Promixin

Promixin è indicato per la gestione delle infezioni polmonari croniche da Pseudomonas aeruginosa in pazienti adulti e pediatrici affetti da fibrosi cistica (vedere paragrafo 5.1).

Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l'uso corretto degli agenti antibatterici.

È opportuno che il Colistimetato Di Sodio (CMS) sia somministrato sotto la supervisione di medici che abbiano la dovuta esperienza nell'uso di questo medicinale.

La posologia può essere modificata in base alla gravità della malattia e alla risposta clinica.

Intervallo di dose raccomandato:

1-2 MUI due o tre volte al giorno (massimo 6 MUI/die)

0,5-1 MUI due volte al giorno (massimo 2 MUI/ die)

Devono essere rispettate le linee guida cliniche rilevanti per i regimi terapeutici, comprendenti la durata del trattamento, la periodicità e la somministrazione congiunta di altri antibatterici.

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario, ma si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Un aggiustamento della dose non è considerato necessario.

Promixin per nebulizzazione è ricostituito con una soluzione diluente e somministrato per nebulizzazione con l'uso di un adeguato nebulizzatore.
Le caratteristiche di rilascio del medicinale negli studi in vitro su diversi sistemi di nebulizzazione vengono descritte di seguito: 

Caratteristica		Nebulizzatore
		Respironics I-neb AAD con serbatoio per medicinale da 0,3 mL (grigio)	Pari eflow rapid	Pari LC Sprint con compressore Pari Boy SX
		Dose di Promixin nel nebulizzatore
		1 milione di UI in 1 mL	1 milione di UI in 3 mL	1 milione di UI in 3 mL
(a)	Distribuzione dimensionale delle gocce; dimensione mediana delle particelle: d50 (µm)	4,34	4,56	4,37
(b)	Farmaco totale rilasciato dal boccaglio del nebulizzatore # (Milioni di UI)	0,333	0,277	0,385
(c)	Frazione di particelle fini (% < 5 µm)	59,55	58,19	57,73
(d)	Dose di particelle fini rilasciata dal boccaglio del nebulizzatore # (Milioni di UI < 5 µm)	0,198	0,161	0,222
(e)	Tempo di rilascio #	3 minuti, 36 secondi	5 minuti, 0 secondi	6 minuti, 40 secondi
(f)	Velocità di rilascio del farmaco dal boccaglio del nebulizzatore # (Milioni di UI/minuto)	0,055	0,032	0,033
# Misurato utilizzando un rapporto inspirazione: espirazione (I:E) simulato di 1:1, un volume tidalico di 500 mL e 15 atti respiratori al minuto. • Tutto il Promixin ricostituito con una miscela 50:50 di WFI e 0,9% di soluzione salina fino al volume raccomandato per ciascun nebulizzatore. • Pari Boy SX funzionava ad una pressione di 1,6 bar, velocità di flusso 5,1 L/min. • (d) è calcolato da (b) / 100 x (c) • (f) = (d) / (e)
Caratteristica		Nebulizzatore
		Respironics I-neb AAD con serbatoio per medicinale da 0,5 mL (lilla)	Pari eflow rapid	Pari LC Sprint con compressore Pari Boy SX
		Dose di Promixin nel nebulizzatore
		1 milione di UI in 1 mL	2 milioni di UI in 4 mL	2 milioni di UI in 4 mL
(a)	Distribuzione dimensionale delle gocce; dimensione mediana delle particelle: d50 (µm)	4,81	4,31	4,35
(b)	Farmaco totale rilasciato dal boccaglio del nebulizzatore # (Milioni di UI)	0,579	0,601	0,861
(c)	Frazione di particelle fini (% < 5 µm)	53,01	63,11	57,73
(d)	Dose di particelle fini rilasciata dal boccaglio del nebulizzatore # (Milioni di UI < 5 µm)	0,307	0,379	0,497
(e)	Tempo di rilascio #	8 minuti, 29 secondi	6 minuti, 38 secondi	11 minuti, 32 secondi
(f)	Velocità di rilascio del farmaco dal boccaglio del nebulizzatore # (Milioni di UI/minuto)	0,036	0,057	0,043
# Misurato utilizzando un rapporto inspirazione: espirazione (I:E) simulato di 1:1, un volume tidalico di 500 mL e 15 atti respiratori al minuto. • Tutto il Promixin ricostituito con una miscela 50:50 di WFI e 0,9% di soluzione salina fino al volume raccomandato per ciascun nebulizzatore. • Pari Boy SX funzionava ad una pressione di 1,6 bar, velocità di flusso 5,1 L/min. • (d) è calcolato da (b) / 100 x (c) • (f) = (d) / (e)

In soluzione acquosa, il colistimetato di sodio è idrolizzato al principio attivo colistina.

Per le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione delle soluzioni ricostituite, vedere paragrafo 6.6.

Se si assumono altri medicinali, questi devono essere assunti nell'ordine consigliato dal medico.

Nell'UE, la dose di colistimetato di sodio (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L'etichetta riporta il numero di UI per flaconcino.

In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell'uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività base della colistina (mg CBA).

La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi.

Il Promixin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata al Colistimetato Di Sodio o ad altre polimixine.

La nebulizzazione del Colistimetato Di Sodio può indurre tosse o broncospasmo. In alcuni casi è stata segnalata una sensazione di soffocamento. È consigliabile somministrare la prima dose sotto controllo medico. Si raccomanda un pre-dosaggio con un broncodilatatore e ciò deve essere una prassi di routine, soprattutto se quest'ultimo fa parte del regime terapeutico in uso dal paziente. Devono essere valutate le FEV₁ prima e dopo la somministrazione della dose. Se c'è prova di un'iperreattività bronchiale indotta dal colistimetato di sodio in un paziente che non ha ricevuto un pre-trattamento con broncodilatatori, il test deve essere ripetuto in un'occasione distinta usando un broncodilatatore. Segni di iperreattività bronchiale in presenza di un broncodilatatore possono essere indice di una reazione allergica e il colistimetato di sodio deve essere interrotto. Il broncospasmo che si verifica deve essere trattato come indicato clinicamente.

