Daptomicina Tillomed

La Daptomicina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Negli adulti, l'utilizzo nella batteriemia deve essere associato a RIE o a cSSTI, mentre nei pazienti pediatrici, l'utilizzo nella batteriemia deve essere associato a cSSTI.

La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di batteri anaerobi, la daptomicina deve essere somministrata in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Gli studi clinici sui pazienti sono stati condotti somministrando Daptomicina mediante infusione della durata di almeno 30 minuti. Non c'è esperienza clinica nei pazienti relativamente alla somministrazione di daptomicina mediante iniezione della durata di 2 minuti. Questo modo di somministrazione è stato studiato solo nei soggetti sani. Tuttavia, se paragonato con le stesse dosi somministrate per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nel profilo di sicurezza della daptomicina (vedere anche i paragrafi 4.8 e 5.2).

La daptomicina viene somministrata per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9 % (vedere paragrafo 6.6). La daptomicina non deve essere usata più di una volta al giorno.

I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati durante il trattamento, al basale e ad intervalli regolari (almeno settimanalmente) (vedere paragrafo 4.4).

La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale.

Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni), la daptomicina deve essere utilizzata solo in pazienti adulti con qualsiasi grado di compromissione renale (Cr_Cl < 80 ml/min) quando si considera che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale. La risposta al trattamento, la funzionalità renale e i livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Lo schema posologico della daptomicina in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stato stabilito.

Adattamenti della dose in pazienti adulti con compromissione renale, sulla base dell'indicazione e della clearance della creatinina

Non è richiesto alcun adattamento della dose quando la daptomicina viene somministrata ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto è richiesta cautela se la daptomicina viene somministrata a questa tipologia di pazienti.

Le dosi raccomandate devono essere somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano compromissione renale grave (vedere sopra e paragrafo 4.4).

Gli schemi posologici raccomandati per i pazienti pediatrici sulla base dell'età e dell'indicazione sono mostrati di seguito.

La daptomicina viene somministrata per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9 % (vedere paragrafo 6.6). La daptomicina non deve essere usata più di una volta al giorno.

I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati durante il trattamento, al basale e a intervalli regolari (almeno settimanalmente) (vedere paragrafo 4.4).

La daptomicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici di età inferiore a un anno per via del rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (periferico e/o centrale), effetti che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).

Negli adulti, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 30 minuti o per iniezione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 2 minuti.

Nei pazienti pediatrici di età da 7 a 17 anni, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 6 anni, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Se dopo l'inizio della terapia con Daptomicina viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE, si deve prendere in considerazione l'istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).

Con la daptomicina sono state segnalate reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Se si verifica una reazione allergica alla daptomicina, si deve interromperne l'uso e istituire una terapia appropriata.

Gli studi clinici hanno dimostrato che la daptomicina non è efficace nel trattamento della polmonite. La daptomicina non è quindi indicata nel trattamento della polmonite.

I dati clinici sull'uso di daptomicina nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti adulti (vedere “Efficacia clinica negli adulti“ al paragrafo 5.1). La sicurezza e l'efficacia della daptomicina nei bambini e negli adolescenti di età al di sotto di 18 anni con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus non sono state stabilite.

Nei pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus l'efficacia della daptomicina non è stata dimostrata.

I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti, senza alcun ritardo, a qualsiasi intervento chirurgico necessario (ad es., sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare).

Non ci sono evidenze sufficienti che consentano di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica della daptomicina nei confronti di infezioni da enterococchi, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Inoltre, gli schemi posologici di daptomicina che potrebbero essere adeguati per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia, non sono stati determinati. Sono stati segnalati fallimenti della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia. In alcuni casi il fallimento terapeutico è stato associato alla selezione di organismi con ridotta sensibilità o conclamata resistenza alla daptomicina (vedere paragrafo 5.1).

L'uso di antibatterici può promuovere l'iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se in corso di terapia si manifesta una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate.

Con daptomicina è stata riportata diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) (vedere paragrafo 4.8). In caso di CDAD sospetta o confermata, può essere necessario interrompere l'uso della daptomicina e iniziare un trattamento appropriato, come indicato dal punto di vista clinico.

Sono stati osservati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e l'innalzamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando venivano utilizzati per il saggio alcuni reagenti di tromboplastina ricombinante (vedere anche paragrafo 4.5).

Durante la terapia con daptomicina, sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici di creatinfosfochinasi (CPK; isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l'aumento marcato della CPK plasmatica a > 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) senza sintomi muscolari si è verificato più comunemente nei pazienti trattati con daptomicina (1,9 %) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5 %). Pertanto, si raccomanda di:

I pazienti che, durante la terapia con daptomicina, manifestano segni e sintomi indicativi di neuropatia periferica devono essere esaminati e si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La daptomicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici di età inferiore ad un anno per il rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (sia periferico e/o centrale), effetti che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).

Sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila nei pazienti a cui è stata somministrata daptomicina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi riportati associati a daptomicina, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi o polmonite in via di organizzazione. La maggior parte dei casi si è verificata dopo oltre 2 settimane di trattamento con daptomicina ed è migliorata dopo interruzione della daptomicina e inizio di terapia steroidea.

Dopo una ri-esposizione sono state riportate recidive di polmoniti eosinofile. I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti ad una tempestiva valutazione medica, comprensiva, se appropriato, di lavaggio broncoalveolare per escludere altre cause (ad es., infezioni batteriche, infezioni micotiche, parassiti, altri medicinali). Il trattamento con daptomicina deve essere immediatamente interrotto e, ove appropriato, si deve iniziare il trattamento con steroidi per via sistemica.

Con l'uso di daptomicina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) comprese la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ed l'eruzione cutanea vescicolo-bollosa con o senza coinvolgimento della membrana mucosa (sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) o necrolisi epidermica tossica (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)), che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati su segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso della daptomicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione avversa cutanea grave con l'uso di daptomicina, in questo paziente il trattamento con daptomicina non deve essere ripreso in nessun momento.

Nell'esperienza post-marketing, con daptomicina è stata riportata nefrite tubulo-interstiziale (tubulointerstitial nephritis TIN). I pazienti che manifestano febbre, eruzione cutanea, eosinofilia e/o compromissione renale nuova o in peggioramento durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti a valutazione medica. Se si sospetta una TIN, l'uso di daptomicina deve essere prontamente interrotto e devono essere presi in considerazione trattamento e/o misure appropriati.

Sono stati segnalati casi di compromissione renale durante il trattamento con daptomicina. La presenza di compromissione renale grave può, di per sé, anche predisporre il paziente all'aumento dei livelli di daptomicina che, a sua volta, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti).

Nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 30 ml/min, è necessario modificare l'intervallo tra le dosi di daptomicina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l'efficacia della modifica dell'intervallo tra le dosi non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione si basa principalmente su dati di modelli farmacocinetici. La daptomicina deve essere somministrata solo a questa tipologia di pazienti, quando si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.

Prima di iniziare la terapia con daptomicina, si consiglia cautela nella somministrazione di daptomicina ai pazienti che presentano già un certo grado di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Si consiglia il monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2).

Inoltre, si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzionalità renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).

Nei pazienti pediatrici con compromissione renale, lo schema posologico della daptomicina non è stato stabilito.

Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) > 40 kg/m², ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l'AUC_0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore del 42 %) rispetto all'identico gruppo di controllo di non obesi. I dati sulla sicurezza e l'efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, e quindi si raccomanda cautela nel suo uso. Tuttavia, attualmente non esistono evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).

Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.

Gli studi di interazione di daptomicina sono stati condotti con aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di warfarin o di probenecid, né questi medicinali hanno alterato la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non è stata significativamente alterata dall'aztreonam.

Sebbene siano state osservate piccole variazioni della farmacocinetica di daptomicina e tobramicina quando co-somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, usando una dose di daptomicina di 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. Alle dosi approvate di daptomicina, l'interazione tra daptomicina e tobramicina non è nota. Si raccomanda cautela quando la daptomicina è co-somministrata con tobramicina.

L'esperienza relativa alla somministrazione concomitante di daptomicina e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi sulla daptomicina con anticoagulanti diversi dal warfarin. L'attività anticoagulante nei pazienti che ricevono daptomicina e warfarin deve essere monitorata sin dall'inizio e per diversi giorni dopo che è stata istituita la terapia con daptomicina.

L'esperienza relativa alla somministrazione concomitante della daptomicina e altri medicinali che possono scatenare la miopatia (ad es., inibitori dell'HGM-CoA reduttasi) è limitata.

Tuttavia, nei pazienti adulti che assumevano uno di questi medicinali contemporaneamente a daptomicina, sono stati osservati alcuni casi di marcato innalzamento dei livelli di CPK e di rabdomiolisi. Si raccomanda di sospendere temporaneamente, durante il trattamento con daptomicina, se possibile, l'uso degli altri medicinali associati a miopatia, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora la co-somministrazione non possa essere evitata, i livelli di CPK devono essere misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana e i pazienti devono essere monitorati attentamente per accertare l'eventuale presenza di segni o sintomi indicativi di miopatia.

Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.

Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la co-somministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es., FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un'interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata da effetti renali aggiuntivi. Pertanto, è richiesta cautela nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per la capacità di ridurre la filtrazione renale.

Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (PT/INR). Tale interferenza ha provocato un falso prolungamento del PT e un aumento dell'INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel PT/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del PT e l'INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi (vedere paragrafo 4.4).

Per la Daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

La daptomicina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio atteso superi il possibile rischio.

In uno studio su un singolo caso nell'uomo, la daptomicina è stata somministrata per via endovenosa, ogni giorno per 28 giorni, ad una madre che allattava con latte materno, ad una dose di 500 mg/die e al 27° giorno sono stati raccolti campioni del latte della paziente nell'arco delle 24 ore. La più alta concentrazione di daptomicina misurata nel latte materno è risultata essere 0,045 µg/ml, che corrisponde ad una concentrazione bassa. Pertanto, sino a quando non si avrà una maggiore esperienza, l'allattamento con latte materno deve essere interrotto quando la daptomicina viene somministrata a donne che allattano.

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che la Daptomicina induca effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

Negli studi clinici, la Daptomicina è stata somministrata a 2.011 soggetti adulti. Nell'ambito di tali studi, 1.221 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 4 mg/kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 6 mg/kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani. Negli studi pediatrici, 372 pazienti hanno ricevuto daptomicina, di questi 61 hanno ricevuto una dose singola e 311 hanno ricevuto un regime terapeutico per cSSTI o SAB (le dosi giornaliere variavano da 4 mg/kg a 12 mg/kg). Sono state riportate reazioni avverse (ossia quelle considerate dallo sperimentatore possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al medicinale) con frequenze simili per daptomicina e per gli schemi posologici di confronto.

Le reazioni avverse riportate più frequentemente (frequenza comune (≥ 1/100, < 1/10)) sono: infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da Candida, anemia, ansia, insonnia, capogiro, cefalea, ipertensione, ipotensione, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza, meteorismo e distensione, esami di funzionalità epatica anormali (aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP)), eruzione cutanea, prurito, dolore degli arti, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) sierica, reazioni in sede di infusione, piressia, astenia.

Reazioni avverse riportate meno frequentemente, ma più gravi, comprendono reazioni di ipersensibilità, polmonite eosinofila (che occasionalmente si presenta come polmonite in via di organizzazione), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema e rabdomiolisi.

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up, con frequenza corrispondente a molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

^* Sulla base delle segnalazioni post-marketing. Dal momento che queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile definire in modo affidabile la loro frequenza, che è quindi classificata come non nota.

^** Vedere paragrafo 4.4.

¹ Sebbene l'esatta incidenza della polmonite eosinofila associata a daptomicina non sia nota, attualmente il numero di segnalazioni spontanee è molto basso (< 1/10.000).

² In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomi muscolari, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici. Nella maggior parte dei casi, l'aumento delle transaminasi presentava una tossicità di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione del trattamento.

³ Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti per una valutazione, circa il 50 % dei casi si è manifestato in pazienti con compromissione renale preesistente o in quelli che ricevevano una terapia concomitante con medicinali noti per provocare la rabdomiolisi.

I dati sulla sicurezza della somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti derivano da due studi di farmacocinetica condotti su volontari adulti sani. Sulla base dei risultati di questi studi, entrambi i metodi di somministrazione della daptomicina, l'iniezione endovenosa della durata di 2 minuti e l'infusione endovenosa della durata di 30 minuti, hanno mostrato profili simili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono state differenze rilevanti nella tollerabilità locale o nella natura e frequenza delle reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio, si consiglia una terapia di supporto. La Daptomicina viene eliminata lentamente dall'organismo mediante emodialisi (circa il 15 % della dose somministrata viene eliminata nell'arco di 4 ore) o attraverso dialisi peritoneale (circa l'11 % della dose somministrata viene eliminata nell'arco di 48 ore).

2 anni

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a 25° C e fino a 48 ore a 2° C – 8° C. È stato stabilito che la stabilità chimico-fisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a 25° C o di 24 ore a 2° C – 8° C.

Per l'infusione endovenosa della durata di 30 minuti, il periodo di conservazione complessivo (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; vedere paragrafo 6.6) a 25° C non deve superare le 12 ore (o 24 ore a 2° C – 8° C).

Per l'iniezione endovenosa della durata di 2 minuti, il periodo di conservazione della soluzione ricostituita nel flaconcino (vedere paragrafo 6.6) a 25° C non deve superare le 12 ore (o 48 ore a 2° C – 8° C).

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile del periodo di conservazione durante l'uso che, di regola, non deve superare le 24 ore a 2° C – 8° C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e dopo la ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.