UniversitÓ degli Studi di MilanoFederazione Ordini Farmacisti Italiani
banda blu

Alecensa

Roche S.p.A.
Ultimo aggiornamento: 14/10/2022




Cos'Ŕ Alecensa?

Alecensa Ŕ un farmaco a base del principio attivo Alectinib, appartenente alla categoria degli Antineoplastici e nello specifico Inibitori chinasi linfoma anaplastico (ALK). E' commercializzato in Italia dall'azienda Roche S.p.A..

Alecensa pu˛ essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.


Confezioni

Alecensa 150 mg 224 (4x56) capsule rigide

Informazioni commerciali sulla prescrizione

Titolare: Roche Registration GmbH
Concessionario: Roche S.p.A.
Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe: H
Principio attivo: Alectinib
Gruppo terapeutico: Antineoplastici
ATC: L01ED03 - Alectinib
Forma farmaceutica: capsula

Indicazioni

Alecensa in monoterapia è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
Alecensa in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato precedentemente trattati con crizotinib.

Posologia

Il trattamento con Alecensa deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali.
Al fine di selezionare i pazienti affetti da NSCLC positivo per ALK, è necessario utilizzare un test per ALK, validato. Lo stato di NSCLC ALK-positivo deve essere accertato prima dell'inizio della terapia con Alecensa.
Posologia
La dose raccomandata di Alecensa è 600 mg (quattro capsule da 150 mg) da assumere due volte al giorno in corrispondenza dei pasti (dose giornaliera totale pari a 1200 mg).
I pazienti con preesistente severa compromissione epatica (Child-Pugh C) devono ricevere una dose iniziale di 450 mg, due volte al giorno, in corrispondenza dei pasti (dose giornaliera totale di 900 mg).
Durata del trattamento
Il trattamento con Alecensa deve essere proseguito fino a progressione della malattia o fino ad una inaccettabile tossicità.
Dosi assunte in ritardo o dimenticate
In caso di dimenticanza di una dose di Alecensa, questa può essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per compensare la dose dimenticata. In caso di vomito dopo la somministrazione di una dose di Alecensa, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario stabilito.
Adeguamento della dose
La gestione degli eventi avversi potrebbe richiedere la riduzione della dose, la sospensione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con Alecensa. In base alla tollerabilità, la dose di Alecensa deve essere ridotta con riduzioni di 150 mg, due volte al giorno. Se il paziente non è in grado di tollerare una dose di 300 mg due volte al giorno, il trattamento con Alecensa deve essere interrotto definitivamente.
Le Tabelle 1 e 2 riportano le indicazioni per la modifica della dose.
Tabella 1 Schema di riduzione della dose
Schema di riduzione della dose
Livello della dose
Dose
600 mg due volte al giorno
Prima riduzione della dose
450 mg due volte al giorno
Seconda riduzione della dose
300 mg due volte al giorno
Tabella 2 Indicazioni per la modifica della dose, in caso di specifiche reazioni avverse da farmaco (ADR) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
Grado CTCAE
Trattamento con Alecensa
ILD/polmonite di qualsiasi grado di severità
Sospendere immediatamente il trattamento con Alecensa ed interromperlo definitivamente nel caso in cui non siano state individuate altre possibili cause di ILD/polmonite.
ALT o AST aumentate di Grado ≥ 3 (> 5 volte l'ULN) con livelli di bilirubina totale ≤ 2 volte l'ULN
Sospendere temporaneamente il trattamento fino al ripristino del valore basale o al ritorno ad un Grado ≤1 (≤ 3 volte l'ULN), poi riprendere la terapia alla dose ridotta (vedere Tabella 1).
ALT o AST aumentate di Grado ≥ 2 (> 3 volte l'ULN) con aumento dei livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN in assenza di colestasi o emolisi
Interrompere definitivamente il trattamento con Alecensa.
Bradicardiaa di Grado 2 o Grado 3 (sintomatica, può essere severa e clinicamente significativa, intervento medico indicato)
Sospendere temporaneamente il trattamento fino al recupero di una bradicardia di Grado ≤ 1 (asintomatica) o ad una frequenza cardiaca ≥ 60 bpm. Valutare i farmaci concomitanti noti per causare bradicardia, nonché i medicinali anti-ipertensivi.
Se viene identificato un medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia e ne viene sospesa la somministrazione, o se la sua dose viene modificata, riprendere il trattamento alla dose precedente dopo che la bradicardia è tornata al Grado ≤ 1 (asintomatica) o la frequenza cardiaca è tornata ad essere ≥ 60 bpm.
Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia, o se la somministrazione dei farmaci concomitanti che possono contribuire alla bradicardia non viene sospesa e non ne viene modificata la dose, riprendere il trattamento alla dose ridotta (vedere Tabella 1) dopo che la bradicardia è tornata al Grado ≤ 1 (asintomatica) o la frequenza cardiaca è tornata ad essere ≥ 60 bpm.
Bradicardiaa di Grado 4 (conseguenze rischiose per la vita, indicato un intervento urgente)
Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia.
Se viene identificato un medicinale concomitante che può contribuire alla bradicardia e ne viene sospesa la somministrazione, o se la sua dose viene modificata, riprendere il trattamento alla dose ridotta (vedere Tabella 1) dopo che la bradicardia è tornata al Grado ≤ 1 (asintomatica) o la frequenza cardiaca è tornata ad essere ≥ 60 bpm, con monitoraggio frequente, come clinicamente indicato.
In caso di ricomparsa dell'evento, interrompere definitivamente il trattamento.
Aumento dei livelli di CPK > 5 volte l'ULN
Sospendere temporaneamente il trattamento fino al recupero del valore basale o ad un valore ≤ 2,5 volte l'ULN, poi riprendere la terapia alla stessa dose.
CPK aumentata > 10 volte l'ULN o CPK aumentata > 5 volte l'ULN per la seconda volta
Sospendere temporaneamente il trattamento fino al recupero del valore basale o ad un valore ≤ 2,5 volte l'ULN, poi riprendere la terapia alla dose ridotta (vedere Tabella 1).

