Calcijex

Il Calcijex (Calcitriolo iniettabile) è indicato per il trattamento della ipocalcemia e/o nell'iperparatiroidismo secondario nei pazienti sottoposti a dialisi per insufficienza renale cronica.

La dose ottimale di Calcijex (Calcitriolo iniettabile) deve essere attentamente determinata in ciascun paziente.

L'efficacia di una terapia a base di calcitriolo si basa sul presupposto che ciascun paziente riceva un appropriato ed adeguato apporto giornaliero di calcio.

La dose iniziale di Calcijex consigliata, in relazione alla gravità dell'ipocalcemia e/o dell'iperparatiroidismo secondario, va da 1,0 µg (0,02 µg/kg) a 2,0 µg somministrati 3 volte la settimana a giorni alterni.

Sono state tuttavia impiegate dosi iniziale che vanno da 0,5 µg fino a 4,0 µg 3 volte la settimana.

Calcijex è usato solo per iniezione intravenosa. Il Calcijex è di norma somministrato in bolo per via endovenosa alla fine del trattamento di emodialisi. Se non viene riscontrata una risposta soddisfacente nei parametri biochimici e nelle manifestazioni cliniche dello stato della malattia, il dosaggio può essere aumentato; l'incremento della dose può variare da 0,5 µg a 1 µg ad intervalli di 2-4 settimane.

Durante questo periodo di titolazione, i livelli sierici di calcio e fosforo vanno controllati almeno 2 volte la settimana; nel caso si manifesti ipercalcemia o il prodotto calcio/fosforo (Ca x P) sia superiore a 70, la somministrazione del farmaco dovrà essere immediatamente sospesa fino a quando non siano stati ripristinati I valori normali di questi parametri.

Gettare la quantità di farmaco rimasta inutilizzata.

Calcijex è controindicato:

Esiste una stretta relazione tra il trattamento con Calcitriolo e lo sviluppo di ipercalcemia.

Possono scatenare l'ipercalcemia un brusco rialzo dell'assunzione di calcio risultante da cambiamenti nella dieta (ad es. aumentato consumo di latte e suoi derivati) o l'assunzione incontrollata di preparazioni a base di calcio.

Si deve raccomandare ai pazienti ed alle loro famiglie l'obbligatorietà ad una stretta adesione alla dieta prescritta ed è necessario istruirli su come riconoscere i sintomi dell'ipercalcemia.

Non appena i livelli di calcio sierico salgono fino a 1mg/100ml (250 µmol/l) oltre la concentrazione normale (9-11 mg/100 ml oppure 2250-2750 µmol/l), o la creatinina sierica aumenta a> 120 µmol/l, il trattamento con Calcijex deve essere interrotto immediatamente sino a ristabilire normali concentrazioni di calcio. (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia i pazienti immobilizzati, come ad esempio quelli che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico.

Può svilupparsi una malattia adinamica se i livelli di PHT sono soppressi a livelli anormali. Se non è stata fatta la biopsia per altri motivi (diagnostici), i livelli di PHT possono essere usati per indicare il tasso di turnover osseo. Se i livelli di PHT scendono al di sotto dei limiti raccomandati ( da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma), in pazienti trattati con calictriolo, la dose di calcitriolo dovrebbe essere ridotta oppure si interrompe il trattamento. L'interruzione della terapia con calcitriolo può provocare un effetto rimbalzo, pertanto, si raccomanda la titolazione adeguata verso il basso per una dose di mantenimento.

Calcitriolo eleva i livelli sierici di fosfato inorganico.

Mentre questo è auspicabile in pazienti con ipofosfatemia, si richiede invece cautela in pazienti con insufficienza renale a causa del rischio di calcificazione ectopica.

In questi casi, il livello di fosfato nel plasma deve essere mantenuto ad una concentrazione normale (2-5 mg/100ml o 0.65-1.62 mmol/l) tramite somministrazione orale di appropriati agenti leganti il fosfato ed una dieta a basso contenuto di fosfato.

