 4,1 settimane (intervallo: 1,0-78,3⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 21,6% (236/1092). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 7,1% (77/1092) 3,2% (35/1092) e < 0,1% (1/1092) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,9 settimane (intervallo: 0,1-84,1). La risoluzione si è verificata in 185 pazienti (79,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,1 settimane (intervallo: 0,4-150,6⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 13,4% (48/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) e 1,1% (4/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,6 settimane (intervallo: 1,1-68,3). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (80,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5 settimane (intervallo: 0,3⁺-45,0⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 41,6% (133/320). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,7% (47/320), 10,3% (33/320) e 0,6% (2/320) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 8,3 settimane (intervallo: 0,1-107,9 settimane). La risoluzione si è verificata in 101 pazienti (75,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,6 settimane (intervallo: 0,1-89,3⁺ settimane).

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 2,7% (112/4122). La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nell'1,6% (66/4122) e 0,7% (28/4122) dei pazienti. Casi di grado 3 e 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,4% (17/4122) ed in meno dello 0,1% (1/4122) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 11,3 settimane (intervallo: 0,1-79,1). La risoluzione si è verificata in 74 pazienti (69,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 8,0 settimane (intervallo: 0,3-79,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell'1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,6 mesi (intervallo: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (intervallo: 0,1-125,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata dell'8,6% (57/666). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,8% (25/666), 0,6% (4/666) e 0,8% (5/666) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,0-34,8). La risoluzione si è verificata in 45 pazienti (78,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 10,0 settimane (intervallo: 0,1⁺-106,0⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di disfunzione renale è stata del 3,7% (23/622). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nell'1,4% (9/622) e 1,0% (6/622) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,8 mesi (intervallo: 0,3-14,4). La risoluzione si è verificata in 17 pazienti (73,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,6 settimane (intervallo: 0,7-172,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 9,1% (99/1092). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,7% (40/1092), 1,1% (12/1092) e 0,2% (2/1092) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 11,3 settimane (intervallo: 0,7-60,7). La risoluzione si è verificata in 62 pazienti (62,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,7 settimane (intervallo: 0,1-135,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 7% (25/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) e 0,6% (2/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,6 settimane (intervallo: 0,1-51,3). La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (56%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,3 settimane (intervallo: 0,1⁺-82,9⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di nefrite, nefrite immuno-mediata, insufficienza renale, lesione traumatica renale acuta, creatinina ematica aumentata o urea ematica aumentata è stata del 10,0% (32/320). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,4% (11/320) e 1,3% (4/320) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 14,2 settimane (intervallo: 2,1-87,1 settimane). La risoluzione si è verificata in 18 pazienti (58,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 10,1 settimane (intervallo: 0,6-90,9⁺ settimane).

Endocrinopatie immuno-correlate

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di disturbi alla tiroide, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, è stata del 12,5% (516/4122). La maggioranza dei casi sono stati di severità di grado 1 o 2, riportati, rispettivamente, nel 6,1% (253/4122) e 6,2% (256/4122) dei pazienti. Casi di disturbi alla tiroide di grado 3 sono stati riportati nello 0,2% (7/4122) dei pazienti. Sono stati riportati casi di ipofisite (3 di grado 1, 5 di grado 2, 7 di grado 3 e 1 di grado 4), ipopituitarismo (5 di grado 2 e 1 di grado 3), insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria e insufficienza corticosurrenalica acuta) (1 di grado 1, 17 di grado 2 e 8 di grado 3), diabete mellito (incluso diabete mellito di tipo 1 e chetoacidosi diabetica) (1 di grado 1, 4 di grado 2, 5 di grado 3 e 2 di grado 4). Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 11,1 settimane (intervallo: 0,1-126,7). La risoluzione si è verificata in 278 pazienti (49,8%). Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 44,1 settimane (intervallo: 0,4-204,4⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nell'1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (intervallo: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4⁺ settimane.

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 26,9% (179/666). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 15,3% (102/666) e 1,7% (11/666) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nel 3,9% (26/666) dei pazienti. Casi di grado 2, grado 3, e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,8% (5/666), 2,3% (15/666), e 0,3% (2/666) dei pazienti.

Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nello 0,5% (3/666) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) e 0,3% (2/666) dei pazienti. Diabete mellito incluso diabete mellito Tipo 1 (2 di grado 2, 1 di grado 3, e 2 di grado 4) e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4) sono stati riportati. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,0-27,2). La risoluzione si è verificata in 89 pazienti (41,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 257,1⁺ settimane.