Anemia emolitica con livelli di emoglobina < 10 g/dL (Grado ≥ 2)

Sospendere temporaneamente il trattamento fino a risoluzione dell'evento, quindi riprendere la terapia alla dose ridotta (vedere Tabella 1)
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CPK = creatinfosfochinasi; CTCAE = criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute; ILD = malattia polmonare interstiziale; ULN = limite superiore della norma.
a Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Nei pazienti con preesistente compromissione epatica, da lieve (Child-Pugh A) a moderata (Child-Pugh B), non è necessario effettuare alcuna correzione della dose iniziale. I pazienti con preesistente compromissione epatica severa (Child-Pugh C), devono ricevere una dose iniziale di 450 mg, due volte al giorno (dose giornaliera totale di 900 mg) (vedere paragrafo 5.2). Per tutti i pazienti con compromissione epatica, si consiglia un appropriato monitoraggio (ad esempio, marcatori della funzionalità epatica), vedere paragrafo 4.4
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, da lieve a moderata, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Alecensa non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa. Tuttavia, poiché l'eliminazione di Alectinib per via renale è trascurabile, nei pazienti con compromissione renale severa non è necessario effettuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Anziani (≥ 65 anni)
In pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni, i dati limitati su sicurezza ed efficacia di Alecensa non indicano la necessità di effettuare alcuna correzione della dose in tali soggetti (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati su pazienti di età superiore a 80 anni.
Popolazione pediatrica
Nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, la sicurezza e l'efficacia di Alecensa non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.
Peso corporeo estremo (> 130 kg)
Sebbene le simulazioni del profilo farmacocinetico di Alecensa non indichino una bassa esposizione nei pazienti di peso corporeo estremo (ossia > 130 kg), alectinib è caratterizzato da un'ampia distribuzione e gli studi clinici condotti su alectinib hanno arruolato soggetti di peso corporeo compreso tra 36,9 e 123 kg. Non vi sono dati disponibili sui pazienti di peso corporeo superiore a 130 kg.
Modo di somministrazione
Alecensa è un medicinale per uso orale. Le capsule rigide devono essere ingerite intere, non devono essere aperte, né disciolte e devono essere assunte in corrispondenza dei pasti (vedere paragrafo 5.2).

