Ultomiris

Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici con peso corporeo pari o superiore a 10 kg affetti da EPN:

Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici con peso corporeo pari o superiore a 10 kg affetti da SEUa che sono naïve agli inibitori del complemento o che sono stati trattati con eculizumab per almeno 3 mesi e hanno evidenziato una risposta a eculizumab.

Ultomiris è indicato come terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento di pazienti adulti affetti da MGg e positivi agli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR).

Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da NMOSD positivi agli anticorpi anti-acquaporina 4 (AQP4) (vedere paragrafo 5.1).

Ravulizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con patologie ematologiche, renali, neuromuscolari o neuroinfiammatorie.

Il regime posologico raccomandato consiste in una dose di carico, seguita da dosi di mantenimento, somministrate mediante infusione endovenosa. Le dosi da somministrare si basano sul peso corporeo del paziente, come indicato nella Tabella 1. Per i pazienti adulti (≥ 18 anni di età), le dosi di mantenimento devono essere somministrate una volta ogni 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico.

Lo schema di somministrazione può variare occasionalmente di ± 7 giorni rispetto al giorno di infusione programmato (eccetto per la prima dose di mantenimento di ravulizumab), ma la dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema originario.

^* La prima dose di mantenimento è somministrata 2 settimane dopo la dose di carico.

Le istruzioni per l'inizio del trattamento in pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento o che provengono dalla terapia con eculizumab o con ravulizumab soluzione iniettabile in formulazione sottocutanea sono riportate nella Tabella 2.

^* Solo pazienti adulti con EPN o SEUa

Questi pazienti devono essere trattati secondo le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti (vedere Tabella 1).

Le dosi basate sul peso corporeo e gli intervalli di somministrazione per i pazienti pediatrici da ≥ 10 kg a < 40 kg sono riportati nella Tabella 3.

Per i pazienti che passano dalla terapia con eculizumab a quella con ravulizumab, la dose di carico di ravulizumab deve essere somministrata 2 settimane dopo l'ultima infusione di eculizumab; le dosi di mantenimento devono essere poi somministrate secondo il regime posologico in base al peso corporeo riportato nella Tabella 3, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico.

Tabella 3: Regime posologico di ravulizumab in base al peso corporeo per pazienti pediatrici affetti da EPN o SEUa di peso inferiore a 40 kg

^* La prima dose di mantenimento è somministrata 2 settimane dopo la dose di carico.

Ravulizumab non è stato studiato in pazienti pediatrici affetti da EPN di peso inferiore a 30 kg. La posologia raccomandata per questi pazienti si basa sulla posologia utilizzata per i pazienti pediatrici affetti da SEUa, secondo i dati di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) disponibili nei pazienti affetti da SEUa ed EPN trattati con ravulizumab.

L'EPN è una malattia cronica e si raccomanda di continuare il trattamento con ravulizumab per tutta la vita del paziente, a meno che l'interruzione di ravulizumab non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).

Nella SEUa, il trattamento con ravulizumab per risolvere le manifestazioni di microangiopatia trombotica (MT) deve avere una durata minima di 6 mesi, oltre la quale la durata del trattamento deve essere considerata singolarmente per ogni paziente. I pazienti che presentano un rischio più elevato di recidiva di MT, come determinato dall'operatore sanitario curante (o come clinicamente indicato), possono richiedere una terapia cronica (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti adulti affetti da MGg o NMOSD, il trattamento con ravulizumab è stato studiato unicamente nel contesto della somministrazione cronica (vedere paragrafo 4.4).

Ravulizumab non è stato studiato in pazienti affetti da MGg con malattia di classe V alla scala MGFA.

È stato dimostrato che lo scambio plasmatico (SP), la plasmaferesi (PP) e la somministrazione di immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) riducono i livelli sierici di ravulizumab. Una dose supplementare di ravulizumab è richiesta nel contesto di SP, PP o IVIg (Tabella 4).

Sigle: IVIg = immunoglobulina per via endovenosa; kg = chilogrammo; SP = scambio plasmatico; PP = plasmaferesi.

Nella fase di mantenimento, i pazienti adulti affetti da EPN o SEUa trattati con ravulizumab in formulazione endovenosa hanno la possibilità di passare a ravulizumab in formulazione sottocutanea, in accordo con il medico curante. Per le raccomandazioni posologiche riguardo alla dose di mantenimento sottocutanea, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Ultomiris soluzione iniettabile in cartuccia.