Il risultato ottenuto moltiplicando il valore della calcemia per quello della fosfatemia (Ca×P) non deve superare i 70 mg²/dl².

Devono continuare la loro terapia orale a base di fosfato i pazienti con rachitismo da resistenza a vitamina D (ipofosfatemia familiare) che vengono trattati con Calcijex.

Tuttavia, è necessario tenere in considerazione una possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può modificarne il bisogno supplementare.

Poichè il calcitriolo è il metabolita disponibile più efficace della vitamina D, non si deve prescrivere nessun'altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento con Calcijex, assicurando in questo modo che lo sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitata.

Se il paziente passa da una terapia a base di ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che la concentrazione ematica di ergocalciferolo ritorni ai valori base (vedi paragrafo 4.9 Sovradosaggio).

I pazienti con una funzione renale normale che assumono Calcijex devono evitare la disidratazione.

Si deve sempre mantenere un'adeguata assunzione di liquidi.

In pazienti con una funzione renale normale, l'ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina sierica.

Anziani:

Non è stato incluso negli studi clinici sul calcitriolo un numero sufficiente di pazienti di età uguale o superiore a 65 anni tale da determinare se questo tipo di pazienti risponda in maniera differente da quelli più giovani.

Ci sono dati limitati sull'uso del calcitriolo nei pazienti pediatrici. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia del calcitriolo nei bambini.

Dal momento che il calcitriolo è il metabolita disponibile più efficace della vitamina D, non si deve prescrivere nessun'altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento con calcitriolo, assicurando in questo modo che lo sviluppo di una ipervitaminosi D venga evitata.

Se il paziente passa da una terapia con ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che la concentrazione ematica di ergocalciferolo ritorni ai valori base.

Devono essere evitate dosi farmacologiche di vitamina D e suoi derivati durante il trattamento con Calcijex per evitare possibili effetti addizionali e ipercalcemia.

Si devono seguire rigorosamente le istruzioni sul regime dietetico prescritto, con particolare riguardo a supplementi di calcio, ed è da evitarsi l'assunzione incontrollata di preparazioni addizionali contenenti calcio.

Il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico aumenta il rischio di ipercalcemia. Il dosaggio di calcitriolo deve essere determinato accuratamente in pazienti in terapia con digitale, dal momento che l'ipercalcemia in tali pazienti può provocare aritmie cardiache (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze Speciali e precauzioni d'impiego).

Esiste una relazione di antagonismo funzionale tra analoghi di vitamina D, che promuovono l'assorbimento di calcio, e i corticosteroidi, che al contrario l'inibiscono.

Farmaci contenenti magnesio (come ad es. gli antiacidi) possono causare ipermagnesemia e non devono perciò essere assunti durante la terapia con Calcijex da pazienti sottoposti a dialisi renale cronica.

Poichè Calcijex ha anche effetto sul trasporto di fosfato nell'intestino, reni ed ossa, il dosaggio di agenti leganti il fosfato deve essere aggiustato a seconda della concentrazione sierica di fosfato (valori normali: 2-5 mg/100 ml, o 0.65 -1.62 mmol/l).

I pazienti con rachitismo dovuti a resistenza a vitamina D (ipofosfatemia familiare) devono continuare la loro terapia orale di fosfato. Tuttavia, è necessario tenere in considerazione una possibile stimolazione dell'assorbimento intestinale di fosfato, visto che questo effetto può modificarne il bisogno supplementare.  

La somministrazione di induttori enzimatici come la fenitoina o il fenobarbital possono condurre ad un aumentato metabolismo e quindi a ridotti livelli sierici di calcitriolo. Perciò, possono essere necessarie alte dosi di calcitriolo se questi farmaci vengono somministrati in concomitanza.

Agenti sequestranti gli acidi biliari, inclusa la colestiramina e sevelamer, possono ridurre l'assorbimento intestinale di vitamine grasso-solubili, alterando così l'assorbimento intestinale del calcitriolo.

