Tepmetko

TEPMETKO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, con alterazioni genetiche associate a skipping dell'esone 14 del fattore di transizione mesenchimale-epiteliale (METex14), che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nell'uso di terapie antitumorali.

Prima di iniziare il trattamento con TEPMETKO, è necessario confermare la presenza di alterazioni associate a skipping di METex14 mediante un metodo di analisi validato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La dose raccomandata è di 450 mg di Tepotinib (2 compresse) da assumere una volta al giorno. Il trattamento deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico.

Se viene saltata una dose giornaliera, il paziente può assumerla il giorno stesso non appena se ne ricorda, a meno che la dose successiva non sia prevista entro 8 ore.

Una dose ridotta pari a 225 mg (1 compressa), una volta al giorno, è raccomandata per la gestione delle reazioni avverse. Nella tabella seguente sono riportate raccomandazioni dettagliate per la modifica della dose.

ULN = limite superiore della norma

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina: 30-89 mL/min) non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). La farmacocinetica e la sicurezza di tepotinib in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) non sono state studiate. Pertanto, l'uso di TEPMETKO in pazienti con compromissione renale severa non è raccomandato.

Le stime della funzionalità renale basate sulla creatinina sierica (clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare stimato) devono essere interpretate con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B) non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). La farmacocinetica e la sicurezza di tepotinib in pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) non sono state studiate. Pertanto, l'uso di TEPMETKO non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa.

Nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di tepotinib nei pazienti pediatrici di età <18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

TEPMETKO è per uso orale. Le compresse (o la compressa) devono essere somministrate con cibo e devono essere deglutite intere per assicurare la somministrazione della dose completa.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per rilevare la presenza di alterazioni che causano skipping dell'esone 14 di MET (METex14) su campioni di tessuto o di plasma, è importante scegliere un test ben validato e robusto al fine di evitare risultati falsamente negativi o falsamente positivi. Per le caratteristiche dei test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1.

In pazienti trattati con Tepotinib in monoterapia al regime posologico raccomandato sono state segnalate malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni avverse ILD-simili, ivi inclusa la polmonite, anche fatali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi polmonari indicativi di reazioni ILD-simili. Il trattamento con TEPMETKO deve essere sospeso e i pazienti devono essere esaminati tempestivamente per ricercare una diagnosi alternativa o un'eziologia specifica della malattia polmonare interstiziale. In caso di malattia polmonare interstiziale confermata, il trattamento con TEPMETKO deve essere interrotto definitivamente, e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

In pazienti trattati con tepotinib in monoterapia al regime posologico raccomandato è stato segnalato un aumento di ALT e/o AST (vedere paragrafo 4.8).

In un numero limitato di pazienti, è stato segnalato il prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti a rischio di sviluppare un prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi quelli con disturbi noti dell'equilibrio elettrolitico o che assumono medicinali concomitanti di cui siano noti effetti di prolungamento del QTc, si raccomanda un monitoraggio secondo indicazione clinica (ad es. ECG, elettroliti).

Tepotinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Nelle donne in età fertile si raccomanda l'esecuzione di un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con TEPMETKO. Le donne in età fertile e gli uomini la cui partner sia in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TEPMETKO e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Studi in vitro suggeriscono che tepotinib o il suo metabolita principale inibiscono le proteine di trasporto dei tubuli renali OCT2 (trasportatore 2 di cationi organici) e MATE 1 e 2 (trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine 1 e 2) (vedere paragrafo 5.2). La creatinina è un substrato di questi trasportatori, e gli aumenti osservati dei livelli di creatinina (vedere paragrafo 4.8) potrebbero essere determinati dall'inibizione della secrezione tubulare attiva invece che da un traumatismo renale. In considerazione di questo effetto, le stime della funzionalità renale basate sulla creatinina sierica (clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare stimato) devono essere interpretate con cautela. In caso di aumento della creatinina ematica durante il trattamento, si raccomanda di eseguire un'ulteriore valutazione della funzione renale per escludere una compromissione renale.

Tepotinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp). In soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose orale da 450 mg di tepotinib insieme al forte induttore carbamazepina (300 mg due volte al giorno per 14 giorni), ha determinato una riduzione dell'AUC_inf di tepotinib pari al 35% e della C_max pari al 11% rispetto alla somministrazione di tepotinib da solo. Tale riduzione dell'esposizione non è clinicamente rilevante.

In soggetti sani, la somministrazione concomitante di una singola dose orale da 450 mg di tepotinib insieme a itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 11 giorni), un forte inibitore di CYP3A e un inibitore di P-gp, ha determinato un aumento dell'AUC_inf di tepotinib pari al 22%, senza alcuna alterazione della C_max, rispetto alla somministrazione di tepotinib da solo. Questa si classifica come un'interazione debole e le variazioni osservate nell'esposizione sistemica a tepotinib non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è attesa, pertanto, alcuna influenza di inibitori di CYP3A e P-gp sull'esposizione a tepotinib.

La somministrazione concomitante di omeprazolo a stomaco pieno non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sul profilo farmacocinetico di tepotinib, somministrato in dose singola da 450 mg, e dei suoi metaboliti [rapporto della media geometrica per tepotinib: 110% per AUC_inf (IC al 90%: 102-119) e 104% per C_max (IC al 90%: 93-117); è stato osservato un effetto simile sui metaboliti].

Tepotinib è un inibitore della P-gp. In seguito alla somministrazione di 450 mg di tepotinib per via orale, una volta al giorno per 8 giorni, l'AUC di dabigatran etexilato, substrato sensibile della P-gp, è aumentata del 50% circa e la C_max è aumentata del 40% circa. In caso di somministrazione concomitante, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di dabigatran etexilato. Si raccomanda cautela e il monitoraggio di eventuali reazioni avverse ad altre sostanze dipendenti da P-gp con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, aliskiren, everolimus, sirolimus) qualora somministrate in concomitanza a TEPMETKO.

Tepotinib può inibire il trasporto dei substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) in vitro (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda il monitoraggio di eventuali reazioni avverse ai substrati sensibili di BCRP (ad es. rosuvastatina, metotrexato, topotecan) qualora somministrati in concomitanza a TEPMETKO.

Sulla base dei dati in vitro, tepotinib o il suo metabolita potrebbero avere il potenziale di alterare l'esposizione dei substrati dei trasportatori OCT1 e 2 e MATE1 e 2 (vedere paragrafo 5.2). La metformina è l'esempio clinicamente più rilevante di substrato di questi trasportatori. Si raccomanda il monitoraggio degli effetti clinici della metformina qualora somministrata in concomitanza a TEPMETKO.

In seguito a somministrazioni multiple di 450 mg di tepotinib per via orale una volta al giorno non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di midazolam, substrato sensibile del CYP3A4.

Nelle donne in età fertile si raccomanda l'esecuzione di un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con TEPMETKO.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con TEPMETKO e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose. Le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono aggiungere un metodo di barriera durante il trattamento con TEPMETKO e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti di sesso maschile la cui partner sia in età fertile devono usare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento con TEPMETKO e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Non esistono dati clinici relativi all'uso di Tepotinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati negli animali, tepotinib può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza.

TEPMETKO non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con tepotinib. Le donne in età fertile e gli uomini la cui partner sia in età fertile devono essere informati del rischio potenziale per il feto.

Non esistono dati riguardanti l'escrezione di tepotinib o dei suoi metaboliti nel latte materno, né gli effetti sul lattante o sulla lattazione. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TEPMETKO e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Non sono disponibili dati sull'uomo relativamente agli effetti di tepotinib sulla fertilità. Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e cani non hanno evidenziato alterazioni morfologiche degli organi riproduttivi maschili e femminili, a eccezione di una riduzione secretoria delle vescicole seminali nei ratti maschi esposti a livelli analoghi a quelli dell'esposizione clinica nell'uomo (vedere paragrafo 5.3).

