Repaglinide Sandoz

Repaglinide Sandoz è indicato negli adulti con diabete mellito tipo 2 la cui iperglicemia non può più essere controllata in modo soddisfacente tramite la dieta, la riduzione del peso e l'esercizio fisico. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, al fine di ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

Repaglinide Sandoz deve essere somministrata prima dei pasti e va titolata individualmente, al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. Oltre al normale automonitoraggio della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso, il medico deve controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per ogni paziente. Per verificare la risposta terapeutica possono risultare validi anche i livelli di emoglobina glicosilata. È necessario un controllo periodico della glicemia per determinare una inadeguata riduzione dei livelli glicemici alla dose massima raccomandata (fallimento primario) e per determinare una perdita della capacità di abbassare adeguatamente la glicemia dopo un periodo iniziale di efficacia (fallimento secondario).

La somministrazione a breve termine della repaglinide può essere sufficiente durante il periodo di perdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben controllati con la dieta.

Il dosaggio deve essere determinato dal medico in base alle esigenze del paziente. La dose iniziale raccomandata è di 0,5 mg. Tra le fasi di titolazione della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (a seconda della risposta glicemica).

Se i pazienti sono stati trasferiti da un altro medicinale ipoglicemizzante orale, la dose iniziale raccomandata è di 1 mg.

La massima dose singola raccomandata è di 4 mg, da assumere con i pasti principali.

La massima dose giornaliera complessiva non deve superare i 16 mg.

Non sono stati effettuati studi clinici nei pazienti con più di 75 anni di età.

La repaglinide viene escreta principalmente per via biliare e l'escrezione non è pertanto influenzata dalle malattie renali.

L'otto per cento di una dose della repaglinide viene escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica totale del prodotto medicinale risulta ridotta nei pazienti con compromissione renale. Poiché la sensibilità all'insulina è più elevata nei pazienti diabetici con compromissione renale, si raccomanda di prestare attenzione nella titolazione della dose in questi pazienti.

Non sono stati effettuati studi clinici nei pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti debilitati o malnutriti la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed è necessaria un'attenta titolazione della dose, allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche.

I pazienti trattati con altri medicinali ipoglicemizzanti orali possono essere trasferiti direttamente al trattamento con la repaglinide. Tuttavia non esiste un'esatta relazione di dosaggio tra la repaglinide e gli altri medicinali ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale raccomandata per i pazienti che passano al trattamento con repaglinide è 1 mg, da assumere subito prima dei pasti principali.

La sicurezza e l'efficacia di repaglinide nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

La repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali (cioè somministrazione preprandiale).

Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo può variare in un intervallo che va da immediatamente prima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in più) devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto.

In caso di uso concomitante con altri principi attivi far riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire la dose.

La Repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui persistano un controllo glicemico insufficiente e i sintomi del diabete, nonostante appropriati tentativi di dieta, attività fisica e riduzione del peso.

Come altri secretagoghi dell'insulina, la repaglinide può causare ipoglicemia.

Con il tempo in molti pazienti l'effetto di riduzione della glicemia da parte dei medicinali ipoglicemizzanti orale diminuisce. Questo può dipendere da un aggravamento del diabete o da una ridotta capacità di risposta al farmaco. Questo fenomeno è noto come fallimento secondario, per distinguerlo dal fallimento primario, nel quale il medicinale risulta inefficace in un determinato paziente fin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto a fallimento secondario è necessario aggiustare la dose e valutare l'osservanza della dieta e dell'esercizio fisico.

La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule β. L'uso della repaglinide nel caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina non è stato ricercato nel corso di studi clinici.

Sono stati effettuati studi clinici sulla terapia combinata con altri secretagoghi dell'insulina.

Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia, rispetto ad altre terapie di combinazione, il profilo dei benefici deve ancora essere stabilito.

Quando un paziente stabilizzato su un medicinale ipoglicemizzante orale qualsiasi viene esposto a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, può verificarsi una perdita del controllo glicemico. In tali casi può essere necessario sospendere il trattamento con repaglinide e trattare temporaneamente il paziente con insulina.

