Xolair - Soluzione (uso Interno)

Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni.

Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2).

Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV₁ <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria.

Xolair è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti (età pari o superiore a 18 anni) con CRSwNP severa per i quali la terapia con i corticosteroidi intranasali non fornisce un controllo adeguato della malattia.

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente severo o rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP).

Il dosaggio per asma allergico e CRSwNP segue gli stessi principi di dosaggio. La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di Omalizumab per queste condizioni sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/mL), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di omalizumab in 1-4 iniezioni.

Nei pazienti con asma allergico e livelli di IgE al basale inferiori a 76 UI/mL è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti e adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/mL ed i bambini (da 6 a < 12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/mL abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne.

Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose.

Omalizumab non deve essere somministrato ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi.

La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane.

^* Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati in pazienti di età <12 anni.

^** Questa tabella indica il numero minimo di iniezioni per paziente; per ottenere la dose desiderata sono tuttavia possibili altre combinazioni di dosaggio con le siringhe/penne.

*Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP.

^* Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP.

Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall'inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l'efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia allo scadere della 16^a° settimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull'osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell'asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell'efficacia del trattamento da parte del medico).

Negli studi clinici per la CRSwNP, sono state osservate modifiche del punteggio dei polipi nasali (NPS) e del punteggio di congestione nasale (NCS) a 4 settimane. La necessità di una terapia continuativa deve essere periodicamente rivalutata sulla base della gravità della malattia del paziente e del livello di controllo dei sintomi.

La sospensione del trattamento provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un'interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento è stato interrotto per un anno o più.

Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3).

Sono disponibili dati limitati sull'utilizzo di omalizumabin pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa da quella usata nei pazienti adulti più giovani.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di omalizumab. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, omalizumab deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Nell'asma allergico, la sicurezza e l'efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Nella CRSwNP, la sicurezza e l'efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Solo per somministrazione sottocutanea. Omalizumab non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati nei bambini di età <12 anni. Xolair 75 mg siringa preriempita e Xolair 150 mg siringa preriempita possono essere utilizzati nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma allergico.

Se per raggiungere la dose richiesta è necessaria più di una iniezione, le iniezioni devono essere ripartite attraverso due o più siti di iniezione (Tabella 1).

Se il medico lo ritiene appropriato, a partire dalla quarta somministrazione i pazienti senza storia nota di anafilassi possono procedere con l'auto-somministrazione di Xolair o ricevere l'iniezione da parte di un persona che si prende cura di loro (vedere paragrafo 4.4). Il paziente o chi si prende cura di lui deve essere stato istruito ad utilizzare la corretta tecnica di iniezione e a riconoscere i segni e i sintomi precoci delle reazioni allergiche gravi.

I pazienti o chi si prende cura di loro devono essere stati istruiti ad iniettare l'intero quantitativo di Xolair seguendo le istruzioni per l'uso fornite nel foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Omalizumab non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico.

Omalizumab non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Omalizumab non è indicato nel trattamento di queste condizioni.

La terapia con omalizumab non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o compromissione renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare omalizumab a queste popolazioni di pazienti.

Dopo aver iniziato la terapia con omalizumab in asma allergico o CRSwNP non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente.

Con l'assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico, anche dopo un lungo periodo di trattamento. Tuttavia, la maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di omalizumab, ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall'iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è verificata entro le prime 3 dosi di omalizumab. Pertanto, le prime 3 dosi devono essere somministate da un operatore sanitario o sotto la supervisione di un operatore sanitario. Una storia di anafilassi non correlata a omalizumab può essere un fattore di rischio di anafilassi a seguito della somministrazione di omalizumab. Pertanto, ai pazienti con storia nota di anafilassi, omalizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario, che deve avere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l'uso immediato dopo la somministrazione di omalizumab. Se si verifica una reazione anafilattica o una qualsiasi altra reazione allergica grave, la somministrazione di omalizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l'intervento di un medico.

Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-omalizumab non è bene conosciuta.

La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l'omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite/ artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto.

I pazienti con asma severo possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.

In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi.

I medici devono prestare particolare attenzione a questi pazienti in quanto si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia.

La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi severi con i suddetti disturbi del sistema immunitario.

Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell'infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1 000 pazienti. Tuttavia, può essere giustificato l'impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con omalizumab.

Il cappuccio copriago rimovibile della siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Finora nel cappuccio copriago rimovibile non è stato rilevato lattice di gomma naturale. Tuttavia, l'uso di Xolair soluzione iniettabile in siringa preriempita non è stato studiato in individui sensibili al lattice e pertanto vi è un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità che non può essere completamente escluso.

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, omalizumab può indirettamente diminuire l'efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4).

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell'omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e omalizumab. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamento di asma o CRSwNP possano interagire con omalizumab.

Negli studi clinici omalizumab è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d'azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l'alterazione della sicurezza di omalizumab con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l'utilizzo di omalizumab in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale omalizumab è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l'efficacia di omalizumab associato all'immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di omalizumab in monoterapia.

Negli studi clinici omalizumab è stato usato in concomitanza con mometasone spray intranasale, come da protocollo. Altri medicinali comunemente usati in concomitanza includono altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti del recettore dei leucotrieni, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non ci sono state indicazioni che la sicurezza di omalizumab sia stata alterata dall'uso concomitante con questi altri medicinali comunemente usati.

Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (300-1 000 esiti di gravidanza), basati sul registro delle gravidanze e su segnalazioni spontanee post-marketing, indica nessuna tossicità malformativa o feto/neonatale. Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma esposte a Omalizumab ha evidenziato che la prevalenza di anomalie congenite maggiori è stata simile (8,1% vs. 8,9%) tra le pazienti dello studio EXPECT e le pazienti con la stessa patologia (asma moderato e severo). L'interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato.

Omalizumab attraversa la barriera placentare. Gli studi sugli animali non indicano tuttavia effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall'età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).

Se clinicamente necessario, si può considerare l'uso di omalizumab durante la gravidanza.

Le immunoglobuline G (IgG) sono presenti nel latte materno e si può pertanto assumere che omalizumab sia presente nel latte materno. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l'escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Lo studio EXPECT, con 154 neonati esposti a omalizumab durante la gravidanza e nel corso dell'allattamento non ha evidenziato effetti avversi nei neonati allattati al seno. L'interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato.

Somministrate oralmente, le proteine dell'immunoglobulina G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti su neonati/lattanti allattati con latte materno. Se clinicamente necessario, si può quindi considerare l'uso di omalizumab durante l'allattamento con latte materno.

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell'uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l'effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull'accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in uno studio non-clinico separato sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici.

Omalizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Durante gli studi clinici su asma allergico in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema e prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse che sono state segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Negli studi clinici su CRSwNP in pazienti di età ≥18 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state mal di testa, capogiri, artralgia, dolore addominale superiore e reazioni nel sito di iniezione.

La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione con asma allergico e CRSwNP totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1 000; <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000). Le reazioni osservate durante l'esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^*: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età

^**: nei bambini da 6 a <12 anni di età

^#: comune negli studi sui polipi nasali

^†: con nota negli studi su asma allergico

Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4.

Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l'autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566 923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%.

In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell'endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell'analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 7,52 (115/15 286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9 963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un'analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un'analisi separata di studi clinici aggregati che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 2,69 (5/1 856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1 680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71).

Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi.

Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4).

Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l'autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a severo e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous orticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose massima tollerata di Xolair non è stata determinata. Dosi singole per via endovenosa fino a 4 000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso.

In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere mantenuto in osservazione per qualsiasi segno o sintomo anormale. Si deve cercare di istituire un trattamento medico appropriato.

18 mesi.

Il prodotto può essere tenuto per un totale di 48 ore a 25°C.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.