Ondansetrone Accord

Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia, prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV).

Trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia in bambini di età ≥ di 6 mesi.

Non sono stati condotti studi sull'uso di ondansetron somministrato per via orale nella prevenzione e nel trattamento del PONV. Prevenzione e trattamento della nausea e del vomito postoperatori in bambini di età ≥ di 1 mese.

Il potenziale emetogeno del trattamento per il cancro varia secondo le dosi e le combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. La scelta del regime posologico deve essere determinata dalla gravità del vomito.

La via di somministrazione e la dose di ondansetron devono essere flessibili e comprese nel range tra 8-32 mg al giorno e selezionate come descritto di seguito:

Il seguente regime posologico è raccomandato nelle prime 24 ore di chemioterapia o radioterapia:

Per i pazienti trattati con chemioterapia altamente emetogena, ad esempio, cisplatino ad alta dose, ondansetron può essere somministrato per via orale, rettale, endovenosa o intramuscolare. L'ondansetron è risultato ugualmente efficace alle seguenti dosi nel corso delle prime 24 ore di chemioterapia.

La scelta dello schema posologico deve essere determinata dalla gravità della prova emetogena.

L'efficacia di ondansetron nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall'aggiunta di una dose singola endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia.

La dose di CINV può essere calcolata in base all'area di superficie corporea (BSA, Body Surface Area) o al peso – vedere sotto.

Il dosaggio basato sul peso produce dosi totali giornaliere superiori rispetto al dosaggio basato sull'area di superficie corporea – vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

L'ondansetron deve essere diluito in destrosio al 5% o in 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro o in altro liquido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) ed infuso per endovenosa con un tempo non inferiore a 15 minuti.

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati sull'uso di ondansetron nella prevenzione CINV tardivi o prolungati. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici controllati sull'uso di ondansetron per la nausea e il vomito indotti da radioterapia nei bambini.

L'ondansetron deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come una singola dose endovenosa di 5 mg/m². La dose singola endovenosa non deve superare 8 mg.

La somministrazione orale può iniziare dodici ore dopo e può continuare per un massimo di 5 giorni (Tabella 1).

La dose totale nelle 24 ore (somministrata come dosi suddivise) non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.

BSA	Giorno 1a,b	Giorni 2-6b
<0,6 m2	5 mg/m2 EV più 2 mg di sciroppo dopo 12 ore	2 mg sciroppo ogni 12 ore
≥0,6 m2	5 mg/m2 EV più 4 mg di sciroppo dopo 12 ore	4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore

^a La dose endovenosa non deve superare 8 mg.

^b La dose totale giornaliera nelle 24 ore (somministrata come dosi suddivise) non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.

Nota bene: Non tutte le forme farmaceutiche possono essere disponibili.

Il dosaggio basato sul peso corporeo risulta in delle dosi totali giornaliere più alte rispetto al dosaggio basato sull'area di superficie corporea (BSA) – vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

L'ondansetron deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose singola endovenosa non deve superare 8 mg.

Altre due dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. La somministrazione orale può iniziare 12 ore dopo e può essere continuata per un massimo di 5 giorni (Tabella 2).

La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi suddivise) non deve superare la dose degli adulti di 32 mg.

Tabella 2: Dosaggio basato sul peso corporeo per la chemioterapia - Bambini di età ≥ di 6 mesi e adolescenti 

Peso	Giorno1a,b	Giorni 2-6b
≤10 kg	Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg EV ogni 4 ore.	2 mg di sciroppo ogni 12 ore
> 10 kg	Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg EV ogni 4 ore.	4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore

^a La dose endovenosa non deve superare 8 mg.

^b La dose totale nelle 24 ore (somministrata come dosi suddivise) non deve superare la dose per adulti pari a 32 mg.

Nota bene: Non tutte le forme farmaceutiche possono essere disponibili.

^C Non è possibile ottenere una dose da 2 mg con le compresse da 4 mg in quanto non consentono di essere suddivise in due dosi uguali

Nei pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni può essere seguito lo schema di dosaggio degli adulti. Tutte le dosi per via endovenosa devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell'arco di 15 minuti.

Nei pazienti dai 75 anni di età ed oltre, la dose iniziale per via endovenosa di Ondansetron non deve superare gli 8 mg. Tutte le dosi per via endovenosa devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell'arco di 15 minuti.

La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8 mg, infuse nell'arco di 15 minuti e somministrate in non meno di quattro ore (vedere paragrafo 5.2).

Ondansetron è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni senza variare la dose, la frequenza del dosaggio o la via di somministrazione.

Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV):

Ondansetron Accord può essere somministrato come singola dose di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all'induzione dell'anestesia o una singola dose di 16 mg per via orale un'ora prima dell'anestesia.

Per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV): Si raccomanda una singola dose di 4 mg somministrata mediante iniezione intramuscolare o iniezione endovenosa lenta.

Per la prevenzione della nausea e del vomito postoperatori (PONV): nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico in anestesia generale, una singola dose di ondansetron può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg o prima o dopo l'induzione dell'anestesia.

Per il trattamento della PONV dopo intervento chirurgico nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, può essere somministrata una singola dose di ondansetron mediante iniezione endovenosa lenta (di durata non inferiore a 30 secondi) ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg.

Non sono disponibili dati sull'uso di ondansetron nel trattamento del PONV nei bambini al di sotto dei 2 anni di età.

L'esperienza dell'uso di ondansetron nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito postoperatori (PONV) negli anziani è limitata; l'ondansetron è tuttavia ben tollerato nei pazienti di oltre 65 anni di età che ricevono la chemioterapia.

Non sono richieste modifiche della dose giornaliera, della frequenza o della via di somministrazione.

La clearance di ondansetron è significativamente ridotta e l'emivita sierica è significativamente prolungata nei soggetti con compromissione epatica da moderata a grave. In questi pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.

L'emivita di eliminazione di ondansetron non è modificata nei soggetti classificati come metabolizzatori lenti della sparteina e della debrisochina. Pertanto, in questi pazienti la somministrazione di dosi ripetute determina livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza di somministrazione.

Tramite iniezione endovenosa o intramuscolare o infusione endovenosa dopo diluizione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

I prescrittori che intendono usare l'ondansetron nella prevenzione della nausea ritardata o vomito associati a chemioterapia o radioterapia in adulti, adolescenti o bambini devono prendere in considerazione la pratica corrente e le linee guida appropriate.

Ipersensibilità all'ondansetron o ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3 (ad es. granisetron, dolasetron) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencato al paragrafo 6.1.

Uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5).

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità per altri antagonisti selettivi del recettore 5HT₃.

Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i clinici devono prestare particolare attenzione a questi come precursori di reazioni di ipersensibilità.

L'ondansetron prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1).

Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetron. Evitare l'uso di ondansetron nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetron deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o alterazioni elettrolitiche.

Sono stati riportati casi di ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron principalmente durante la somministrazione endovenosa. I pazienti devono essere monitorati durante e dopo la somministrazione di ondansetron sui sintomi dell'ischemia miocardica. In caso di sviluppo di ischemia miocardica dopo iniezione di ondansetron, può essere necessario un intervento medico (vedere paragrafo 4.8).

L'ipokalemia e l'ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione dell'ondansetrone.

A seguito dell'uso concomitante di ondansetron e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)), vi sono state segnalazioni successive alla commercializzazione che descrivono pazienti affetti da sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari). Se il trattamento concomitante con l'ondansetrone e altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia di tenere il paziente sotto adeguata osservazione.

Poiché è noto che l'ondansetron aumenta il tempo di transito dell'intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.

Nei pazienti sottoposti a chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con l'ondansetron può mascherare sanguinamento occulto. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione di ondansetron.

Popolazione pediatrica:

I pazienti pediatrici che ricevono l'ondansetron con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per la compromissione della funzione epatica.

Nausea o vomito indotti da chemioterapia: Quando si calcola la dose su una base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà superiore rispetto ad una singola dose di 5 mg/m² seguita da una dose orale. L'efficacia comparativa di questi due regimi posologici non è stata studiata in sperimentazioni cliniche. Il confronto incrociato delle sperimentazioni indica un'efficacia simile per entrambi i regimi (vedere paragrafo 5.1).

Questo medicinale contiene 3,60 mg di sodio per ml, equivalente al 0,18% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Non vi è evidenza che l'ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri prodotti medicinali comunemente co-somministrati con l'ondansetron. Studi specifici hanno dimostrato che non esistono interazioni farmacocinetiche quando l'ondansetron viene somministrato con l'alcol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol.

L'ondansetron viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo epatico P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l'ondansetron, l'inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad esempio deficit genetico di CYP2D6) è normalmente compensata dagli altri enzimi e deve risultare e solo in un modesto o in nessun significativo cambiamento della clearance totale di ondansetron o della dose necessaria di ondansetron.

Deve essere usata cautela quando l'ondansetron viene somministrato con farmaci che prolungano l'intervallo QT e/o che causano alterazioni elettrolitiche (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di Ondansetron Accord con farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento dell'intervallo QT. L'uso concomitante di ondansetron con farmaci cardiotossici (ad esempio antracicline (come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina), antifungini (come il ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta-bloccanti (come atenololo o timololo)) può aumentare il rischio di aritmie (Vedere paragrafo 4.4).

