Paracalcitolo Accord

Paracalcitolo è indicato negli adulti per la prevenzione e il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario nei pazienti affetti da malattia renale cronica di stadio 5 che sono sottoposti a emodialisi.

Dose iniziale (microgrammi)	=	livello basale di PTH intatto in pmol/l  8
		Oppure
	=	livello basale di PTH intatto in pg/ml 80

e somministrata come bolo endovenoso (E.V.), a giorni alterni, in ogni momento durante la dialisi.

La dose massima sicura somministrata durante gli studi clinici è stata quella di 40 microgrammi.

Il target di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH in soggetti con insufficienza renale all'ultimo stadio sottoposti a dialisi non è più di 1,5-3 volte il limite superiore non-uremico dei soggetti normali, ossia 15,9-31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), per PTH intatto. Per raggiungere adeguati valori fisiologici è necessario un attento monitoraggio e la titolazione della dose individuale. Se si nota ipercalcemia o persistentemente aumento del prodotto corretto Ca x P, superiore a 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), il dosaggio deve essere ridotto o interrotto fino a quando questi parametri non si normalizzano.

Di conseguenza, la somministrazione del paracalcitolo deve essere iniziata nuovamente a una dose inferiore. Può rendersi necessaria una riduzione delle dosi a seguito di una riduzione dei livelli di PHT in risposta alla terapia.

La tabella seguente è un approccio suggerito per la titolazione della dose:

Una volta stabilito il dosaggio, i livelli di calcio e fosfato nel siero deve essere misurato mensilmente. La misurazione del PTH sierico è raccomandata ogni tre mesi. Durante l'aggiustamento della dose con paracalcitolo, test di laboratorio possono essere richiesti più frequentemente.

Le concentrazioni di paracalcitolo non legato in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata sono simili a quelle dei soggetti sani e l'aggiustamento della dose non è necessaria in questa popolazione di pazienti. Non vi è nessuna esperienza con pazienti affetti da compromissione epatica grave.

La sicurezza e l'efficacia di Paracalcitolo Accord nei bambini non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti al paragrafo 5.1, ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Esiste una limitata esperienza con pazienti di 65 anni od oltre in studi clinici di fase III. In questi studi nessuna differenza di efficacia o sicurezza è stata osservata nel complesso tra i pazienti di 65 anni o più anziani e i pazienti più giovani.

Paracalcitolo Accord soluzione iniettabile è somministrato attraverso un accesso di emodialisi.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tossicità da vitamina D

Ipercalcemia

L'inibizione eccessiva dell'ormone paratiroideo può risultare in un aumento dei livelli di calcio nel sangue e portare alla malattia ossea metabolica. È richiesto il monitoraggio del paziente e la titolazione della dose individualizzata per raggiungere adeguati endpoint fisiologici.

Se si manifesta un'ipercalcemia clinicamente significativa e il paziente sta assumendo un farmaco legante i fosfati a base di calcio, la dose di questo farmaco deve essere ridotta o interrotta.

L'ipercalcemia cronica può essere associata alla calcificazione vascolare generalizzata e ad altra calcificazione del tessuto molle.

Prodotti medicinali correlati alla vitamina D o al fosfato non devono essere somministrati in concomitanza con Paracalcitolo, a causa di un incrementato rischio di ipercalcemia o aumento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5).

La tossicità della digitale è potenziata dall'ipercalcemia di qualsiasi origine, per cui bisogna fare attenzione quando la digitale viene prescritta in concomitanza con paracalcitolo (vedere paragrafo 4.5).

Si deve usare cautela se paracalcitolo viene somministrato in concomitanza con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

5 mcg / mL: una dose di 40 microgrammi di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a circa 32 mg / kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 5 mg / 100 ml.

2 mcg / mL: una dose di 40 microgrammi di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a circa 79 mg / kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 13 mg / 100 ml.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia, uno studio d'interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo è stato effettuato con la formulazione in capsule.

Ketoconazolo: Ketoconazolo è noto per essere un inibitore non specifico di diversi enzimi citocromo P450. I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo di paracalcitolo e di altri analoghi della vitamina D.

Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme a ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).