L'uso di repaglinide può essere associato a un aumento di incidenza della sindrome coronarica acuta (per esempio infarto del miocardio), vedere i paragrafi 4.8 e 5.1.

Repaglinide Sandoz deve essere usata con cautela o addirittura evitata nei pazienti che ricevono prodotti medicinali che influenzano il metabolismo di repaglinide (vedere il paragrafo 4.5). Se l'uso concomitante si rende necessario, la glicemia deve essere controllata con cura e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico.

Alcuni medicinali sono noti per influenzare il metabolismo della repaglinide. Il medico deve pertanto tener conto di possibili interazioni.

I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata in prevalenza dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. I dati clinici da volontari sani confermano che il CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide, mentre il CYP3A4 riveste un ruolo minore, anche se il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 viene inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, possono essere alterati da sostanze che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria o induttiva. Deve essere prestata particolare attenzione quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 vengono somministrati in concomitanza con la repaglinide.

Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, larepaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (OATP1B1 proteina trasportatrice di anioni organici ). Le sostanze che inibiscono OATP1B1 possono parimenti possedere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche della repaglinide, come è stato dimostrato per ciclosporina (vedere di seguito).

Le seguenti sostanze possono aumentare e/o prolungare l'effetto ipoglicemizzante della repaglinide: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO), beta-bloccanti non selettivi, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), salicilati, FANS, octreotide, alcool e steroidi anabolizzanti.

La somministrazione concomitante del gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) ha aumentato l'AUC della repaglinide di 8,1 volte e la C_max di 2,4 volte nei volontari sani. L'emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore, con un conseguente possibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide, e a causa dell'assunzione del gemfibrozil la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte. L'uso concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante del trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) aumenta l'AUC, la C_max e il t½ di repaglinide (rispettivamente di 1,6 volte, 1,4 volte e 1,2 volte), senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose della repaglinide inferiore a quella terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l'uso concomitante di trimetoprim con repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico (vedere il paragrafo 4.4).

La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ma anche del CYP2C8, agisce sia come induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con la rifampicina (600 mg), seguito dalla somministrazione concomitante della repaglinide (una singola dose di 4 mg) al settimo giorno ha diminuito del 50% l'AUC (effetto combinato di induzione e inibizione). Quando la repaglinide è stata somministrata 24 ore dopo l'ultima dose della rifampicina è stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide dell'80% (effetto solo induttivo).

L'uso concomitante di rifampicina e repaglinide può rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide, da definirsi tramite accurato monitoraggio della glicemia sia all'inizio del trattamento con la rifampicina (inibizione acuta), sia all'atto della somministrazione delle dosi successive (combinazione di inibizione e induzione) sia all'atto della sospensione del trattamento (solo induzione) e fino a circa due settimane dopo la sospensione della rifampicina, quando l'effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che altri induttori, per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni, possano avere un effetto simile.

L'effetto del ketoconazolo, un prototipo dei potenti e competitivi inibitori del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti sani. La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo ha aumentato l'AUC e la C_max della repaglinide di 1,2 volte, con i profili delle concentrazioni glicemiche alterati di meno dell'8% quando somministrato in modo concomitante (una singola dose di 4 mg della repaglinide). È stata studiata anche la somministrazione concomitante di 100 mg dell'itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, nei volontari sani, la quale ha provocato un aumento dell'AUC di 1,4 volte. Non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio nei volontari sani. In uno studio sull'interazione tra farmaci condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di 250 mg della claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d'azione, ha aumentato lievemente l'AUC della repaglinide di 1,4 volte e la C_max di 1,7 volte e ha aumentato l'AUC incrementale media dell'insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. L'esatto meccanismo di tale interazione non è chiaro.