TEPMETKO non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni, in una percentuale ≥20% dei soggetti esposti a Tepotinib alla dose raccomandata nell'indicazione di riferimento (N = 313), sono state edema (81.5% dei pazienti), prevalentemente edema periferico (72,5%), ipoalbuminemia (32,9%), nausea (31,0%), aumento della creatinina (29,1%) e diarrea (28,8%).

Le reazioni avverse gravi più comuni in una percentuale ≥1% dei pazienti sono state edema periferico (3,2%), edema generalizzato (1,9%) e ILD (1,0%).

La percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi che hanno richiesto l'interruzione definitiva del trattamento è stata pari al 24,9%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento in una percentuale ≥1% dei pazienti sono state edema periferico (5,4%), edema (1,3%), edema genitale (1,0%) e ILD (1,0%).

La percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi che hanno richiesto l'interruzione temporanea del trattamento è stata pari al 52,7%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione temporanea del trattamento in una percentuale ≥2% dei pazienti sono state edema periferico (19,8%), aumento della creatinina (5,8%), edema generalizzato (4,8%), edema (3,8%), aumento di ALT (2,9%), nausea (3,2%) e aumento dell'amilasi (1,6%).

La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi che hanno richiesto una riduzione della dose è stata pari al 36,1%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla riduzione della dose in una percentuale ≥2% dei pazienti sono state edema periferico (15,7%), aumento della creatinina (2,9%), edema generalizzato (3,2%) ed edema (2,6%).

Le reazioni avverse descritte nell'elenco che segue riflettono l'esposizione a tepotinib in 506 pazienti con diversi tumori solidi arruolati in cinque studi in aperto, nel corso dei quali i pazienti sono stati trattati con tepotinib in monoterapia a una dose di 450 mg, somministrata una volta al giorno.

La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla frequenza degli eventi avversi per qualsiasi causa identificati in 313 pazienti esposti a tepotinib alla dose raccomandata nell'indicazione di riferimento, mentre la frequenza delle variazioni dei parametri di laboratorio è definita sulla base di un peggioramento di almeno 1 grado rispetto al basale, o di un passaggio a grado ≥3. La durata mediana del trattamento è stata di 7,5 mesi (range: 0-72).

È possibile che le frequenze riportate non siano interamente attribuibili solo a tepotinib, e che vi abbia contribuito una malattia sottostante o la somministrazione concomitante di altri medicinali.

La severità delle reazioni avverse è stata valutata in base ai criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), come da definizione seguente: grado 1 = lieve, grado 2 = moderata, grado 3 = severa, grado 4 = pericolosa per la vita e grado 5 = fatale.

La frequenza è definita secondo la terminologia seguente:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1 000, <1/100)

Raro (≥1/10 000, <1/1 000)

Molto raro (<1/10 000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In 8 pazienti (2,6%), sono state segnalate malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni ILD-simili, compreso 1 caso di grado 3 o superiore; si sono verificati casi gravi in 4 pazienti (1,3%) e 1 caso è risultato fatale. Il trattamento è stato interrotto definitivamente in 5 pazienti e temporaneamente in 3 pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza di ILD è stato di 9,4 settimane. Per le raccomandazioni cliniche, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

L'aumento di ALT e/o AST ha portato all'interruzione definitiva del trattamento in 1 paziente e raramente ha richiesto l'interruzione temporanea (3,2%) o la riduzione della dose (0,3%) di tepotinib. Il tempo mediano alla prima insorgenza di aumento dei valori di ALT e/o AST di qualsiasi grado segnalato come evento avverso dagli sperimentatori è stato di 9,1 settimane. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 3,6 settimane. I'86% degli eventi si è risolto. Per le raccomandazioni cliniche, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

L'aumento di ALP non ha richiesto riduzioni della dose né l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento. L'aumento osservato di ALP non è stato associato a colestasi. Il tempo mediano alla prima insorgenza di aumento dei valori di ALP di qualsiasi grado segnalato come evento avverso dagli sperimentatori è stato di 9,1 settimane. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 9,1 settimane, l'80% degli eventi si è risolto.