Controindicazioni

Ipersensibilità ad Alectinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.


Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
Negli studi clinici condotti con Alecensa sono stati segnalati casi di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi respiratori indicativi di polmonite. Nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite, il trattamento con Alecensa deve essere sospeso immediatamente e deve essere definitivamente interrotto se non sono state individuate altre possibili cause di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2).
Epatotossicità
Nei pazienti arruolati negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa, si sono osservati aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) superiori a più di 5 volte il limite superiore della norma (ULN), nonché aumenti dei livelli di bilirubina superiori a più di 3 volte l'ULN (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi si sono verificati, nella maggior parte dei casi, durante i primi 3 mesi di trattamento. Negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa è stato segnalato che tre pazienti con aumento dei livelli di AST/ALT di Grado 3-4, hanno manifestato una lesione del fegato indotto dal medicinale. Nell'ambito degli studi clinici condotti con Alecensa, un paziente ha manifestato un aumento concomitante dei livelli di ALT o AST pari o superiori a 3 volte l'ULN, e di bilirubina totale pari o superiori a 2 volte l'ULN, con valori normali di fosfatasi alcalina.
I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati al basale e, in seguito, ogni 2 settimane, durante i primi 3 mesi di trattamento. Successivamente, poiché tali eventi possono verificarsi manifestarsi anche dopo tre mesi, il monitoraggio deve essere eseguito cona cadenza periodica, con test più frequenti nei pazienti che sviluppano aumenti dei livelli di bilirubina e delle aminotransferasi epatiche. In Sulla base della severità della reazione avversa al da farmacio, il trattamento con Alecensa deve essere temporaneamente sospeso e ripreso ad unalla dose ridotta o definitivamente interrotto definitivamente, come illustrato nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).
Mialgia severa e creatinfosfochinasi (CPK) aumentata
Negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa, sono stati segnalati pazienti che hanno manifestato mialgia o dolore muscoloscheletrico, inclusi eventi di Grado 3 (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici registrativi condotti con Alecensa, si sono manifestati aumenti dei livelli di CPK, inclusi eventi di Grado 3 (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), il tempo mediano per la comparsa dell'aumento dei livelli di CPK di Grado 3, è stato di 14 giorni.
I pazienti deve essere istruiti a segnalare l'eventuale insorgenza di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza di natura inspiegabile. I livelli di CPK devono essere monitorati ogni due settimane per il primo mese di trattamento e come clinicamente indicato nei pazienti che riportano sintomi. Sulla base della severità dell'aumento dei livelli di CPK, il trattamento con Alecensa deve essere sospeso e successivamente ripreso alla stessa dose o con una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Bradicardia
Può manifestarsi bradicardia sintomatica associata all'uso di Alecensa(vedere paragrafo 4.8). La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere monitorate, come clinicamente indicato. Nei casi di bradicardia asintomatica, non è necessario modificare la dose (vedere paragrafo 4.2). Se il paziente manifesta bradicardia sintomatica o rischioso per la vita, i farmaci concomitanti noti per causare bradicardia, nonché i medicinali anti-ipertensivi, devono essere valutati ed il trattamento con Alecensa deve essere corretto come illustrato nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5, “Substrati di P-gp“ e “Substrati di BCRP“).
Anemia emolitica
In pazienti in trattamento con Alecensa, sono stati segnalati casi di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.8). Qualora la concentrazione di emoglobina fosse inferiore a 10 g/dL e si sospettasse un'anemia emolitica, interrompere il trattamento con Alecensa e procedere con gli opportuni esami di laboratorio. Se l'anemia emolitica venisse confermata, dopo sua risoluzione, il trattamento con Alecensa andrà ripreso ad una dose ridotta, come illustrato nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).
Perforazione gastrointestinale
Sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale, nei pazienti maggiormente a rischio (per es., anamnesi positiva per diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale), trattati con Alectinib. Nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con Alecensa. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di perforazione gastrointestinale, nonché della necessità di richiedere rapidamente un consulto nel caso in cui si manifestino.
Fotosensibilità
