Esperoct

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

Esperoct può essere utilizzato in pazienti di tutte le fasce di età

Il trattamento deve essere avviato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia.

Se necessario, durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare in modo appropriato i livelli di attività del fattore VIII per impostare gli aggiustamenti del regime posologico di Esperoct. I pazienti possono rispondere diversamente alfattore VIII, mostrando emivite e riprese incrementali differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento in pazienti sottopeso o sovrappeso. In caso di interventi chirurgici significativi, è indispensabile eseguireun monitoraggio della terapia sostitutiva del fattore VIII misurando l’attività plasmatica del fattore VIII.

L’attività del fattore VIII di Esperoct puòessere misurata usando i test convenzionali per il fattore VIII, il test cromogenico e il test one-stage.

Quando si utilizza un test di coagulazione one-stage in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell'attività del fattore VIII plasmatico possono essere significativamente influenzati dal tipo di reagente aPTT e dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Quando si utilizza il test di coagulazione one-stage, ènecessario evitare alcuni reagenti a base di silice che causanouna sottostima del livello di fattore. Inoltre, ci possono essere discrepanze significative tra i risultati ottenuti dal test di coagulazione one stage basato su aPTT e il test cromogenico secondo Ph. Eur. Ciò è importante in particolare quando si cambia il laboratorio e /o i reagenti utilizzati nel test.

La dose, l’intervallo di somministrazione e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia, dal livello di attività individuato del fattore VIII e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrato è espresso in Unità Internazionali (UI), che si riferisce all’attuale standard di concentrazione dell’OMS per i prodotti contenenti fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al livello normale plasmatico umano) sia in Unità Internazionali per dL (riferite all’attuale standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

L’attività di una Unità Internazionale (UI)di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano.

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) difattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dL.

La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL)

La quantità di fattore da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica del singolo caso.

Le indicazioni sulla posologia di Esperoct per il trattamento al bisogno e per il trattamento degli episodi emorragici intercorrenti sono fornite nella tabella 1. Il livello di attività plasmatica del fattore VIII deve essere mantenuto ai livelli di plasma descritti o superiori (in UI per dL o in% normale). Peril trattamento delle emorragie è possibile somministrareuna dose singola massima di Esperoct a 75 UI/kg e una dose totale massima di Esperoct di 200 UI/kg/24 ore.

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL)

Il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gliinterventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla praticalocale. Può essere somministrata una dose singola massima di Esperoct di 75 UI/kg e una dose totale massima di Esperoct di 200 UI/kg/24 ore.

La frequenza di somministrazione e la durata della terapia deveessere sempre regolata individualmente in base alla risposta clinica soggettiva.

La tabella 2 include le raccomandazioni generali sul dosaggio di Esperoct nel trattamento perioperatorio. È opportuno mantenere un’attività di fattore VIII uguale o superiore all’intervallo target.

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL)

La dose raccomandata negli adulti è di 50 UI di Esperoctper kg di peso corporeo ogni 4 giorni.

Aggiustamenti della dose e intervalli di somministrazione possono essere considerati sulla base dei livelli di fattore VIII e della tendenza individuale al sanguinamento.

La dose raccomandata negli adolescenti (da 12 anni in poi) è la stessa degli adulti.

La dose raccomandata per la profilassi in bambini al di sotto dei 12 anni di età è di 65 UI per kg di peso corporeo (50-75 UI/kg) somministrata due volte alla settimana. Aggiustamenti della dose e intervalli di somministrazione possono essere considerati sulla base dei livelli di fattore VIII raggiunti edella tendenza individuale al sanguinamento.

Per maggiori dettagli sull’uso pediatrico vedere i paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2

Esperoct è per uso endovenoso.

Esperoct deve essere somministrato con iniezione endovenosa (incirca 2 minuti) dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata con 4 mL di solvente forniti (soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%)).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministratodevono essere chiaramente registrati.