Le istruzioni per l'inizio del trattamento con ravulizumab in formulazione sottocutanea nei pazienti trattati con ravulizumab in formulazione endovenosa sono riportate nella Tabella 5.

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con EPN, SEUa, MGg o NMOSD di età pari o superiore a 65 anni. Non esistono prove che indichino la necessità di adottare precauzioni particolari per il trattamento della popolazione geriatrica, sebbene l'esperienza con ravulizumab nei pazienti anziani con EPN, SEUa o NMOSD negli studi clinici sia limitata.

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ravulizumab non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, i dati farmacocinetici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica.

La sicurezza e l'efficacia di ravulizumab nei bambini con peso corporeo inferiore a 10 kg affetti da EPN o SEUa non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione per la posologia.

La sicurezza e l'efficacia di ravulizumab in bambini affetti da MGg o NMOSD non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Solo per infusione endovenosa. Il concentrato per soluzione per infusione non è destinato alla somministrazione sottocutanea.

Questo medicinale deve essere somministrato tramite un filtro da 0,2 µm e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Ultomiris 300 mg/30 mL concentrato per soluzione per infusione non deve essere miscelato con Ultomiris 300 mg/3 mL o 1100 mg/11 mL concentrati per soluzione per infusione.

Ultomiris concentrato per soluzione per infusione è fornito in flaconcini da 3 mL e 11 mL (100 mg/mL) e deve essere diluito a una concentrazione finale di 50 mg/mL. Dopo la diluizione, Ultomiris deve essere somministrato per infusione endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell'arco di un periodo minimo compreso tra 0,17 e 1,3 ore (da 10 a 75 minuti) a seconda del peso corporeo (vedere Tabella 6 e Tabella 7 di seguito).

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Solo per le indicazioni EPN e SEUa.

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Fare riferimento alla Tabella 4 per la scelta della dose supplementare di ravulizumab.

Ultomiris concentrato per soluzione per infusione è fornito in flaconcino da 30 mL (10 mg/mL) e deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/mL. Dopo la diluizione, Ultomiris deve essere somministrato per infusione endovenosa con una pompa a siringa o una pompa a infusione nell'arco di un periodo minimo compreso tra 0,4 e 3,3 ore a seconda del peso corporeo (da 22 a 194 minuti) (vedere Tabella 8 e Tabella 9 di seguito).

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Solo per le indicazioni EPN e SEUa.

^a Peso corporeo al momento del trattamento.

^b Fare riferimento alla Tabella 4 per la scelta della dose supplementare di ravulizumab.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

A causa del suo meccanismo d'azione, l'uso di Ravulizumab aumenta la suscettibilità del paziente all'infezione/sepsi meningococcica (Neisseria meningitidis). Può verificarsi un'infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo (vedere paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro l'infezione meningococcica almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con ravulizumab, a meno che il rischio di ritardare la terapia con ravulizumab non superi il rischio di sviluppare un'infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con ravulizumab prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino contro il meningococco devono ricevere una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni, si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W135 e B, ove disponibili. I pazienti devono essere vaccinati o rivaccinati in accordo alle vigenti linee guida nazionali sulla vaccinazione. Se il paziente passa dal trattamento con eculizumab a quello con ravulizumab, i medici devono verificare che la vaccinazione contro il meningococco sia ancora valida in base alle linee guida nazionali sulla vaccinazione.

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire l'infezione meningococcica. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi o fatali sono stati segnalati in pazienti trattati con ravulizumab e in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni precoci di infezione e sepsi meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di consultare immediatamente il medico. I medici devono fornire ai pazienti un opuscolo informativo e una scheda per il paziente.

Prima di iniziare la terapia con ravulizumab, si raccomanda di procedere alla vaccinazione dei pazienti in accordo alle linee guida di vaccinazione vigenti.

La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, i pazienti con malattie complemento-mediate possono manifestare un aumento di segni e sintomi della malattia sottostante. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia dopo la vaccinazione raccomandata.

I pazienti di età inferiore a 18 anni devono essere vaccinati contro le infezioni da Haemophilus influenzae e pneumococco e devono aderire rigorosamente alle raccomandazioni nazionali sulla vaccinazione per ogni fascia d'età.

La terapia con ravulizumab deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva. Ravulizumab blocca l'attivazione del complemento terminale; pertanto, i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da batteri della specie Neisseria e da batteri capsulati. Sono state segnalate infezioni gravi da batteri della specie Neisseria(diversi da Neisseria meningitidis), incluse infezioni gonococciche disseminate.