L'effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica di paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la C_max del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC_0-∞ è circa raddoppiata. L'emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l'aumento massimo della AUC_∞ del paracalcitolo dovuta all'interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di due volte.

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con paracalcitolo iniettabile. La tossicità della digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualsiasi origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale viene prescritta in concomitanza con paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4).

Prodotti medicinali correlati alla vitamina D o al fosfato non devono essere somministrati in concomitanza con paracalcitolo, a causa di un incrementato rischio di ipercalcemia o aumento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4).

Alte dosi di preparazioni contenenti calcio o diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia.

Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia.

Le preparazioni contenenti alluminio (per esempio, antiacidi, farmaci leganti i fosfati) non devono essere somministrate cronicamente con prodotti medicinali a base di vitamina D, perché possono manifestarsi aumentati livelli di alluminio nel sangue e tossicità ossea da alluminio.

I dati relativi all'uso di Paracalcitolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Paracalcitolo Accord non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se il paracalcitolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato escrezione di paracalcitolo/metaboliti nel latte (per dettagli vedere 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere deciso se interrompere l'allattamento o se interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con paracalcitolo tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il benificio della terapia per la donna.

Gli studi animali non hanno mostrato alcun effetto di paracalcitolo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

In seguito a somministrazione di Paracalcitolo, possono verificarsi capogiri, che alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Riassunto del profilo di sicurezza

600 pazienti circa sono stati trattati con Paracalcitolo in studi clinici di fase II/III/IV. In generale, il 6 % dei pazienti trattati con paracalcitolo hanno riportato reazioni avverse.

La più comune reazione avversa associata alla terapia con paracalcitolo è stata l'ipercalcemia, riscontrata nel 4,7 % dei pazienti. L'ipercalcemia dipende dal livello di soppressione del livello di PTH e può essere minimizzata attraverso un'appropriata titolazione della dose.

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

Le reazioni avverse almeno possibilmente correlate a paracalcitolo, sia cliniche che emerse da esami di laboratorio, sono visualizzate secondo la classificazione MedDRA per classe di sistema organo, reazione avversa e frequenza. I seguenti gruppi di frequenza sono utilizzati: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Le frequenze delle reazioni avverse riportate dall'esperienza post-marketing non possono essere stimate e sono state riportate come “Non nota“.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Nessun caso di sovradosaggio è stato segnalato.

Il sovradosaggio di Paracalcitolo può portare a ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatiemia e soppressione eccessiva di PTH (vedere paragrafo 4.4).

In caso di sovradosaggio, i segni e i sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e segnalati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata.

Paracalcitolo non è significativamente rimosso attraverso la dialisi. Il trattamento dei pazienti con ipercalcemia clinicamente rilevante consiste nell'immediata riduzione della dose o interruzione della terapia con paracalcitolo e include una dieta a basso contenuto di calcio, l'eliminazione di integratori di calcio, mobilizzazione del paziente, attenzione agli sbilanci dei fluidi ed elettroliti, valutazione di anormalità elettrocardiografiche (critico nei pazienti che assumono la digitale) ed emodialisi o dialisi peritoneale con il dializzato privo di calcio, secondo quanto garantito.

Non appena i livelli sierici di calcio ritornano entro i limiti normali, paracalcitolo può essere somministrato nuovamente a una dose inferiore. Se si manifestano livelli sierici di calcio marcatamente elevati e persistenti esistono una varietà di alternative terapeutiche che possono essere considerate. Queste includono l'uso di farmaci quali i fosfati e i corticosteroidi, così come misure per indurre la diuresi.

Paracalcitolo Accord soluzione iniettabile contiene 30 % v/v di propilenglicole come eccipiente. Casi isolati di depressione del Sistema Nervoso Centrale, emolisi e acidosi lattica sono stati segnalati quali effetto tossico associato alla somministrazione di propilenglicole ad alte dosi. Sebbene non sia previsto che questi effetti vengano riscontrati con la somministrazione di paracalcitolo, in quanto il propilenglicole viene eliminato durante il processo di dialisi, il rischio di effetto tossico in situazioni di sovradosaggio deve essere tenuto in considerazione.

2 anni.

Dopo l'apertura, usare immediatamente.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere la fiala/il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.