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 18,2% (113/622). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nell'8,0% (50/622) e 0,5% (3/622) dei

pazienti. Ipofisite si è manifestata nel 2,3% (14/622) dei pazienti. Casi di grado 2 sono stati riportati nell'1,1% (7/622) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e di grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nell'1,6% (10/622) e 1,3% (8/622) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2, grado 3 e grado 4 (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) si è manifestata, rispettivamente, nel 2,1% (13/622), 1,3% (8/622) e 0,2% (1/622) dei pazienti. Sono stati riportati diabete mellito incluso diabete mellito di tipo 1 e diabete mellito di tipo 1 fulminante (3 di grado 2 e 2 di grado 3). Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,4 mesi (intervallo: 0,4-20,8). La risoluzione si è verificata in 43 pazienti (30,7%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,3 a 185,1⁺ settimane.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 11,7% (128/1092). Disturbi alla tiroide di grado 2 sono stati riportati nel 5,5% (60/1092) dei pazienti. Ipofisite di grado 3 si è manifestata in < 0,1% (1/1092) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,3% (3/1092) e 0,3% (3/1092) dei pazienti.

Insufficienza surrenalica di grado 2, grado 3 e grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nello 0,7% (8/1092), 0,2% (2/1092) e < 0,1% (1/1092) dei pazienti. Sono stati riportati diabete mellito incluso diabete mellito di tipo 1 e diabete mellito di tipo 1 fulminante (1 di grado 2, 2 di grado 3 ed 1 di grado 4), e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4). Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 14,3 settimane (intervallo: 2,0-124,3). La risoluzione si è verificata in 56 pazienti (38,9%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,7⁺ settimane.

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 24% (86/358). Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, 12,3% (44/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nell'1,4% (5/358) dei pazienti. Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,6% (2/358) e 0,8% (3/358) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nello 0,3% (1/358) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2 e grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nell'1,7% (6/358) e 1,4% (5/358) dei pazienti. Non è stato riportato diabete mellito incluso diabete mellito Tipo 1. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 12,1 settimane (intervallo: 1,9-58,3). La risoluzione si è verificata in 30 pazienti (35,3%). Il tempo alla risoluzione è variato da 1,4 a 72,4⁺ settimane.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 43,1% (138/320). Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 23,1% (74/320) e 0,9% (3/320) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nello 0,6% (2/320) dei pazienti, tutti di grado 2. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) si è manifestata nel 4,7% (15/320) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2 e grado 3 è stata riportata, rispettivamente, nel 2,2% (7/320) e 1,9% (6/320) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 12,3 settimane (intervallo: 2,0-89,7 settimane). La risoluzione si è verificata in 50 pazienti (35,2%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,9 a 132,0⁺ settimane.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 29,5% (1215/4122). La maggior parte dei casi sono stati di severità di grado 1, riportati nel 22,4% (924/4122) dei pazienti. Casi di grado 2 e 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,7% (235/4122) e 1,4% (56/4122) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,3 settimane (intervallo: 0,1-121,1). La risoluzione si è verificata in 779 pazienti (64,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 18,1 settimane (0,1-192,7⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 65,0% (291/448). Casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,5 mesi (intervallo: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4 settimane (intervallo: 0,1-150,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 47,7% (318/666). Casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,7% (91/666) e 3,9% (26/666) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,0 mesi (intervallo: 0,0-33,8). La risoluzione si è verificata in 228 pazienti (71,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,1 settimane (intervallo: 0,1-268,7⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 35,0% (218/622). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell'11,3% (70/622), 3,4% (21/622) e 0,2% (1/622) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,1 mesi (intervallo: 0,0-22,3). La risoluzione si è verificata in 150 pazienti (69,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,9 settimane (intervallo: 0,3-176,9⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 24,5% (267/1092). Casi di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,4% (70/1092) e 2,5% (27/1092) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 9,1 settimane (intervallo: 0,1-97,4). La risoluzione si è verificata in 166 pazienti (62,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 19,1 settimane (intervallo: 0,1-188,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 37,7% (135/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell'11,5% (41/358), 4,2% (14/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,3 settimane (intervallo: 0,1-83,1). La risoluzione si è verificata in 96 pazienti (71,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,4 settimane (intervallo: 0,1⁺-84,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di eruzione cutanea è stata del 62,8% (201/320). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 23,1% (74/320) e 10,6% (34/320) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,14 settimane (intervallo: 0,1-104,4 settimane). La risoluzione si è verificata in 137 pazienti (68,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 18,1 settimane (intervallo: 0,1-130,6⁺ settimane).