Sono possibili reazioni da ipersensibilità di tipo allergico con Esperoct. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, ai pazienti deve essere consigliato di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock, devono essere implementate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento disoggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline (IgG) dirette contro l’attività pro-coagulante del fattore VIII, quantificati utilizzando il testmodificato in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo questo rischio maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma può continuare per tutta la vita, sebbene il rischio sia inusuale.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore, con quelli a basso titolo che incidono meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad attento monitoraggio perlo sviluppo di inibitori mediante adeguati controlli clinici e test di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli previsti diattività plasmatica del fattore VIII o se l’emorragia non è controllata con un dosaggio appropriato, deve essere eseguito il test per la rilevazione dell’inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre terapie. La gestionedi questi pazienti deve essere controllata da un medico con esperienza nella cura dell’emofilia e conoscenza degli inibitori del fattore VIII.

Da rapporti post marketing, è stata riportata una diminuzione dell'attività del fattore VIII in assenza di inibitori rilevabili del fattore VIII in pazienti precedentemente trattati (PPT). La ridotta attività del fattore VIII èstata osservata al momento del passaggio a Esperoct e può, in alcuni casi, essere stata associata ad anticorpi anti-PEG.Al momento del passaggio, deve essere considerata un'appropriata determinazione dell'attività del fattore VIII.

Vedere il paragrafo 4.8 per ulteriori informazioni.

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con fattore VIII può aumentare il rischio di evento cardiovascolare.

Se è richiesto l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVC), deveessere considerato il rischio di complicanze correlate all’uso di un CVC, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito del catetere.

Le avvertenze e le precauzioni elencate si applicano ad adulti e bambini.

In 31 dei 59 pazienti non trattati in precedenza (previouslyuntreated patients, PUP) è stata osservata una diminuzione del recupero incrementale (incremental recovery, RI) del fattore VIII in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili negli studi clinici. Di questi, 14 pazienti hanno avuto una sola misurazione singola di RI basso, mentre 17 pazienti hanno avuto 2 o più RI bassi consecutivi nell'arco di 5-10 ED. La diminuzione del RI era temporanea e tornava a > 0,6 (UI/dL)/(UI/kg) tra 15 e 70 ED. La diminuzione dell'RI è stata osservata con l'aumento dei titoli di IgG anti-PEG nei PUP senza inibitori del fattore VIII. Un RI basso consecutivo potrebbeessere potenzialmente associato a una ridotta efficacia durantequesto periodo di tempo. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti pediatrici, compreso il monitoraggio dell'attività del fattore VIII post-dosaggio. Se un'emorragia non viene controllata con la dose raccomandata di Esperoct e/o non si raggiungonoi livelli di attività del fattore VIII previsti in assenza di inibitori del FVIII, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose, la frequenza di somministrazione o di sospendere il trattamento con il prodotto.

Questo medicinale contiene 30,5 mg di sodio per flaconcino ricostituito, equivalente a 1,5% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore VIII della coagulazione umana (rDNA) con altri medicinali.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con ilfattore VIII. Sulla base dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto,durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Esperoct non ha influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Sono state raramente osservate ipersensibilità e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nel sito di iniezione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) e, in alcuni casi, possono progredire ad anafilassi severa (incluso lo shock).

Sono state osservate molto raramente reazioni di ipersensibilità, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto.

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Esperoct. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un’insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia.

Nella tabella 3 è riportata la frequenza delle reazioni avverse osservata in sei studi clinici per un totale di 270 PPT e di 81 PUP, con emofilia A severa (< 1% di attività endogena del fattore VIII) e senza precedenti di inibitori. Le categorie delle reazioni avverse presentate nella tabella 3 sono presentate in base alla classificazione sistemica organica (SOC eLivello Termine Preferito).

La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10),non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), sconosciuta (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Il paziente con inibizione confermata del fattore VIII è stato identificato da un risultato iniziale del test di inibizione ≥ 0,6 unità Bethesda (BU) confermato in un secondo campione prelevato non più di 2 settimane dopo.

** Copertura di pazienti con inibitore del fattore VIII confermato in pazienti a rischio (con almeno 10 giorni di esposizione).

