Evrysdi

Evrysdi è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) 5q in pazienti a partire da 2 mesi di età, con una diagnosi clinica di SMA di tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o aventi da una a quattro copie di SMN2.

Il trattamento con Evrysdi deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione della SMA.

La dose giornaliera raccomandata di Evrysdi è determinata dall'età e dal peso corporeo (vedere Tabella 1). Evrysdi è assunto una volta al giorno per via orale dopo un pasto, all'incirca alla stessa ora ogni giorno.

Tabella 1. Regime posologico basato su età e peso corporeo

Non sono stati condotti studi sul trattamento con una dose giornaliera superiore a 5 mg.

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta quanto prima se non sono ancora trascorse 6 ore dall'ora prevista per l'assunzione. In caso contrario, la dose dimenticata deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta il giorno successivo alla solita ora.

Nel caso in cui la dose non sia completamente ingerita o si verifichino episodi di vomito dopo l'assunzione di una dose di Evrysdi, non deve essere somministrata una dose ulteriore per compensare quella incompleta. La dose successiva deve essere assunta all'ora normalmente prevista.

Sulla base di dati limitati nei soggetti a partire da 65 anni di età, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati condotti studi su Risdiplam in questa popolazione. Non è previsto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono state effettuate valutazioni sui pazienti con compromissione epatica severa, pertanto potrebbero avere un'aumentata esposizione a risdiplam (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di risdiplam nei pazienti pediatrici <2 mesi di età non sono ancora state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

Prima di essere dispensato, Evrysdi deve essere ricostituito da un operatore sanitario (ad es. un farmacista).

L'operatore sanitario dovrà illustrare al paziente o al caregiver le modalità di preparazione della dose giornaliera prescritta prima dell'assunzione della prima dose.

Evrysdi è assunto per via orale una volta al giorno, dopo un pasto, all'incirca alla stessa ora ogni giorno, utilizzando la siringa orale riutilizzabile in dotazione. Nei neonati allattati al seno, Evrysdi deve essere somministrato dopo l'allattamento. Evrysdi non deve essere miscelato con latte o latte artificiale.

Evrysdi deve essere assunto immediatamente dopo essere stato prelevato con la siringa orale. Qualora non venisse assunto entro 5 minuti, la dose nella siringa orale deve essere eliminata e ne dovrà essere preparata una nuova. Nel caso in cui Evrysdi si rovesci o entri in contatto con la cute, la zona interessata deve essere pulita con acqua e sapone.

Il paziente deve bere acqua dopo l'assunzione di Evrysdi, per assicurarsi che il medicinale sia stato completamente ingerito. Nel caso in cui il paziente non sia in grado di deglutire e abbia un sondino nasogastrico o gastrostomico in situ, Evrysdi può essere somministrato attraverso il sondino. Quest'ultimo deve essere risciacquato con acqua dopo la somministrazione del medicinale.

Per il calcolo del volume della dose, è necessario considerare le tacche di graduazione della siringa. Il volume del dosaggio deve essere arrotondato per eccesso o per difetto alla tacca di graduazione più vicina segnata sulla siringa orale in uso.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

La tossicità embrio-fetale è stata osservata in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). I pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informati dei rischi e devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose nelle donne, e 4 mesi dopo l'ultima dose negli uomini. Lo stato di gravidanza delle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima di iniziare la terapia con Evrysdi (vedere paragrafo 4.6).

Sulla base di studi condotti sugli animali, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per i 4 mesi successivi all'ultima dose di Evrysdi. Prima di iniziare il trattamento, si deve discutere con i pazienti con potenziale riproduttivo delle strategie di conservazione della fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Gli effetti di Evrysdi sulla fertilità maschile non sono stati studiati negli esseri umani.

Gli effetti di Evrysdi sulla struttura retinica osservati negli studi di sicurezza non clinici non sono stati osservati in studi clinici su pazienti con SMA. Tuttavia, i dati a lungo termine sono ancora limitati. Pertanto, la rilevanza clinica di questi risultati non clinici a lungo termine non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.3).

Non sono disponibili dati di efficacia del trattamento con Evrysdi se usato in pazienti che hanno precedentemente ricevuto la terapia genica SMN1.

Evrysdi contiene isomalto (2,97 mg per mL). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

Evrysdi contiene 0,375 mg di sodio benzoato per mL. Il sodio benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della cute e degli occhi) nei neonati (fino a 4 settimane di vita).

Evrysdi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni dose da 5 mg, cioè è essenzialmente "senza sodio".

Risdiplam è metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici flavin monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e 3), nonché da enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Risdiplam non è un substrato della proteina umana di resistenza multifarmaco 1 (MDR1).

La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un forte inibitore di CYP3A, con una singola dose orale da 6 mg di risdiplam non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sui parametri di farmacocinetica di risdiplam (aumento dell'11% dell'AUC, diminuzione del 9% della C_max). Non sono necessari aggiustamenti della dose quando Evrysdi è somministrato insieme ad un inibitore di CYP3A.

Non sono previste interazioni farmaco-farmaco attraverso il percorso FMO1 e FMO3.