Si è verificata una stenosi sopravalvolare aortica in feti di conigli con dosi quasi letali di vitamina D somministrata alle coniglie gravide. Non c'è evidenza che suggerisca che la Vitamina D sia teratogena negli umani anche a dosi molto alte. Calcijex deve essere usato in gravidanza soltanto se i benefici superano il rischio potenziale per il feto.

Si può ipotizzare che il Calcitriolo esogeno passi nel latte materno.

Considerando la possibilità di ipercalcemia nella madre e di reazioni avverse di Calcijex nei lattanti, le madri possono allattare mentre assumono Calcijex a condizione che i livelli di calcio sierico della madre e del neonato vengano monitorati.

Sulla base del profilo farmacodinamico degli eventi avversi riportati, si presume che questo prodotto sia sicuro o che sia improbabile un suo effetto avverso su tale capacità.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con frequenza comune.

Inoltre sono stati ricevute segnalazioni postmarketing di anafilassi.

Sono stati osservati rossore localizzato al sito di iniezione e lieve dolore occasionale sul sito di iniezione.

Gli effetti avversi dell'iniezione di Calcitriolo sono, in generale, simili a quelli riscontrati con un eccessiva dose di vitamina D.

Segni precoci e tardivi e i sintomi di intossicazione da vitamina D associata all'ipercalcemia includono:

Astenia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, bocca asciutta, costipazione, mialgia, dolore alle ossa, disgeusia, diminuzione dell'appetito, dolore addominale, e dispepsia. La frequenza di questi eventi riportata per il calcitriolo negli studi clinici del Calcijex sono di seguito elencati nella tabella ADR.

Poliuria, polidipsia, diminuzione dell'appetito, diminuzione del peso, nicturia, depositi congiuntivali, pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, diminuzione della libido, aumento dell'urea nel sangue, albuminuria, ipercolesterolemia, aumento dell'aminotransferasi aspartato, aumento della aminotrasferasi alanina, calcinosi, ipertensione, aritmie cardiache, debolezza muscolare, parestesia, disidratazione, apatia, infezione del tratto urinario, e, raramente, psicosi manifeste.

La frequenza di questi eventi riportata per il calcitriolo negli studi clinici del Calcijex sono di seguito elencati nella tabella ADR.

Le ADR elencate nella tabella 1 sono presentate secondo la classificazione per sistemi, organi, classe e frequenza, definite utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10); non comuni (≥ 1/1, 000 a <1/100), raro (≥ 1/10, 000 a <1/1, 000), molto rari (<1/10, 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Sintesi delle ADR che si verificano nei pazienti trattati con calcitriolo negli studi clinici del Calcijex.
Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezione ed infestazioni		Infezione del tratto urinario
Disturbi del Sistema Immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del Metabolismo e della Nutrizione		Diminuzione dell'appetito  Disidratazione		Polidipsia,    Ipercolesterolemia
Disturbi Psichiatrici				Diminuzione della libido Apatia  Psicosi
Patologie del Sistema Nervoso	Cefalea	SonnolenzaParestesia	Disgeusia
Patologie oculari				Deposito congiuntivale Fotofobia
Patologie cardiache				Aritmia cardiaca
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Rinorrea
Patologie Gastrointestinali		Nausea Vomito  Bocca secca Costipazione Dolore addominale,  Dispepsia	Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia	Dolore alle ossa   Debolezza muscolare
Patologie Renali e Urinarie				Poliuria  Nicturia Albuminuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore	Dolore al sito di iniezione Astenia	Reazione nel sito di iniezione   Calcinosi	Ipertermia
Esami diagnostici			Diminuzione del peso   Aumento della aminotransferasi aspartato	Aumento dell'urea nel sangue   Aumento dell'aminotransferasi alanina

Sintomi acuti occasionali includono diminuzione dell'appetito, cefalea, nausea, vomito, dolori addominali o dolore addominale alto e costipazione.

A causa della breve emivita biologica di calcitriolo, studi farmacocinetici hanno mostrato la normalizzazione di elevati livelli di calcio sierico entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento, cioè assai più rapidamente che nei trattamenti con preparazioni di vitamina D₃.