L'iperreattività bronchiale in risposta al colistimetato di sodio si può sviluppare a seguito di un uso prolungato nel tempo e si raccomanda la valutazione delle FEV₁ prima e dopo il trattamento durante le visite cliniche ordinarie.

Il colistimetato di sodio viene escreto per via renale ed è nefrotossico se vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche elevate. Ciò è improbabile durante la terapia con inalazione, tuttavia si raccomanda la valutazione delle concentrazioni plasmatiche, in particolare nei pazienti con compromissione renale.

È stata riportata una compromissione della funzionalità renale, soprattutto a seguito dell'assunzione per via endovenosa o intramuscolare di dosi più alte rispetto a quelle consigliate in pazienti con funzionalità renale normale, o dovuta alla mancata riduzione del dosaggio endovenoso o intramuscolare in pazienti con disfunzioni renali, o nel caso di uso concomitante con altri farmaci

nefrotossici. L'effetto è generalmente reversibile a seguito dell'interruzione della terapia.

Alte concentrazioni sieriche di colistimetato di sodio a seguito di somministrazione endovenosa o intramuscolare, possono essere associate a sovradosaggio o ad una mancata riduzione del dosaggio in pazienti con disfunzioni renali, e questo può indurre neurotossicità. Anche l'uso concomitante sia di miorilassanti con effetto non-depolarizzante, sia di antibiotici con effetti neurotossici simili può indurre neurotossicità. Una riduzione del dosaggio di colistimetato di sodio può alleviare i sintomi. Effetti neurotossici che sono stati riportati includono: vertigini, parestesia facciale transitoria, disartria verbale, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea (si veda anche il paragrafo 4.5).

Utilizzare con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.

È stato riferito che durante l'uso clinico il colistimetato di sodio ha acquisito resistenza nei confronti della Pseudomonas aeruginosa mucoide. Sui pazienti trattati a lungo termine devono essere eseguiti test di sensibilità, in visite cliniche regolari, e tutte le volte in pazienti con esperienze di peggioramento (vedere paragrafo 5.1).

È noto che il colistimetato di sodio riduce il rilascio presinaptico dell'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave.

A causa degli effetti del colistimetato di sodio sul rilascio dell'acetilcolina, l'uso di miorilassanti non depolarizzanti nei pazienti in trattamento con colistimetato di sodio richiede estrema cautela poiché i loro effetti potrebbero essere prolungati (vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di colistimetato di sodio per inalazione con altri medicamenti nefrotossici o neurotossici (per esempio cefalotina di sodio, aminoglicosidi e miorilassanti non depolarizzanti), compresi quelli somministrati per via e.v. o i.m., deve essere intrapreso con la massima cautela (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento congiunto con colistimetato di sodio e macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Non è stata accertata la sicurezza d'uso in gravidanza. Studi sugli animali non indicano un potenziale teratogeno. Tuttavia, è stato dimostrato che il Colistimetato Di Sodio attraversa la placenta e quindi la sua somministrazione in gravidanza è potenzialmente tossica per il feto. Promixin deve essere somministrato durante la gravidanza solo quando i benefici superano i potenziali rischi.

Allattamento

Poiché il colistimetato di sodio viene escreto nel latte materno, non è raccomandato l'allattamento al seno durante il trattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti del colistimetato di sodio sulla fertilità umana. Gli studi condotti con colistimetato di sodio sugli animali non indicano effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

In seguito alla somministrazione del Colistimetato Di Sodio per via parenterale è stata segnalata neurotossicità caratterizzata da vertigini, confusione o disturbi visivi. In presenza di tali effetti occorre sconsigliare ai pazienti la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Gli effetti indesiderati più comuni a seguito della nebulizzazione del Colistimetato Di Sodio sono la tosse e il broncospasmo (indicato da costrizione al torace che può essere rilevato da una diminuizione della FEV₁) in circa il 10% dei pazienti (si veda anche il paragrafo 4.4).

Reazioni avverse sono riportate nella seguente tabella, classificate per sistema corporeo e frequenza. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nel caso si verifichino reazioni di ipersensibilità, per esempio sotto forma di eruzioni cutanee, il trattamento con il colistimetato di sodio deve essere interrotto.

I casi di irritazione alla gola e alla bocca possono essere dovuti a ipersensibilità o a superinfezione da Candida sp.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite:

il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo:
http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Il sovradosaggio può provocare apnea, debolezza muscolare, vertigini, parestesia facciale transitoria, disartria verbale, instabilità vasomotoria, disturbi della visione, confusione, psicosi e insufficienza renale. Non sono disponibili antidoti.

La gestione del sovradosaggio si effettua tramite una terapia di supporto e provvedimenti mirati ad aumentare l'eliminazione del Colistimetato Di Sodio, come l'induzione di una diuresi osmotica con mannitolo, la dialisi peritoneale o l'emodialisi prolungata.

Non aperto: 3 anni

Dopo la ricostituzione:

È stato dimostrato che la soluzione ricostituita nel flaconcino originale si mantiene chimicamente e fisicamente stabile fino a 24 ore tra 2 e 8 ºC.

I pazienti che scelgono una terapia con antibiotici nebulizzati devono essere informati che devono usare le soluzioni immediatamente dopo la preparazione. Se ciò non è possibile, le soluzioni devono essere conservate in frigorifero per non oltre 24 ore.

Nessuna particolare precauzione per la conservazione