Ai pazienti devono essere fornite le informazioni presenti nel foglio illustrativo, al fine di sensibilizzarli in merito alle potenziali infezioni gravi e ai relativi segni e sintomi. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea.

La somministrazione di ravulizumab può provocare reazioni sistemiche correlate a infusione e reazioni allergiche o da ipersensibilità, inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.8).

In caso di reazione sistemica correlata a infusione, se compaiono segni di instabilità cardiovascolare o compromissione respiratoria, la somministrazione di ravulizumab deve essere interrotta e devono essere istituite adeguate misure di supporto.

Se i pazienti affetti da EPN sospendono il trattamento con ravulizumab, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi intravascolare grave, identificata da livelli di LDH (lattato deidrogenasi) elevati accompagnati da un'improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell'emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. I pazienti che interrompono il trattamento con ravulizumab devono essere monitorati per almeno 16 settimane al fine di rilevare emolisi e altre reazioni. Se compaiono segni e sintomi di emolisi dopo l'interruzione, inclusi elevati livelli di LDH, considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab.

Non esistono dati specifici sull'interruzione di ravulizumab. In uno studio osservazionale prospettico a lungo termine, l'interruzione del trattamento con inibitori della frazione C5 del complemento (eculizumab) ha determinato un tasso di recidiva di MT 13,5 volte superiore e ha evidenziato una tendenza alla riduzione della funzionalità renale, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento.

Qualora sia necessario interrompere il trattamento con ravulizumab, i pazienti devono essere strettamente e continuativamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di MT. Tuttavia, il monitoraggio può essere insufficiente a prevedere o prevenire le complicanze gravi della MT.

Le complicanze della MT post-interruzione possono essere identificate da una delle seguenti osservazioni:

Qualora si verifichino complicanze della MT dopo l'interruzione di ravulizumab, si dovrebbe considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab iniziando con la dose di carico e con la dose di mantenimento (vedere paragrafo 4.2).

Poiché la MGg è una malattia cronica, i pazienti che traggono beneficio dal trattamento con ravulizumab e interrompono tale trattamento devono essere monitorati per i sintomi della malattia sottostante. Se i sintomi di MGg si manifestano dopo l'interruzione del trattamento, deve essere considerato il riavvio del trattamento con ravulizumab.

Poiché la NMOSD è una malattia cronica, i pazienti che traggono beneficio dal trattamento con ravulizumab e interrompono tale trattamento devono essere monitorati per i sintomi di una recidiva della NMOSD. Se i sintomi della NMOSD si ripresentano dopo l'interruzione del trattamento, deve essere considerato il riavvio del trattamento con ravulizumab.

Nei pazienti affetti da MGg che non rispondono al regime posologico approvato di eculizumab, il trattamento con ravulizumab non è raccomandato.

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), questo medicinale contiene 0,18 g di sodio per 72 mL alla dose massima equivalente a 9,1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), questo medicinale contiene 2,65 g di sodio per 720 mL alla dose massima equivalente a 133% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Sulla base del potenziale effetto inibitorio di ravulizumab sulla citotossicità complemento-dipendente di rituximab, ravulizumab può ridurre gli effetti farmacodinamici attesi di rituximab.

Vedere paragrafo 4.2 per una guida in caso di trattamento concomitante con SP, PP o IVIg.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

I dati clinici relativi all'uso di Ravulizumab in donne in gravidanza non esistono.

Non sono stati condotti studi preclinici di tossicologia riproduttiva con ravulizumab (vedere paragrafo 5.3).

Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nel topo utilizzando la molecola surrogata murina BB5.1, per valutare l'effetto del blocco del C5 sul sistema riproduttivo. In questi studi non sono state individuate tossicità riproduttive specifiche correlate alla sostanza in esame. È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana; di conseguenza, ravulizumab può provocare un'inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nelle donne in gravidanza l'uso di ravulizumab può essere considerato dopo una valutazione dei rischi e dei benefici.

Non è noto se ravulizumab sia escreto nel latte materno. Studi preclinici di tossicologia riproduttiva, condotti nel topo con la molecola surrogata murina BB5.1, non hanno evidenziato sulla prole eventi avversi derivanti dal consumo di latte delle madri trattate.

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Poiché molti medicinali e immunoglobuline sono escreti nel latte materno umano e a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ravulizumab e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

Non sono stati condotti studi preclinici specifici sulla fertilità con ravulizumab.