L'edema periferico è stato l'evento segnalato con maggiore frequenza (nel 72,5% dei pazienti), seguito da edema (8,3%) e da edema generalizzato (6,7%). Il tempo mediano all'insorgenza di edema di qualsiasi grado è stato di 9,1 settimane. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 71 settimane, il 39,2% degli eventi si è risolto. L'8% dei pazienti ha manifestato edema con conseguente interruzione definitiva del trattamento, di questi, il 5,4% presentava edema periferico. L'edema ha portato all'interruzione temporanea del trattamento nel 28,4% dei pazienti e alla riduzione della dose nel 21,7% dei pazienti. L'edema periferico è stata la causa più frequente di interruzione temporanea del trattamento e di riduzione della dose (rispettivamente 19,8% e 15,7%). Gli eventi di edema generalizzato hanno richiesto una riduzione della dose nel 3,2% dei pazienti, l'interruzione temporanea del trattamento nel 4,8% e l'interruzione definitiva nello 0,6%.

L'aumento della creatinina ha portato all'interruzione definitiva del trattamento in 2 pazienti (0,6%), all'interruzione temporanea del trattamento nel 5,8% dei pazienti e a una riduzione della dose nel 2,9% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza di aumento della creatinina segnalato come evento avverso dagli sperimentatori è stato di 3,4 settimane. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 9,1 settimane, il 78% degli eventi si è risolto. Si ritiene che gli incrementi della creatinina osservati siano dovuti principalmente all'inibizione della secrezione tubulare renale (vedere paragrafo 4.4).

L'ipoalbuminemia è risultata di lunga durata, ma non ha portato all'interruzione definitiva del trattamento e raramente ha richiesto la riduzione della dose (1,6%) e l'interruzione temporanea del trattamento (1,9%). Il tempo mediano all'insorgenza di ipoalbuminemia di qualsiasi grado segnalata come evento avverso dagli sperimentatori è stato di 9,4 settimane. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 28,9 settimane, il 48% degli eventi si è risolto.

Gli aumenti dell'amilasi o della lipasi segnalati come eventi avversi dagli sperimentatori sono stati asintomatici e non associati a pancreatite. Il 3,2% dei pazienti ha dovuto interrompere temporaneamente il trattamento, ma non è stata necessaria l'interruzione definitiva del trattamento o una riduzione della dose. Il tempo mediano all'insorgenza di aumento dei valori di lipasi/amilasi di qualsiasi grado è stato di 15 settimane. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 6,1 settimane, l'83 degli eventi si è risolto.

È stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTcF fino a >500 ms in 8 pazienti (2,6%), e un prolungamento dell'intervallo QTcF di almeno 60 ms rispetto al basale in 19 pazienti (6,1%) (vedere paragrafo 4.4). Questi casi sono stati isolati e asintomatici, e non se ne conosce la significatività clinica.

Dei 313 pazienti con alterazioni associate a skipping di METex14 inclusi nello studio VISION e trattati con 450 mg di tepotinib una volta al giorno, il 79% aveva un'età ≥65 anni e l'8% aveva un'età ≥85 anni. L'incidenza di eventi di grado ≥3 aumentava con l'età. Gli eventi gravi correlati al trattamento erano più frequenti nei pazienti di età ≥75 anni e <85 anni (21%) o in quelli di età ≥85 anni (20,8%) rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni (10,4%), sebbene il confronto sia limitato a causa delle ridotte dimensioni del campione di pazienti di età ≥85 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Tepotinib è stato valutato a dosi fino a 1 261 mg, ma l'esperienza con dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata è limitata.

I sintomi del sovradosaggio dovrebbero verosimilmente rientrare nello spettro delle reazioni avverse note (vedere paragrafo 4.8). Non esiste un antidoto specifico per TEPMETKO. Il trattamento del sovradosaggio è diretto ai sintomi.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.