É stata segnalata fotosensibilità ai raggi solari, in associazione alla somministrazione di Alecensa (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l'esposizione prolungata al sole durante l'assunzione di Alecensa e per almeno 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Ai pazienti deve essere altresì raccomandato di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro i raggi ultravioletti A (UVA)/ultravioletti B (UVB) e burro di cacao per le labbra (fattore di protezione [SPF] ≥ 50), per proteggersi dalle scottature solari.
Donne in età fertile
Alecensa potrebbe arrecare danni al feto, in caso di somministrazione durante la gravidanza. Le pazienti in età fertile, in terapia con Alecensa, devono utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Alecensa (vedere paragrafi 4.5, 4.6 e 5.3).
Intolleranza al lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit congenito di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 48 mg di sodio per dose giornaliera (1200 mg), equivalente al 2,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su alectinib
Sulla base dei dati in vitro, il citocromo CYP3A4 è l'enzima primariamente coinvolto nel metabolismo sia di alectinib che di M4, il suo principale metabolita attivo. CYP3A, inoltre, contribuisce per il 40-50% del metabolismo epatico totale. In vitro, M4 ha mostrato una potenza ed un'attività simili contro ALK.
Induttori del CYP3A
Con una dose orale singola da 600 mg di alectinib, la co-somministrazione di dosi orali ripetute da 600 mg/die di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto la Cmax e l'AUCinf di alectinib, rispettivamente, del 51% e del 73% e ha indotto un aumento della Cmax e dell'AUCinf di M4, rispettivamente, di 2,20 e 1,79 volte. L'effetto sull'esposizione combinata ad alectinib e M4 si è rivelato minore, riducendo il Cmax e AUCinf, rispettivamente, del 4% e del 18%. In base agli effetti sull'esposizione combinata ad alectinib e M4, quando Alecensa viene co-somministrato con induttori del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A (inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).
Inibitori del CYP3A
Con una dose orale singola da 300 mg di alectinib, la co-somministrazione di dosi orali ripetute da 400 mg/BID di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha indotto un aumento dell'esposizione ad alectinib, con un incremento della Cmax e dell'AUCinf, rispettivamente, di 1,18 e 1,75 volte, e ha ridotto la Cmax e l'AUCinf di M4, rispettivamente, del 71% e del 25%. L'effetto sull'esposizione combinata ad alectinib e M4 si è rivelato minore, riducendo la Cmax del 7% ed aumentando l'AUCinf di 1,36 volte. In base all'effetto sull'esposizione combinata ad alectinib e M4, quando Alecensa viene co-somministrato con inibitori del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A (ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, succo di pompelmo o arance di Siviglia).
Medicinali che determinano un aumento del pH gastrico
Dosi multiple di esomeprazolo, un inibitore di pompa protonica, 40 mg/die, non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione combinata ad alectinib e M4. Pertanto, quando Alecensa viene co-somministrato con inibitori di pompa protonica o altri medicinali che determinano un aumento del pH gastrico (per es., H2 antagonisti o antiacidi), non è necessario effettuare alcuna correzione della dose.
Effetto dei trasportatori sulla distribuzione di alectinib
M4 è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Poiché alectinib inibisce la P-gp, si prevede che la somministrazione concomitante con inibitori della P-gp non abbia un effetto rilevante sull'esposizione a M4.
Effetti di alectinib su altri medicinali
Substrati del CYP
In vitro, alectinib e M4 mostrano una debole attività inibitoria tempo-dipendente su CYP3A4 e, alle concentrazioni cliniche, alectinib mostra uno scarso potenziale di induzione del CYP3A4 e del CYP2B6.
L'impiego di dosi multiple di 600 mg di alectinib non ha influito sull'esposizione a midazolam (2 mg), un substrato sensibile del CYP3A. Pertanto, quando alectinib viene co-somministrato con i substrati del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose.
Un rischio di induzione del CYP2B6 e degli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR), oltre al CYP3A4, non può essere completamente escluso. L'efficacia dei contraccettivi orali somministrati in concomitanza, potrebbe risultare ridotta.
Substrati di P-gp
In vitro alectinib ed il suo principale metabolita attivo, M4, inibiscono il trasportatore di efflusso P-gp. Alectinib e M4 potrebbero quindi, potenzialmente, aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di P-gp co-somministrati. Quando Alecensa viene co-somministrato con i substrati di P-gp (per es., digossina, dabigatran etexilato, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib e lapatinib), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio.
Substrati della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP)
In vitro alectinib e M4 inibiscono il trasportatore di efflusso BCRP. Alectinib e M4 potrebbero quindi, potenzialmente, aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati. Quando Alecensa viene co-somministrato con i substrati di BCRP (per es., metotressato, mitoxantrone, topotecan e lapatinib), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio.