*** Termini preferiti che includevano reazioni nella sede di iniezione: Reazione nella sede di iniezione, ematoma nel sito di iniezione dei vasi, reazione del sito di infusione, eritema del sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, doloreal sito di iniezione dei vasi e gonfiore del sito di iniezione.

**** sulla base di rapporti post-marketing

Un caso confermato di inibitore del fattore VIII si è verificato in un paziente di 18 anni precedentemente trattato in trattamento profilattico con Esperoct. Il paziente presentava l’inversione dell’introne 22 del gene del FVIII ed era ad alto rischio di sviluppare inibitori del fattore VIII.

Non vi sono indicazioni di un aumento del rischio di sviluppo di inibitori del fattore VIII con il trattamento di Esperoct rispetto ad altri prodotti di fattore VIII.

Vi è stato un caso di anticorpi anti-farmaco persistenticoncomitanti con il caso confermato di inibitori del fattore VIII (vedere sopra inibitori del fattore VIII). Tre pazienti hanno avuto risultati del test transitoriamente positivi per gli anticorpi anti-farmaco dopo somministrazione di Esperoct ma non è stata stabilita alcuna correlazione con gli eventi avversi.

Durante il programma di sperimentazione clinica, trentasette pazienti hanno avuto anticorpi anti-PEG preesistenti prima della somministrazione di Esperoct. Venti dei 37 pazienti erano negativi per gli anticorpi anti-PEG dopo la somministrazione di Esperoct. Diciassette pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-PEG a basso titolo transitori. Non è stata stabilita nessuna correlazione con gli eventi avversi.

Dai report post marketing, la presenza di anticorpi anti-PEG è stata osservata anche al momento del passaggio a Esperoct. In alcuni pazienti la presenza di anticorpi anti-PEG può essere stata associata ad un livello di attività del fattore VIII inferiore al previsto.

Nessuna differenza nel profilo di sicurezza è stata osservata tra i pazienti pediatrici e gli adulti trattati precedentemente.

In alcuni PUP è stata osservata una temporanea diminuzione del RI del fattore VIII in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili (per maggiori dettagli, vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con fattore VIIIdella coagulazione ricombinante.

Flaconcino non aperto (prima della ricostituzione):

3 anni se conservato in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Durante il periodo di validità il prodotto può essere conservato:

• a temperatura ambiente (≤ 30 °C) per un singolo periodo non superiore a 1 anno

• al di sopra della temperatura ambiente (> 30 °C fino a 40 °C) per un singolo periodo non superiore a 3 mesi

Una volta che il prodotto è stato conservato al di fuoridel frigorifero, non deve essere conservato nuovamente in frigorifero.

Registrare l’inizio del periodo di conservazione al di fuori del frigorifero e la temperatura di conservazione nello spazio fornito sulla confezione.

La stabilità fisica e chimica in uso del prodotto è stata dimostrata per:

• 24 ore se conservato in frigorifero (2 °C - 8 °C) o

• 4 ore a ≤ 30 °C o

• 1 ora tra > 30 °C e 40 °C, solo se il prodotto è stato conservato al di sopra della temperatura ambiente (> 30 °C fino a 40 °C) prima della ricostituzione per non più di 3 mesi.

La stabilità fisica e chimica in uso del prodotto è stata dimostrata per:

• 24 ore se conservato in frigorifero (2 °C - 8 °C) o

• 4 ore a ≤ 30 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione in uso del prodotto e le condizioni precedenti l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non possono esseresuperiori a quanto descritto sopra, a meno che la ricostituzione non sia stata fatta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

La soluzione ricostituita deve essere conservata nel flaconcino.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per la conservazione a temperatura ambiente (≤ 30 °C o fino a 40 °C) e le condizioni di conservazione del medicinaledopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Per la conservazione a temperatura ambiente (≤ 30 °C) e le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Cloruro di sodio L-istidina

Saccarosio (E 473)

Polisorbato 80 (E 433)

L-metionina

Cloruro di calcio diidrato

Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) (E 524)

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E 507)

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili