Trepulmix

Trepulmix è indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS III o IV affetti da:

La terapia con Trepulmix deve essere iniziata e monitorata esclusivamente da medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare. Il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico in un ambiente clinico in grado di fornire cure intensive.

La velocità iniziale di infusione raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Qualora la dose iniziale fosse mal tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min.

La velocità di infusione deve essere aumentata sotto controllo medico con incrementi fino a 1,25 ng/kg/min a settimana per le prime quattro settimane di trattamento e, successivamente, fino a 2,5 ng/kg/min a settimana.

La dose deve essere aggiustata su base individuale e sotto controllo medico al fine di raggiungere una dose di mantenimento che consenta il miglioramento dei sintomi e sia tollerata dal paziente.

Durante il periodo di osservazione (follow-up) di una sperimentazione clinica su pazienti affetti da CTEPH, la media delle dosi raggiunte è stata di 31 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 33 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 39 ng/kg/min dopo 48 mesi. Le relative dosi massime osservate nella sperimentazione clinica sono state, rispettivamente, di 52 ng/kg/min, 54 ng/kg/min e 50 ng/kg/min.

La brusca interruzione o riduzioni importanti e improvvise della dose di treprostinil possono causare un effetto rimbalzo (rebound) dei sintomi dell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica. Si raccomanda pertanto di evitare l'interruzione della terapia con treprostinil e di ricominciare l'infusione il prima possibile dopo una riduzione o interruzione brusca e accidentale della dose. La strategia ottimale per riprendere l'infusione di treprostinil deve essere determinata caso per caso da personale medico qualificato. Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di massimo 4 ore, l'infusione di treprostinil può riprendere alla stessa velocità di infusione; per le interruzioni di massimo 24 ore può essere necessaria una riduzione della dose fino al 50 % dell'ultima dose con una successiva titolazione progressiva fino alla dose clinicamente efficace. Per periodi di interruzione più lunghi può essere necessaria una nuova titolazione della dose di treprostinil a partire da velocità di flusso ancora più basse. In ogni caso, la reintroduzione di treprostinil deve avvenire sotto controllo medico.

La dose iniziale di Trepulmix deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli aumenti incrementali della dose devono essere effettuati con cautela (vedere paragrafo 5.2). È possibile ridurre gli incrementi per ciascun aumento della dose a 0,625 ng/kg/min; la decisione finale sugli incrementi della dose è a discrezione del medico responsabile.

Si noti che la “Compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C)“ è elencata come controindicazione per l'uso di treprostinil; vedere paragrafo 4.3.

Poiché non sono stati condotti studi clinici su pazienti con insufficienza renale, non sono state formulate raccomandazioni terapeutiche per i pazienti affetti da insufficienza renale. Poiché treprostinil e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso la via urinaria, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti affetti da insufficienza renale al fine di prevenire conseguenze deleterie correlate al possibile aumento dell'esposizione sistemica.

Non sono disponibili dati farmacocinetici su treprostinil negli anziani. Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani a causa di una più elevata incidenza della compromissione epatica e/o renale.

La terapia su pazienti obesi (peso ≥ 30 % del peso ideale) deve essere iniziata e aumentata con dosi calcolate sulla base del peso ideale. Vedere paragrafo 5.2 per ulteriori informazioni.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di treprostinil nei bambini e negli adolescenti per l'indicazione di CTEPH.

Trepulmix è destinato all'uso sottocutaneo. Viene somministrato non diluito in infusione continua attraverso un catetere sottocutaneo, mediante una pompa per infusione ambulatoriale.

L'operatore sanitario responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia adeguatamente istruito e in possesso delle competenze necessarie per utilizzare il dispositivo di infusione scelto. Tutti i pazienti devono essere istruiti per la preparazione del serbatoio di infusione di treprostinil, caricamento e collegamento della linea di infusione. Devono essere fornite al paziente una guida scritta messa a disposizione dal produttore della pompa o istruzioni appositamente preparate dal medico prescrittore. Ciò include le normali azioni richieste per la somministrazione del medicinale, consigli sulla modalità di gestione delle occlusioni e di altri segnali di allarme della pompa e i recapiti delle persone da contattare in caso di emergenza.

Al fine di evitare interruzioni nella somministrazione del medicinale, il paziente deve avere accesso a una pompa per infusione e a un set di infusione sottocutanea di ricambio, nel caso in cui l'apparecchiatura di somministrazione subisca un malfunzionamento imprevisto.

La pompa per infusione ambulatoriale utilizzata per somministrare Trepulmix non diluito, per via sottocutanea deve essere:

Il serbatoio deve essere di polipropilene o vetro.

I pazienti devono essere accuratamente istruiti nell'uso e nella programmazione della pompa, nonché nel collegamento e nella manutenzione del dispositivo di infusione.

Il lavaggio della linea di infusione ancora collegata al paziente può provocare un sovradosaggio imprevisto. Per ulteriori informazioni sui sintomi e sul trattamento del sovradosaggio, vedere il paragrafo 4.9 del presente documento.

Trepulmix è disponibile in concentrazioni di 1, 2,5, 5 e 10 mg/ml.

Per l'infusione sottocutanea, Trepulmix viene somministrato senza ulteriore diluizione a una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose del paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e del dosaggio del flaconcino (mg/ml) di Trepulmix in uso. Durante l'uso, è possibile somministrare un unico serbatoio (siringa) di Trepulmix non diluito fino a un massimo di 72 ore a 37°C. La velocità di infusione sottocutanea viene calcolata utilizzando la seguente formula:

Gli esempi di calcolo per l'infusione sottocutanea sono i seguenti:

Per una persona di 60 kg alla dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min, utilizzando il flaconcino di Trepulmix con dosaggio da 1 mg/ml, la velocità di infusione sarebbe calcolata come segue:

Per una persona di 65 kg alla dose di 40 ng/kg/min utilizzando il flaconcino di Trepulmix con dosaggio da 5 mg/ml, la velocità di infusione sarebbe calcolata come segue:

La Tabella 1-1 fornisce indicazioni sulle velocità di infusione sottocutanea di Trepulmix 1 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso, corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min.

Le celle ombreggiate indicano la massima velocità di infusione possibile con la sostituzione di una siringa da 3 ml ogni tre giorni.

La Tabella 1-2 fornisce indicazioni sulle velocità di infusione sottocutanea di Trepulmix 2,5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso, corrispondenti a dosi fino a 42,5 ng/kg/min.

Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione possibile con la sostituzione di una siringa da 3 ml ogni tre giorni.

La Tabella 1-3 fornisce indicazioni sulle velocità di infusione sottocutanea di Trepulmix 5 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 80 ng/kg/min.

Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione possibile con la sostituzione di una siringa da 3 ml ogni tre giorni.

La Tabella 1-4 fornisce indicazioni sulle velocità di infusione sottocutanea di Trepulmix 10 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi fino a 155 ng/kg/min.

Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione compatibile con la sostituzione di una siringa da 3 ml ogni tre giorni.

La decisione di iniziare la terapia con treprostinil deve tenere conto dell'elevata probabilità che si debba proseguire l'infusione continua per un periodo prolungato. Pertanto, deve essere attentamente valutata la capacità del paziente di accettare e di gestire correttamente il catetere fisso e il dispositivo di infusione. L'équipe clinica responsabile della terapia deve garantire che il paziente sia pienamente istruito e in possesso delle competenze necessarie per utilizzare il dispositivo di infusione scelto (vedere paragrafo 4.2).

Treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Nei soggetti che presentano una bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per i pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg.

Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante qualsiasi modifica della dose e con istruzioni di interrompere l'infusione nel caso in cui dovessero svilupparsi sintomi di ipotensione o fosse rilevata una pressione sanguigna sistolica di 85 mmHg o inferiore.

Qualora, durante il trattamento con treprostinil, un paziente manifesti edema polmonare, bisogna considerare la possibilità di una concomitante malattia veno-occlusiva polmonare. Il trattamento deve essere quindi interrotto in quanto la malattia veno-occlusiva polmonare rappresenta una controindicazione alla terapia con treprostinil (vedere paragrafo 4.3).

Si consiglia cautela in situazioni in cui treprostinil, inibendo l'aggregazione piastrinica, può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

L'interruzione brusca o riduzioni importanti e improvvise della dose di treprostinil, possono causare un effetto rimbalzo (rebound) dell'ipertensione polmonare (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione deve avvenire con cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica e renale (vedere paragrafo 4.2).

Poiché treprostinil e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente per via urinaria, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti affetti da insufficienza renale al fine di prevenire conseguenze deleterie correlate al possibile aumento dell'esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2).

Questo medicinale contiene 36,8 mg di sodio per flaconcino da 10 ml con dosaggio da 1 mg/ml, equivalenti all'1,8 % dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS, pari a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene 37,3 mg di sodio per flaconcino da 10 ml con dosaggio da 2,5 mg/ml, equivalenti all'1,9 % dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS, pari a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene 39,1 mg di sodio per flaconcino da 10 ml con dosaggio da 5 mg/ml, equivalenti al 2,0 % dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS, pari a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene 37,4 mg di sodio per flaconcino da 10 ml con dosaggio da 10 mg/ml, equivalenti all'1,9 % dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS, pari a 2 g di sodio per un adulto.

Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio.

La somministrazione concomitante di inibitori enzimatici del citocromo P450 (CYP2C8) (come gemfibrozil) può portare ad una maggiore esposizione a treprostinil (sia per la C_max che per l'AUC). La maggiore esposizione comporta il rischio di una maggiore incidenza di eventi avversi associati alla somministrazione di treprostinil. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di induttori enzimatici del CYP2C8 (ad esempio, rifampicina) può determinare una riduzione dell'esposizione a treprostinil. In caso di esposizione ridotta, è probabile che si registri una diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, deve essere considerata una dose di treprostinil più elevata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di treprostinil con farmaci diuretici, antiipertensivi o altri vasodilatatori, aumenta il rischio di ipotensione sistemica.

Treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di treprostinil con inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti, può aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere tenuti sotto stretta osservazione. L'uso concomitante di altri inibitori delle piastrine deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti.

Studi di farmacocinetica sull'uomo con treprostinil diolamina orale hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore enzimatico del citocromo P450 (CYP2C8), raddoppia l'esposizione a treprostinil (sia per la C_max che per l'AUC). Qualora, dopo la fase di titolazione, al trattamento del paziente, venga aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (ad es., gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox), si deve considerare un adattamento della dose di treprostinil.

Studi di farmacocinetica sull'uomo con treprostinil diolamina orale hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore enzimatico di CYP2C8, determina una riduzione (di circa il 20 %) dell'esposizione a treprostinil. Qualora, dopo la fase di titolazione, venga aggiunta o sottratta rifampicina al trattamento del paziente, si deve considerare un adattamento della dose di treprostinil.

Anche altri induttori del CYP2C8 (ad es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico o erba di S. Giovanni) possono comportare una riduzione dell'esposizione a treprostinil. Qualora, dopo la fase di titolazione, venga aggiunto o sottratto un inibitore di CYP2C8 al trattamento del paziente, si deve considerare un adattamento della dose di treprostinil.

In uno studio di farmacocinetica sull'uomo con somministrazione concomitante di bosentan (250 mg/giorno) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/giorno), non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra treprostinil e bosentan.

In uno studio di farmacocinetica sull'uomo con somministrazione concomitante di sildenafil (60 mg/giorno) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/giorno), non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra treprostinil e sildenafil.

In donne in gravidanza, i dati relativi all'uso di treprostinil non esistono o sono disponibili in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a evidenziare effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Treprostinil deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Durante il trattamento con treprostinil si raccomanda l'uso di un contraccettivo.

Non è noto se treprostinil sia escreto nel latte materno. È opportuno consigliare alle donne che allattano al seno durante il trattamento con treprostinil di interrompere l'allattamento.

Treprostinil altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari all'inizio del trattamento o durante un adattamento della dose. Eventuali adattamenti possono essere accompagnati da effetti indesiderati come ipotensione sintomatica sistemica o capogiro che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Oltre agli effetti locali derivanti dalla somministrazione di treprostinil attraverso infusione sottocutanea, quali dolore e reazione in sede di infusione, le reazioni avverse di treprostinil sono correlate alle proprietà farmacologiche delle prostacicline.

Le reazioni avverse sono indicate sulla base dei termini della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. L'incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000).

A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, treprostinil può aumentare il rischio di sanguinamento, come osservato, in sperimentazioni cliniche controllate sull'IPA, da un'aumentata incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (inclusa emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena).

Oltre alle reazioni avverse osservate durante le sperimentazioni cliniche in pazienti affetti da IPA, durante l'uso successivo all'approvazione di treprostinil per altre indicazioni, sono stati identificati gli eventi menzionati di seguito. Poiché sono stati segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni non note, non è possibile effettuare una stima della frequenza. Gli eventi segnalati sono stati: infezione in sede di infusione, formazione di ascessi in sede di infusione sottocutanea, trombocitopenia e dolore osseo.

Inoltre, sporadicamente sono state segnalate eruzioni cutanee generalizzate, talvolta di natura maculare o papulare, e cellulite.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I sintomi di sovradosaggio con treprostinil comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono, dopo aver consultato il proprio medico, ridurre immediatamente la dose di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi, fino a quando questi non si saranno risolti. Il dosaggio deve essere ripreso con cautela sotto controllo medico e i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la ricomparsa di effetti indesiderati.

Non esiste alcun antidoto.

3 anni

30 giorni

La stabilità chimica, fisica e microbica durante l'uso di un singolo contenitore (siringa) di Trepulmix non diluito, somministrato per via sottocutanea, è stata dimostrata per 72 ore a 37 °C.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per la durata e le condizioni di conservazione durante l'uso vedere paragrafo 6.3.