Effetti cronici possono includere debolezza muscolare, diminuzione di peso, disturbi sensoriali, stati febbrili, sete, polidipsia, poliuria, disidratazione, apatia, ritardo della crescita, infezioni del tratto urinario e nefrocalcinosi.

In concomitanza di ipercalcemia e iperfosfatemia di > 6 mg/100ml o > 1.9 mmol/l, può verificarsi calcinosi; questo fenomeno può essere visibile radiograficamente.

Possono insorgere in individui predisposti reazioni di ipersensibilità che includono prurito, eruzione cutanea, eritema, orticaria.

In pazienti con una funzione renale normale, l'ipercalcemia cronica può essere associata ad un aumento della creatinina del sangue.  

È molto basso il numero di effetti avversi riportati nell'uso clinico di Calcijex monitorati lungo un periodo di 15 anni per tutte le indicazioni ed ogni singolo effetto, inclusa l'ipercalcemia, ha una percentuale di incidenza dello 0.001% o inferiore.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Trattamento di ipercalcemia asintomatica: (vedi paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione)

Poichè il Calcitriolo è un derivato della vitamina D, i sintomi di sovradosaggio sono gli stessi di quelli di vitamina D.

L'assunzione di alte dosi di calcio e fosfato insieme a Calcijex possono causare sintomi analoghi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“ e 4.8 “Effetti indesiderati“).

Il risultato ottenuto moltiplicando il valore della calcemia per quello della fosfatemia (Ca × P) non deve superare i 70 mg²/dl². Un alto livello di calcio nel paziente dializzato può contribuire allo sviluppo di ipercalcemia.

Sintomi acuti di intossicazione da vitamina D: anoressia, cefalea, vomito, costipazione.

Sintomi cronici: distrofia (debolezza, perdita di peso), disturbi sensoriali, possibili stati febbrili accompagnati da sete, poliuria, disidratazione, apatia, arresto della crescita e infezioni del tratto urinario. L'ipercalcemia può portare a calcificazione metastatica della corteccia renale, miocardio, polmoni e pancreas.

Il trattamento generale di ipercalcemia (maggiore di 1 mg / dL al di sopra del limite superiore del range normale) consiste nella sospensione immediata della terapia con calcitriolo, istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio e la sospensione di integratori di calcio. Si può considerare una diminuzione di calcio nella soluzione di dialisi. Livelli sierici di calcio devono essere determinati tutti i giorni fino ad avere una normocalcemia. Ipercalcemia di solito si risolve in 2-7 giorni. Quando i livelli di calcio nel siero sono tornati nei limiti della norma, la terapia con calcitriolo può essere ripresa con un dosaggio 0,5 mg meno della precedente terapia. I livelli sierici di calcio devono essere valutati almeno due volte alla settimana durante la titolazione della dose.

Il trattamento del sovradosaggio acuto accidentale di calcitriolo deve consistere in misure generali di supporto. Determinazioni seriali degli elettroliti sierici (in particolare calcio), tasso di escrezione urinaria di calcio e la valutazione delle anomalie elettrocardiografiche dovute a ipercalcemia devono essere ottenuti. Tale controllo è critico nei pazienti trattati con digitale. L'interruzione del supplemento di calcio e l'avvio di una dieta a basso contenuto di calcio sono anche indicati in caso di sovradosaggio accidentale. Qualora i livelli di calcio nel sangue persistano, ci sono una varietà di alternative terapeutiche che possono essere considerate, a seconda delle condizioni di base del paziente. Approcci di gestione temporanea riportati in letteratura sono: diuresi salina forzata, emodialisi contro un dializzato privo di calcio e l'uso di farmaci come i bisfosfonati, mitramicina, calcitonina, glucocorticoidi e nitrato di gallio.

30 mesi in confezionamento integro.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Tenere al riparo dalla luce.

Polisorbato 20, Cloruro di sodio, Sodio ascorbato, Fosfato di sodio dibasico anidro, Fosfato di sodio monobasico, monoidrato, Sodio edetato, Acqua per preparazioni iniettabili