Farmaci serotoninergici (es. SSRIs and SNRIs): A seguito dell'uso concomitante di ondansetron e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI), vi sono state segnalazioni successive alla commercializzazione che descrivono pazienti affetti da sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) (Vedere paragrafo 4.4).

Apomorfina: Sulla base di report che mostrano una profonda ipotensione e perdita di coscienza a seguito della somministrazione concomitante di ondansetron e apomorfina cloridrato, l'uso concomitante con apomorfina è controindicato.

Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) la clearance orale di ondansetron risulta aumentata e le concentrazioni ematiche di ondansetron diminuite.

Dati provenienti da piccoli studi indicano che l'ondansetron può ridurre l'effetto analgesico del tramadolo.

Le donne in età fertile devono prendere in considerazione la possibilità di usare contraccettivi.

Sulla base dei dati ottenuti da studi epidemiologici, sembra che ondansetron possa causare malformazioni orofacciali quando somministrato durante il primo trimestre di gravidanza.

In uno studio di coorte che ha interessato 1,8 milioni di gravidanze, l'uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato ad un aumentato rischio di schisi orali (3 casi aggiuntivi per 10.000 donne trattate; rischio relativo aggiustato, 1,24, (IC 95% 1,03-1,48)).

Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva.

Ondansetron non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.

I test hanno dimostrato che l'ondansetron passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda, pertanto, che le donne sottoposte a trattamento con l'ondansetron non devono allattare al seno i propri bambini.

Non ci sono informazioni in merito agli effetti di ondansetron sulla fertilità umana.

Nei test psicomotori l'ondansetron non altera le prestazioni né provoca sedazione. Non sono previsti effetti dannosi su tali attività dalla farmacologia di ondansetron.

Gli eventi avversi sono elencati sotto per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da 1/100 a <1/10), non comune (da 1/1.000 a <1/100), raro (da 1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente determinati da dati di studi clinici. È stata presa in considerazione l'incidenza sul placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati generalmente determinati da dati spontanei post-marketing.

Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetron. I profili della reazione avversa in bambini e adolescenti erano paragonabili a quelli visti negli adulti.

Raro: Reazioni immediate di ipersensibilità, talvolta gravi, inclusa l'anafilassi ⁽¹⁾..

Molto comune: Cefalea.

Non comune: Convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali, come reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia) ⁽²⁾.

Raro: Capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida.

Raro: Disturbi visivi transitori (ad es. visione offuscata) soprattutto durante la somministrazione EV rapida.

Molto raro: Cecità transitoria principalmente durante la somministrazione endovenosa ⁽³⁾.

Non comune: Aritmie, dolore toracico con o senza depressione del tratto ST, bradicardia.

Raro: Prolungamento del QTc (incluse Torsioni di Punta).

Non nota: ischemia miocardica (vedere paragrafo 4.4).

Comune: Sensazione di calore o vampate.

Non comune: Ipotensione.

Non comune: Singhiozzo.

Comune: Stipsi

Non comune: Aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica ⁽⁴⁾.

Molto raro: eruzione cutanea tossica inclusa necrolisi epidermica tossica.

Comune: Reazioni locali nella sede dell‘iniezione EV

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Vi è una limitata esperienza di sovradosaggio da ondansetron. Nella maggior parte dei casi i sintomi sono risultati simili a quelli già segnalati in pazienti che hanno ricevuto le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni che sono state segnalate comprendono disturbi visivi, stipsi rave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio di secondo grado.

L'ondansetron prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. Si raccomanda un monitoraggio dell'ECG in caso di sovradosaggio.

Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo sovradosaggio accidentale di ondansetron per via orale (ingestione eccedente stimata 4 mg/kg) in neonati e bambini dai 12 mesi ai 2 anni di età.

Non vi sono antidoti specifici per l'ondansetron, pertanto in caso di sospetto sovradosaggio si deve somministrare una terapia sintomatica e di supporto a seconda delle necessità.

Dove disponibile, deve essere richiesta un'ulteriore gestione come indicato clinicamente o come raccomandato dal centro nazionale dei veleni.

L'uso di ipecacuana per trattare il sovradosaggio con l'ondansetron non è raccomandato, perché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell'azione antiemetica dell'ondansetrone stesso.

3 anni

Dopo l'apertura iniziale, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 7 giorni a 25°C e 2-8°C con le soluzioni indicate nel paragrafo 6.6.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni precedenti all'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono eccedere 24 ore alla temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione di temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.