Gli studi preclinici di tossicologia riproduttiva condotti nei topi con una molecola surrogata murina (BB5.1) non hanno individuato effetti avversi sulla fertilità per le femmine o i maschi trattati.

Ultomiris non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni con Ravulizumab (formulazione endovenosa) sono cefalea (26,6%), nasofaringite (17,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (16,8%), diarrea (14,2%), piressia (12,2%), nausea (12,2%), artralgia (11,3%), stanchezza (11,2%), dolore dorsale (10,4%) e dolore addominale (10,1%). Le reazioni avverse più gravi sono infezione meningococcica (0,6%) incluse sepsi meningococcica ed encefalite meningococcica (vedere paragrafo 4.4).

La Tabella 10 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione (formulazioni endovenose).

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 10: Reazioni avverse negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione

^a Infezione meningococcica comprende i termini preferiti infezione meningococcica, sepsi meningococcica ed encefalite meningococcica

^b Infezione gonococcica comprende infezione gonococcica disseminata

^c Stimata sull'esperienza post-commercializzazione

^d Ipersensibilità è un termine di gruppo per il termine preferito ipersensibilità a farmaci con causalità correlata e termine preferito ipersensibilità

La vaccinazione riduce, ma non elimina, il rischio di infezioni meningococciche. Negli studi clinici < 1% dei pazienti ha sviluppato infezioni meningococciche gravi durante il trattamento con ravulizumab; tutti erano pazienti adulti affetti da EPN o NMOSD che erano stati vaccinati.

Per informazioni sulla prevenzione e sul trattamento di una sospetta infezione meningococcica, vedere il paragrafo 4.4. Nei pazienti trattati con ravulizumab, le infezioni meningococciche si sono presentate sotto forma di sepsi meningococcica ed encefalite meningococcica. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di infezione meningococcica e della necessità di consultare immediatamente il medico.

Negli studi clinici le reazioni correlate a infusione sono state comuni (≥ 1%). Questi eventi, di severità da lieve a moderata e transitori, includevano dolore dorsale, dolore addominale, spasmi muscolari, riduzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, brividi febbrili, fastidio agli arti, ipersensibilità a farmaci (reazione allergica), disgeusia (gusto sgradevole) e sonnolenza. Queste reazioni non hanno richiesto l'interruzione di ravulizumab.

Negli studi condotti in pazienti adulti con EPN (n = 475), in uno studio condotto sull'EPN in pazienti pediatrici (n = 13), negli studi condotti nella SEUa (n = 89), in uno studio condotto sulla MGg (n = 86) e in uno studio condotto sulla NMOSD (n = 58), sono stati segnalati 2 casi (0,3%) di sviluppo di anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con ravulizumab (1 paziente adulto affetto da EPN e 1 paziente adulto affetto da SEUa). Questi anticorpi sono stati di natura transitoria, a basso titolo e non correlati alla risposta clinica o ad eventi avversi.

Nei pazienti pediatrici affetti da EPN (età da 9 a 17 anni) arruolati nello studio pediatrico sull'EPN (ALXN1210-PNH-304), il profilo di sicurezza è sembrato simile a quello osservato nei pazienti adulti affetti da EPN. Le reazioni avverse più comuni riportate nei pazienti pediatrici affetti da EPN sono state dolore addominale e nasofaringite, verificatisi in 2 pazienti (15,4%).

Nei pazienti pediatrici con evidenza di SEUa (età da 10 mesi a meno di 18 anni) inclusi nello studio ALXN1210-aHUS-312, il profilo di sicurezza di ravulizumab è sembrato simile a quello osservato nei pazienti adulti con evidenza di SEUa. I profili di sicurezza nei differenti sottogruppi di pazienti in età pediatrica appaiono simili. I dati di sicurezza per i pazienti di età inferiore a 2 anni sono limitati a quattro pazienti. La reazione avversa più comune riportata nei pazienti pediatrici è stata la piressia (32,3%).

Ravulizumab non è stato studiato in pazienti pediatrici affetti da MGg.

Ravulizumab non è stato studiato in pazienti pediatrici affetti da NMOSD.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nel sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse

In caso di sovradosaggio, l'infusione deve essere immediatamente sospesa e i pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico appropriato.

18 mesi.

Dopo la diluizione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del prodotto diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2°C – 8°C e fino a 4 ore a temperatura ambiente.

30 mesi.

Dopo la diluizione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del prodotto diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2°C – 8°C e fino a 6 ore a temperatura ambiente.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C)

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.