FertilitÓ, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Alecensa. Le pazienti in età fertile che ricevono Alecensa, durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Alecensa, devono utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Gravidanza
I dati sull'uso di Alectinib nelle donne in gravidanza sono limitati o assenti. Se somministrato ad una donna in gravidanza, alectinib, sulla base del suo meccanismo d'azione, potrebbe causare danni al feto. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento o nei 3 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose di Alecensa, devono rivolgersi al medico ed essere informate dei potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non è noto se alectinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il neonato/lattante. Alle madri deve essere raccomandato di evitare l'allattamento al seno durante il trattamento con Alecensa.
Fertilità
Per valutare l'effetto di alectinib sulla fertilità, non sono stati condotti studi sugli animali. Negli studi di tossicità generale non sono stati osservati effetti dannosi sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).


Effetti sulla capacitÓádi guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Alecensa altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si raccomanda cautela nel guidare veicoli o nell'usare macchinari, poiché i pazienti in terapia con Alecensa potrebbero manifestare bradicardia sintomatica (per es., sincope, capogiri, ipotensione) o disturbi della visione (vedere paragrafo 4.8).


Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
I dati riportati di seguito riflettono l'esposizione ad Alecensa in 405 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo avanzato che hanno partecipato ad uno studio clinico di fase III randomizzato (BO28984) e a due studi clinici di fase II a braccio singolo (NP28761, NP28673). Questi pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 600 mg, due volte al giorno. Negli studi clinici di fase II (NP28761, NP28673; N = 253), la durata mediana dell'esposizione ad Alecensa è stata di 11,2 mesi. Nello studio BO28984 (ALEX; N = 152), la durata mediana dell'esposizione ad Alecensa è stata di 28,1 mesi, mentre la durata mediana dell'esposizione a crizotinib è stata di 10,8 mesi.
Le reazioni avverse al medicinale (ADR) più comuni (≥ 20%) sono state stipsi, mialgia, edema, anemia, eruzione cutanea, bilirubina aumentata e nausea.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 3 elenca le ADR segnalate nei pazienti trattati con Alecensa nell'ambito di due studi clinici di fase II (NP28761, NP28673), in uno studio clinico di fase III (BO28984; ALEX) e successivamente all'immissione in commercio.
Le ADR riportate nella Tabella 3 sono presentate sulla base della classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza e di severità. All'interno di ciascuna classe di frequenza e di severità, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3 Sommario delle reazioni avverse al medicinale Alecensa, segnalate nell'ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984; N = 405) e successivamente all'immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi
ADR (MedDRA)
Alecensa
N = 405
 