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Reazioni all'infusione

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 3,9% (160/4122), inclusi 9 casi di grado 3 e 3 casi di grado 4.

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 3,8% (25/666); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2 in severità. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,4% (16/666) dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,7 mesi (intervallo: 0,0-22,6). La risoluzione si è verificata in 23 pazienti (92,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 0,1 settimane (intervallo: 0,1-79,1⁺).

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 7,2% (45/622); casi di grado 1, grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) e

0,6% (4/622) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 10,6% (116/1092). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,5% (71/1092), 1,4% (15/1092) e 0,2% (2/1092) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 4,7% (17/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione è stata del 2,5% (8/320). Tutti gli 8 pazienti presentavano casi di grado 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nello 0,3% (1/320) dei pazienti.

Complicanze dell'HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico

GVHD ad insorgenza rapida è stata riportata con l'uso di nivolumab prima e dopo HSCT allogenico (vedere paragrafo 4.4).

Su 62 pazienti, valutati in due studi sul cHL, sottoposti ad HSCT allogenico dopo aver interrotto nivolumab in monoterapia, GVHD acuta di grado 3 o 4 è stata riportata in 17/62 pazienti (27,4%). GVHD iperacuta, definita come una GVHD acuta che si verifica entro 14 giorni dall'infusione delle cellule staminali, è stata riportata in quattro pazienti (6%). Una sindrome febbrile che ha richiesto steroidi, senza identificazione di una causa infettiva, è stata riportata in sei pazienti (12%) entro le prime 6 settimane post-trapianto. Gli steroidi sono stati usati in quattro pazienti, tre dei quali hanno risposto agli steroidi. Malattia veno-occlusiva epatica si è verificata in due pazienti, uno dei quali è deceduto a causa di GVHD ed insufficienza multi-organo. Diciannove dei 62 pazienti (30,6%) sono deceduti a causa delle complicanze del HSCT allogenico dopo nivolumab. I 62 pazienti hanno avuto un follow-up mediano dopo il successivo HSCT allogenico di 38,5 mesi (intervallo: 0-68 mesi).

Aumento degli enzimi epatici quando nivolumab è associato a cabozantinib nel RCC

In uno studio clinico su pazienti con RCC non precedentemente trattati che hanno ricevuto nivolumab in associazione a cabozantinib, è stata osservata una maggiore incidenza di ALT aumentata (10,1%) e AST aumentata (8,2%) di grado 3 e 4 rispetto alla monoterapia con nivolumab in pazienti con RCC avanzato. In pazienti con ALT o AST aumentata di grado ≥2 (n=85): il tempo mediano all'insorgenza è stato di 10,1 settimane (intervallo: 2,0 - 106,6 settimane), il 26% dei pazienti ha ricevuto corticosteroidi per una durata mediana di 1,4 settimane (intervallo: 0,9 - 75,3 settimane), e la risoluzione a grado 0-1 si è verificata nel 91% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 2,3 settimane (intervallo: 0,4 - 108,1⁺ settimane). Tra i 45 pazienti con ALT o AST aumentata di grado ≥2 che sono stati sottoposti a rechallenge con nivolumab (n=10) o cabozantinib (n=10) somministrati come agenti singoli, o con entrambi (n=25), la ripresentazione di ALT o AST aumentata di grado ≥2 è stata osservata in 3 pazienti che hanno ricevuto OPDIVO, 4 pazienti che hanno ricevuto cabozantinib, e 8 pazienti che hanno ricevuto sia OPDIVO sia cabozantinib.

Anomalie di laboratorio

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, la proporzione di pazienti che ha presentato un cambiamento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,9% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,7% per la trombocitopenia, 0,8% per la leucopenia, 9,6% per la linfopenia, 1,0% per la neutropenia, 1,9% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 2,7% per l'aumento di AST, 2,4% per l'aumento di ALT, 0,9% per l'aumento della bilirubina totale, 0,7% per l'aumento della creatinina, 2,7% per l'iperglicemia, 1,2 per l'ipoglicemia, 4,2% per l'aumento dell'amilasi, 7,4% per l'aumento della lipasi, 5,2% per l'iponatriemia, 1,7% per l'iperkaliemia, 1,4% per l'ipokaliemia, 1,2% per l'ipercalcemia, 0,7% per l'ipermagnesiemia, 0,4% per l'ipomagnesiemia, 0,7% per l'ipocalcemia, 0,9% per l'ipoalbuminemia ed in meno dello 0,1% per l'ipernatriemia.

Nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 12,4% per l'aumento di AST, 15,3% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 2,4% per l'aumento della creatinina, 5,3% per l'iperglicemia, 8,7% per l'aumento dell'amilasi, 19,5% per l'aumento della lipasi, 1,2% per l'ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l'iponatriemia e l'ipercalcemia, 0,5% per l'iperkaliemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 4,8% per l'ipokaliemia e 9,5% per l'iponatriemia.

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 4,3% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,8% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 5,3% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,8% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 6,7% per l'aumento di AST, 7,8% per l'aumento di ALT, 1,8% per l'aumento della bilirubina totale, 2,3% per l'aumento della creatinina, 7,2% per l'iperglicemia, 2,2% per l'ipoglicemia, 11,1% per l'aumento dell'amilasi, 20,2% per l'aumento della lipasi, 0,5% per l'ipocalcemia, 1,2% per l'ipercalcemia, 2,2% per l'iperkaliemia, 0,9% per l'ipermagnesiemia, 0,3% per l'ipomagnesiemia, 2,2% per l'ipokaliemia e 9,2% per l'iponatriemia.

Nei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg nel OSCC e MPM, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 4,6% per l'anemia, 1,0% per la trombocitopenia, 1,2% per la leucopenia, 10,6% per la linfopenia, 1,3% per la neutropenia, 3,2% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 6,5% per l'aumento di AST, 6,7% per l'aumento di ALT, 1,2% per l'aumento della bilirubina totale, 0,5% per l'aumento della creatinina, 3,6% per l'iperglicemia, 1,1% per l'ipoglicemia, 5,6% per l'aumento dell'amilasi, 12,5% per l'aumento della lipasi, 0,7% per l'ipernatriemia, 10,0% per l'iponatriemia, 2,8% per l'iperkaliemia, 3,7% per l'ipokaliemia, 1,0% per l'ipercalcemia e 0,3% ciascuno per l'ipocalcemia e l'ipermagnesiemia.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg o 360 mg in associazione a chemioterapia nel OSCC e nell'adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o dell'esofago, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 16,3% per l'anemia, 5,8% per la trombocitopenia, 11,5% per la leucopenia, 15,4% per la linfopenia, 26,1% per la neutropenia, 3,0% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 4,2% per l'aumento di AST, 3,1% per l'aumento di ALT, 2,3% per l'aumento della bilirubina, 1,4% per l'aumento della creatinina, 5,9% per l'aumento dell'amilasi, 4,0% per l'aumento della lipasi, 0,6% per l'ipernatriemia, 8,7% per l'iponatriemia, 1,7% per l'iperkaliemia, 7,4% per l'ipokaliemia, 1,0% per l'ipercalcemia, 2,0 per l'ipocalcemia, 1,5% per l'ipomagnesiemia, 3,1% per l'iperglicemia e 0,6% per l'ipoglicemia.

Nei pazienti trattati con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia nel NSCLC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 9,2% per l'anemia, 4,3% per la trombocitopenia, 9,8% per la leucopenia, 5,8% per la linfopenia, 14,7% per la neutropenia, 1,2% per l'aumento della fosfatasi alcalina, 3,5% per l'aumento di AST, 4,3% per l'aumento di ALT, 0% per l'aumento della bilirubina totale, 1,2% per l'aumento della creatinina, 7,1% per l'iperglicemia, 0% per l'ipoglicemia, 6,7% per l'aumento dell'amilasi, 11,9% per l'aumento della lipasi, 1,4% per l'ipocalcemia, 1,2% per l'ipercalcemia, 1,7% per l'iperkaliemia, 0,3% per l'ipermagnesiemia, 1,2% per l'ipomagnesiemia, 3,5% per l'ipokaliemia e 10,7% per l'iponatriemia.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg nel RCC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un'anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 3,5% per l'anemia (tutti casi di grado 3), 0,3% per la trombocitopenia, 0,3% per la leucopenia, 7,5% per la linfopenia, 3,5% per la neutropenia, 3,2% per la fosfatasi alcalina aumentata, 8,2% per l'AST aumentata, 10,1% per l'ALT aumentata, 1,3% per la bilirubina totale aumentata, 1,3% per la creatinina aumentata, 11,9% per l'amilasi aumentata, 15,6% per la lipasi aumentata, 3,5% per l'iperglicemia, 0,8% per l'ipoglicemia, 2,2% per l'ipocalcemia, 0,3% per l'ipercalcemia, 5,4% per l'iperkaliemia, 4,2% per l'ipermagnesiemia, 1,9% per l'ipomagnesiemia, 3,2% per l'ipokaliemia, 12,3% per l'iponatriemia e 21,2% per l'ipofosfatemia.