In uno studio condotto su volontari sani la somministrazione concomitante della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) e della ciclosporina (dosi ripetute di 100 mg) ha aumentato l'AUC e la C_max rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l'interazione con dosaggi della repaglinide superiori a 0,25 mg, l'uso concomitante di ciclosporina con la repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la co-somministrazione di deferasirox (30 mg/kg/giorno, 4 giorni), un debole inibitore del CYP2C8 e del CYP3A4, e di repaglinide (dose singola, 0,5 mg) ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a 2,3 volte il controllo, (90% CI [2.03-2,63]), un aumento di 1,6 volte (90% CI [1.42-1.84]) della C_max e un aumento esiguo, ma significativo, dei valori glicemici. Poichè non è stata stabilita l'interazione con dosaggi più alti di 0,5 mg di repaglinide, l'uso concomitante di deferasirox e repaglinide deve essere evitato. Se è necessario l'uso combinato, deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico e dei livelli glicemici (vedere paragrafo 4.4).

I farmaci β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia.

La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina, tutti substrati del CYP3A4, con la repaglinide non ha alterato in modo significativo i parametri farmacocinetici della repaglinide.

La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche di digossina, teofillina o warfarin allo steady state, quando somministrata a volontari sani. Pertanto, nel caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci non è necessario effettuare alcun aggiustamento di dosaggio.

Le seguenti sostanze possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante della repaglinide: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.

Quando questi medicinali vengono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide il paziente deve essere controllato attentamente per eventuali alterazioni nel controllo della glicemia.

Quando la repaglinide viene usata con altri prodotti medicinali secreti principalmente attraverso la bile devono essere prese in considerazione potenziali interazioni.

Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.

Non vi sono studi riguardanti l'uso della Repaglinide nelle donne in gravidanza. La repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza.

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide nelle donne che allattano e non deve essere usata durante l'allattamento.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

La Repaglinide non ha alcuna influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari, ma può causare ipoglicemia.

I pazienti devono essere informati affinchè adottino le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida. Questo è particolarmente importante in coloro che presentano una consapevolezza ridotta o assente dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o affetti da frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze la guida deve essere sconsigliata.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, ad esempio ipoglicemia. Il verificarsi di queste reazioni dipende da fattori individuali, quali abitudini alimentari, il dosaggio, l'esercizio fisico e lo stress.

Sulla base dell'esperienza con la Repaglinide e con altri medicinali ipoglicemizzanti sono stati osservate le reazioni avverse elencate di seguito. Le frequenze vengono definite come: comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche *	Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia	Comune
	Coma ipoglicemico e incoscienza ipoglicemica	Non nota
Patologie dell'occhio	Disturbo della rifrazione*	Molto raro
Patologie cardiache	Malattia cardiovascolare	Raro
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea	Comune
	Vomito, stipsi	Molto raro
	Nausea	Non nota
Patologie epatobiliari	Funzionalità epatica anormale, aumento degli enzimi epatici *	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ipersensibilità*	Non nota

* vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate di seguito

Reazioni di ipersensibilità generalizzata (per esempio reazioni anafilattiche) o reazioni immunologiche, come la vasculite.

Le variazioni dei livelli di glicemia sono note per provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento. Tali disturbi sono stati riportati solo in rari casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide. Nel corso delle sperimentazioni cliniche non hanno mai determinato la necessità di interrompere il trattamento con la repaglinide.

In corso di trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi sono stati lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti a interrompere la terapia a causa dell'aumento degli enzimi epatici. In casi molto rari, è stata riportata una grave disfunzione epatica.

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria. Non c'è tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità nella struttura chimica.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al dì per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco. Poiché in questo studio è stata evitata l'insorgenza di ipoglicemia mediante l'aumento dell'apporto calorico, un relativo sovradosaggio può causare un effetto eccessivo di riduzione glicemica, con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (capogiri, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). Se questi sintomi dovessero insorgere, si raccomanda di adottare gli opportuni accorgimenti per correggere i bassi livelli glicemici (carboidrati per via orale). L'ipoglicemia più grave, associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma, deve essere trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.

3 anni.

Per i flaconi in HDPE: periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.