Categoria di frequenza (tutti i gradi)
Categoria di frequenza (gradi 3-4)
Patologie del sistema emolinfopoietico
 Anemia1)
Molto comune
Comune
 Anemia emolitica2)
Non comune
-*
Patologie del sistema nervoso
 Disgeusia3)
Comune
Non comune
Patologie dell'occhio
 Disturbi della visione4)
Molto comune
-*
Patologie cardiache
 Bradicardia5)
Molto comune
-*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
 Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Comune
Non comune
Patologie gastrointestinali
 Diarrea
Molto comune
Comune
 Vomito
Molto comune
Non comune
 Stipsi
Molto comune
Non comune
 Nausea
Molto comune
Non comune
 Stomatite6)
Comune
-*
Patologie epatobiliari
 AST aumentata
Molto comune
Comune
 ALT aumentata
Molto comune
Comune
 Bilirubina aumentata7)
Molto comune
Comune
 Fosfatasi alcalina aumentata8)
Comune
Non comune
 Danno epatico da farmaci9)
Non comune
Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
 Eruzione cutanea10)
Molto comune
Comune
 Fotosensibilità
Comune
Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
 Mialgia11)
Molto comune
Comune
 Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue
Molto comune
Comune
Patologie renali e urinarie
 Danno renale acuto
Comune
Comune**
 Creatininfosfochinasi ematica aumentata
Comune
Non comune**
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
 Edema12)
Molto comune
Comune
Esami diagnostici
 