Risdiplam è un inibitore debole di CYP3A. Nei soggetti adulti sani, la somministrazione orale di risdiplam una volta al giorno per 2 settimane ha aumentato leggermente l'esposizione a midazolam, un substrato sensibile di CYP3A (AUC 11%; C_max 16%). L'entità dell'interazione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose per i substrati di CYP3A.

Studi in vitro hanno dimostrato che risdiplam e il suo principale metabolita umano M1 non sono inibitori significativi di MDR1 umana, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, trasportatore di anioni organici 1 e 3 (OAT 1 e 3). Tuttavia, risdiplam e il suo metabolita sono inibitori in vitro del trasportatore umano di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2-K. Non è prevista alcuna interazione con i substrati OCT2 alle concentrazioni terapeutiche del farmaco. L'effetto della somministrazione concomitante di risdiplam sulla farmacocinetica dei substrati MATE1 e MATE2-K nell'uomo è sconosciuto. Sulla base di dati in vitro, risdiplam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci eliminati tramite MATE1 o MATE2-K, come metformina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, si deve procedere a un monitoraggio delle tossicità correlate ai farmaci e, ove necessario, si deve considerare una riduzione del dosaggio del farmaco co-somministrato.

Non ci sono dati di efficacia o sicurezza a supporto dell'uso concomitante di risdiplam e nusinersen.

Non è stato studiato il potenziale effetto sinergico della somministrazione concomitante di risdiplam con farmaci retinotossici. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di farmaci concomitanti con tossicità retinica nota o sospetta.

I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono rispettare i seguenti requisiti contraccettivi:

Lo stato di gravidanza delle pazienti con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima dell'inizio della terapia con Evrysdi. Le donne in gravidanza devono essere informate in modo chiaro riguardo al potenziale rischio per il feto.

I dati relativi all'uso di Evrysdi in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Evrysdi non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se Risdiplam sia escreto nel latte materno. Studi condotti sui ratti mostrano che risdiplam è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché non sono noti i potenziali rischi per il neonato allattato al seno, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento.

Risultati non clinici mostrano che la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento. Negli organi riproduttivi di ratti e scimmie è stata osservata una degenerazione dello sperma e una riduzione del numero di spermatozoi (vedere paragrafo 5.3). Sulla base delle osservazioni raccolte negli studi sugli animali, si prevede che gli effetti sulle cellule spermatiche siano reversibili in caso di interruzione di risdiplam.

I pazienti possono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento o dopo un periodo libero da trattamento di almeno 4 mesi. I pazienti che desiderano avere un figlio dovrebbero interrompere il trattamento per un minimo di 4 mesi. Il trattamento può essere ripreso dopo il concepimento.

Sulla base di dati non clinici (vedere paragrafo 5.3), non si prevede un impatto di risdiplam sulla fertilità femminile.

Evrysdi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Nei pazienti con SMA a esordio infantile, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (54,8%), eruzione cutanea (29,0%) e diarrea (19,4%).

Nei pazienti con SMA a esordio tardivo, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (21,7%), cefalea (20,0%), diarrea (16,7%) ed eruzione cutanea (16,7%).

Le reazioni avverse sopra elencate si sono verificate senza uno schema clinico o temporale identificabile e generalmente si sono risolte nonostante il trattamento in corso in pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo.

Vedere anche il paragrafo 5.3 per gli effetti di Evrysdi osservati negli studi non clinici.

La categoria di frequenza corrispondente per ogni reazione avversa ai farmaci si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000). Le reazioni avverse ai farmaci derivanti da studi clinici (Tabella 2) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

*Include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, eritema, follicolite, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare.

Durante l'esperienza post-commercializzazione sono state riportate segnalazioni di vasculite cutanea, i cui sintomi si sono risolti dopo l'interruzione permanente di Evrysdi. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto noto per l'assunzione di una dose eccessiva di Evrysdi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sorvegliato attentamente e devono essere fornite cure di supporto.

2 anni

64 giorni, conservata in frigorifero (2 °C-8 °C).

Se necessario, il paziente o il caregiver può conservare la soluzione orale a temperatura ambiente (a una temperatura inferiore a 40 °C) per un periodo non superiore a 120 ore in totale (5 giorni). La soluzione orale deve essere rimessa in frigorifero quando non è più necessario tenere il flacone a temperatura ambiente. Il tempo totale fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore a 40°C) deve essere monitorato.

La soluzione orale deve essere eliminata se conservata a temperatura ambiente (a temperatura inferiore a 40°C) per un periodo di tempo superiore a 120 ore (5 giorni) in totale o se conservata per qualsiasi periodo di tempo al di sopra di 40°C.

Conservare nel flacone originale di vetro ambrato per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Conservare la soluzione orale nel flacone originale di vetro ambrato per proteggerla dalla luce e tenere il flacone sempre in posizione verticale con il tappo ben chiuso.

mannitolo (E 421)

isomalto (E 953)

aroma di fragola

acido tartarico (E 334)

sodio benzoato (E 211)

macrogol/glicole polietilenico 6000

sucralosio

acido ascorbico (E 300)

disodio edetato diidrato