Immunogenicità

Dei 3529 pazienti che sono stati trattati con 3 mg/kg o 240 mg di nivolumab in monoterapia ogni 2 settimane e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, 328 pazienti (9,3%) sono risultati positivi per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con 21 pazienti (0,6%) che risultavano positivi per gli anticorpi neutralizzanti.

La co-somministrazione con la chemioterapia non ha influito sulla immunogenicità di nivolumab. Tra i pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco, il 7,5% è risultato positivo per gli anticorpi anti-farmaco derivanti dal trattamento, con lo 0,5% che è risultato positivo per gli anticorpi neutralizzanti.

Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26,0% con nivolumab

3mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, del 24,9% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,8% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, dell'1,5% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane. Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab variava tra il 6,3 e il 13,7% e l'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variava tra lo 0 e lo 0,4%.

Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab o anticorpi neutralizzanti contro nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 33,8%, e l'incidenza di anticorpi neutralizzanti è stata del 2,6%. Tra i pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab è stata del 7,5%, e l'incidenza di anticorpi neutralizzanti è stata dell'1,6%.

Sebbene la clearance di nivolumab sia aumentata del 20% quando erano presenti anticorpi anti-nivolumab, sulla base delle analisi di farmacocinetica e di esposizione-risposta non ci sono state evidenze di perdita di efficacia o di alterazione del profilo tossicologico in presenza degli anticorpi né per nivolumab in monoterapia né per l'associazione.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza di nivolumab in monoterapia o in associazione ad ipilimumab nei bambini di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico CA209908 su 151 pazienti pediatrici con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (CNS) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati disponibili negli studi su adulti nelle varie indicazioni.

Anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti con SCCHN, melanoma adiuvante e OC o GEJC adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). I dati sui pazienti con CRC dMMR o MSI-H di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1). I dati sui pazienti con cHL di età pari o superiore a 65 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con MPM, la percentuale di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse, è stata maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto nivolumab in associazione ad ipilimumab (rispettivamente 54% e 28%).

Per i pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, i dati sui pazienti con RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su tale popolazione (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione epatica o renale

Nello studio nel NSCLC non squamoso (CA209057) il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale o epatica al basale è stato comparabile a quello nella popolazione complessiva. Questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione all'interno dei sottogruppi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio

Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Opdivo

Negli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito immediatamente un appropriato trattamento sintomatico.

Scadenza

Flaconcino chiuso

3 anni

Dopo preparazione della soluzione per infusione

La stabilità chimica e fisica in uso dal momento della preparazione è stata dimostrata come segue (i tempi includono il periodo di somministrazione):

Preparazione della soluzione per infusione	Stabilità chimica e fisica in uso
Preparazione della soluzione per infusione	Conservazione tra 2ºC e 8ºC al riparo dalla luce	Conservazione a temperatura ambiente (≤ 25°C) in normali condizioni di luce ambientale
Non diluita o diluita con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)	30 giorni	24 ore (dei 30 giorni totali di conservazione)
Diluita con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%)	7 giorni	8 ore (dei 7 giorni totali di conservazione)

Dal punto di vista microbiologico la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente, a prescindere dal diluente adoperato. Se non è utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell'impiego sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero di norma superare 7 giorni a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C oppure 8 ore (dei 7 giorni totali di conservazione) a temperatura ambiente (≤ 25°C). Deve essere adottata una tecnica asettica durante la preparazione della soluzione per infusione (vedere paragrafo 6.6).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Il flaconcino chiuso può essere conservato a temperatura ambiente controllata fino a 25°C nelle normali condizioni di luce ambientale fino a 48 ore.

Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della soluzione per infusione, vedere paragrafo 6.3.

Farmaci Equivalenti

I farmaci equivalenti di Opdivo a base di Nivolumab sono: Opdivo

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Fonti Ufficiali

Ministero della salute

EMA

AIFA

Gazzetta Ufficiale

Opdivo

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Informazioni commerciali sulla prescrizione

Indicazioni

Posologia

Controindicazioni

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Fertilità, gravidanza e allattamento

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Effetti indesiderati

Sovradosaggio

Scadenza

Conservazione

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