 
Peso aumentato
Molto comune
Non comune
* Non sono state osservate ADR di grado 3-4.
** Incluso un evento di Grado 5.
1) Inclusi casi di anemia ed emoglobina diminuita.
2) Sono stati segnalati casi di anemia emolitica nel periodo successivo all'immissione in commercio e, nell'ambito degli studi clinici, sono stati segnalati due casi indicativi di anemia emolitica. Nel calcolo della frequenza sono stati inclusi i seguenti studi (N=716): NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 coorte A, YO29449.
3) Inclusi casi di disgeusia, ipogeusia e disturbi del gusto.
4) Inclusi casi di visione annebbiata, compromissione della visione, mosche volanti nel vitreo (miodesopsia), acuità visiva ridotta, astenopia, diplopia, fotofobia e fotopsia.
5) Inclusi casi di bradicardia e bradicardia sinusale.
6) Inclusi casi di stomatite e ulcerazione della bocca.
7) Inclusi casi di aumento della bilirubina nel sangue, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata e bilirubina ematica non coniugata aumentata.
8) Fosfatasi alcalina aumentata è stato segnalato nel periodo successivo all'immissione in commercio e negli studi clinici registrativi di fase II e di fase III.
9) Inclusi due pazienti con danno epatico da farmaci codificato secondo la terminologia MedDRA e un paziente nel quale sono state segnalate AST e ALT aumentate di Grado 4, che presentava danno epatico da farmaci documentato da biopsia del fegato.
10) Inclusi casi di eruzione cutanea, eruzione maculo-papulosa, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare e eruzione esfoliativa.
11) Inclusi casi di mialgia, dolore muscoloscheletrico e artralgia.
12) Inclusi casi di edema periferico, edema, edema generalizzato, edema delle palpebre, edema periorbitale, edema della faccia ed edema localizzato.
Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate
In generale, nello studio clinico registrativo di fase III BO28984 (ALEX) e negli studi di fase II (NP28761, NP28673), il profilo di sicurezza di Alecensa era coerente.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
Nei pazienti trattati con Alecensa si è manifestata ILD/polmonite severa. Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), 1 paziente su 405 trattati con Alecensa (0,2%) ha sviluppato ILD di Grado 3, che ha comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, nei pazienti trattati con Alecensa non sono stati segnalati casi di ILD/polmonite di Grado 3 o 4 che invece, sono stati invece osservati nel 2,0% dei pazienti trattati con crizotinib. Non sono stati segnalati casi di ILD con esito fatale in nessuno degli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di sintomi polmonari indicativi di polmonite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Epatotossicità
Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), due pazienti con AST/ALT aumentate, di Grado 3-4, presentavano un danno epatico da farmaci documentato da biopsia del fegato. Inoltre, un paziente ha manifestato un evento avverso di Grado 4 di danno epatico da farmaci. Due di questi casi hanno comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Nei pazienti trattati con Alecensa, negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), sono state segnalate reazioni avverse di AST e ALT aumentate (rispettivamente, 17% e 16%). Questi eventi erano per la maggior parte di intensità di Grado 1 e 2, mentre eventi di Grado ≥ 3 di AST e ALT aumentate, sono stati segnalati, rispettivamente, nel 3,7% e nel 3,7% dei pazienti. Gli eventi si sono generalmente manifestati durante i primi 3 mesi di trattamento, sono stati solitamente transitori e si sono risolti con la sospensione temporanea del trattamento con Alecensa (rispettivamente, per l'1,5% ed il 3,0% dei pazienti) o con la riduzione della dose (rispettivamente, per il 2,0% e l'1,5% dei pazienti). Nell'1,2% e nell'1,5% dei casi, l'aumento, rispettivamente, dei livelli di AST e ALT ha comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, AST o ALT aumentate di Grado 3 o 4, sono stati osservate nel 5% dei pazienti trattati con Alecensa, contro il 16% e l'11% dei pazienti trattati con crizotinib.
Nell'ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), nel 21% dei pazienti trattati con Alecensa, sono state segnalate reazioni avverse di bilirubina aumentata,. Questi eventi erano per la maggior parte di intensità di Grado 1 e 2, mentre eventi di Grado 3 sono stati segnalati nel 3,7% dei pazienti. Gli eventi si sono verificati generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento, sono stati solitamente transitori e si sono risolti per la maggior parte con la modifica della dose. Nel 7,7% dei pazienti, la bilirubina aumentata ha comportato modifiche della dose, mentre nel 2,0% dei pazienti ha determinato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, gli aumenti dei livelli di bilirubina di Grado 3 o 4 hanno interessato il 3,9% dei pazienti trattati con Alecensa e nessun paziente tra quelli trattati con crizotinib.
Nell'ambito degli studi clinici, un paziente trattato con Alecensa ha manifestato aumenti concomitanti dei livelli di ALT o AST uguali o superiori a tre volte l'ULN e di bilirubina totale pari o superiori a due volte l'ULN, in presenza di valori normali di fosfatasi alcalina.
I pazienti devono essere monitorati per controllare i parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, come specificato nel paragrafo 4.4, e gestiti sulla base delle raccomandazioni illustrate nel paragrafo 4.2.
Bradicardia
Nell'ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), nell'11% dei pazienti trattati con Alecensa, sono stati segnalati casi di bradicardia di Grado 1 o 2. Nessun paziente ha manifestato eventi di severità di Grado ≥ 3. Sessantasei pazienti (18%) su 365 trattati con Alecensa, dopo somministrazione della dose hanno manifestato valori di frequenza cardiaca inferiori a 50 battiti al minuto (bpm). Nello studio clinico di fase III BO28984, il 15% dei pazienti trattati con Alecensa, dopo la somministrazione della dose, ha presentato valori di frequenza cardiaca inferiori a 50 bpm, contro il 21% dei pazienti trattati con crizotinib. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti sulla base delle raccomandazioni illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4. Nessun caso di bradicardia ha comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa.
Mialgia severa e creatinfosfochinasi (CPK) aumentata
Nell'ambito degli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), nel 35% dei pazienti trattati con Alecensa sono stati segnalati casi di mialgia, inclusi eventi di mialgia (23% dei pazienti), dolore muscoloscheletrico (0,5% dei pazienti) e artralgia (19%). Gli eventi erano per la maggior parte di Grado 1 o 2 e quattro pazienti (1,0%) hanno manifestato un evento di Grado 3. È stato necessario apportare modifiche alla dose del trattamento con Alecensa a causa di questi eventi avversi soltanto per due pazienti (0,5%). Il trattamento con Alecensa non è stato interrotto a causa di questi eventi di mialgia. Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984) condotti con Alecensa si sono verificati aumenti dei livelli di CPK nel 48% dei 363 pazienti per i quali si disponeva di dati di laboratorio relativi a questo enzima. L'incidenza di di CPK aumentata di Grado ≥ 3 è risultata pari al 4,2%. Il tempo mediano alla comparsa dell'aumento dei livelli di CPK di Grado ≥ 3 è stato di 14 giorni negli studi (NP28761, NP28673, BO28984). Nel 3,5% dei pazienti, è stato necessario apportare modifiche alla dose a causa della CPK aumentata; l'interruzione del trattamento con Alecensa non è avvenuta a causa della CPK aumentata. Nello studio clinico BO28984, è stata segnalata artralgia severa in un paziente (0,7%) del braccio Alectinib e in due pazienti (1,3%) del braccio crizotinib. Nel 3,9% dei pazienti trattati con Alecensa e nel 3,3% dei pazienti trattati con crizotinib è stata segnalata CPK aumentata di Grado ≥ 3.
Anemia emolitica
Nel periodo successivo all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di anemia emolitica con severità tra Grado 1 e Grado 3. Tra i 30 eventi con esito noto e con azione nota intrapresa con alectinib, la maggioranza dei casi (66,7%) si è risolta o era in via di risoluzione a seguito di una modifica della dose di alectinib; il 10,0% si è risolto senza alcuna modifica della dose. Nell'ambito dei seguenti studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984, MO29750, BO39694, BO29554 coorte A, YO29449), 2 pazienti su 716 trattati con Alecensa (0,3%) hanno manifestato eventi non seri, indicativi di anemia emolitica, di Grado 1. Uno di questi casi ha causato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Negli studi clinici o successivamente all'immissione in commercio, non sono stati osservati casi di anemia emolitica di Grado 4 o di grado 5 (con esito fatale) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Eventi gastrointestinali
Le reazioni avverse gastrointestinali più comunemente segnalate sono state stipsi (38%), nausea (20%), diarrea (19%)e vomito (14%). Questi eventi erano per la maggior parte di intensità lieve o moderata; eventi di Grado 3 sono stati segnalati per diarrea (1,0%), nausea (0,5%), vomito (0,2%) e stipsi (0,2%). Questi eventi non hanno comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Negli studi clinici (NP28761, NP28673, BO28984), il tempo mediano alla comparsa di eventi di stipsi, nausea, diarrea e/o vomito è risultato pari a 22 giorni. Dopo il primo mese di trattamento gli eventi sono diminuiti in termini di frequenza. Nello studio clinico di fase III BO28984, sono stati segnalati eventi di Grado 3 e 4 di nausea, diarrea e stipsi, ognuno in un paziente (0,7%) del braccio alectinib, e nel braccio crizotinib l'incidenza di eventi segnalati di Grado 3 e 4 di nausea, diarrea, e vomito è stata, rispettivamente, del 3,3%, del 2,0% e del 3,3%.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sovradosaggio

I pazienti in cui si verifica sovradosaggio devono essere tenuti sotto stretta osservazione e deve essere istituita una terapia di supporto generale. Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio di Alecensa.


Scadenza

5 anni.


Conservazione

Blister
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
Flaconi
Conservare nella confezione originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità.


Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula
Lattosio monoidrato
Idrossipropilcellulosa
Sodio laurilsolfato
Magnesio stearato
Carmellosa calcica
Opercolo della capsula
Ipromellosa
Carragenina
Potassio cloruro
Titanio diossido (E171)
Amido di mais
Cera carnauba
Inchiostro per la stampa
Ferro ossido rosso (E172)
Ferro ossido giallo (E172)
Lacca di alluminio, carminio d'indaco (E132)
Cera carnauba
Gomma lacca bianca
Gliceril mono-oleato


Foglietto Illustrativo


Fonti Ufficiali


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