Palynziq

Durante la titolazione e il mantenimento del trattamento con Palynziq, i pazienti potrebbero sviluppare livelli ematici di fenilalanina inferiori a 30 micromol/L. Per gestire l'ipofenilalaninemia, l'apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta. Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di apporto proteico, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l'ipofenilalaninemia (vedere paragrafo 5.2, Relazione esposizione-effetto). I pazienti devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli ematici di fenilalanina non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalaninemia).

Se si sviluppa ipofenilalaninemia prima che venga raggiunta la posologia giornaliera, la dose di Palynziq può essere ridotta a quella di titolazione precedente. Se si sviluppa ipofenilalaninemia dopo che è stata raggiunta la posologia giornaliera, la dose può essere ridotta con decrementi di almeno 10 mg per ottenere e mantenere livelli ematici di fenilalanina compresi nell'intervallo clinicamente accettabile. Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia alla dose di 10 mg/giorno, la dose può essere ridotta a 5 mg/giorno.

La sicurezza e l'efficacia di Palynziq in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 16 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

I dati attualmente disponibili relativi ai pazienti di età compresa tra 16 e 18 anni sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. In questi pazienti la posologia è la stessa degli adulti.

Uso sottocutaneo. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso.

In considerazione della possibilità di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l'induzione e la titolazione (periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti ad assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H₁, un antagonista dei recettori H₂ e un antipiretico. Durante il mantenimento, potrà essere rivalutata la premedicazione per le iniezioni successive, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq.

La somministrazione o le somministrazioni iniziali devono essere eseguite sotto la supervisione di un operatore sanitario e i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per almeno 60 minuti dopo ciascuna di queste iniezioni iniziali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Prima della prima dose di Palynziq, il paziente deve essere istruito a riconoscere i segni e i sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, a cercare immediatamente assistenza medica nel caso in cui si verifichi una reazione e addestrato alla somministrazione corretta di adrenalina con un dispositivo di iniezione (auto-iniettore o siringa/penna preriempita).

I pazienti devono essere istruiti a portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq.

Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), deve essere presente un osservatore durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi. Un osservatore è qualcuno che:

Le sedi di iniezione raccomandate nel corpo sono: la parte anteriore centrale delle cosce e la parte inferiore dell'addome, eccetto i 5 cm immediatamente intorno all'ombelico. Se l'iniezione è somministrata da una persona che presta le cure, anche la parte superiore dei glutei e la parte posteriore superiore delle braccia sono sedi di iniezione appropriate.

Palynziq non deve essere iniettato in nei, cicatrici, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute sia indurita, dolorante, arrossata, danneggiata, bruciata, infiammata o tatuata. Verificare eventuale arrossamento, tumefazione o dolorabilità nella sede di iniezione.

I pazienti o la persona che presta le cure devono essere istruiti ad alternare le sedi delle iniezioni sottocutanee. Se è necessaria più di una iniezione per una singola dose, le sedi di iniezione devono essere almeno a 5 cm di distanze le une dalle altre.

Palynziq è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. La soluzione non deve essere utilizzata in presenza di alterazione del colore, torbidità o particelle visibili.

L'espressione reazioni da ipersensibilità copre un gruppo di termini che comprende reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, altre reazioni da ipersensibilità sistemica, quali angioedema e malattia da siero che potrebbero avere una presentazione acuta o cronica, e reazioni da ipersensibilità locale, quali reazioni in sede di iniezione o altre reazioni cutanee. Nei pazienti trattati con Palynziq sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, inclusa l'anafilassi, che possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Palynziq può inoltre aumentare l'ipersensibilità ad altri medicinali iniettabili PEGilati (vedere Effetto di Palynziq su altri medicinali iniettabili PEGilati). Il rischio di una reazione da ipersensibilità è 2,6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.

La gestione delle reazioni da ipersensibilità deve essere basata sulla severità della reazione; nelle sperimentazioni cliniche, ciò ha comportato aggiustamento della dose, interruzione o sospensione del trattamento, integrazione di antistaminici, antipiretici, corticosteroidi, adrenalina e/o ossigeno (vedere paragrafi 4.2, Modo di somministrazione, e 4.8).

Il meccanismo alla base delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta osservate nelle sperimentazioni cliniche era una ipersensibilità di tipo III non mediata da IgE (mediata da immunocomplessi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Le manifestazioni da reazioni da ipersensibilità sistemica acuta hanno incluso una combinazione dei seguenti segni e sintomi acuti: sincope, ipotensione, ipossia, dispnea, respiro sibilante, fastidio al torace/costrizione toracica, tachicardia, angioedema (gonfiore di volto, labbra, occhi e lingua), rossore, eruzione cutanea, orticaria, prurito e sintomi gastrointestinali (vomito, nausea e diarrea). Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono state considerate severe in base alla presenza di cianosi o saturazione d'ossigeno (SpO₂) inferiore o pari al 92%, ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg negli adulti) o sincope. Quattro pazienti su 16 (1%, 4/285) hanno manifestato complessivamente 5 episodi di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta che sono stati considerati severi. Il rischio che si verifichi una reazione da ipersensibilità sistemica acuta è 6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.

Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta necessitano di trattamento con adrenalina e immediato intervento medico. Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere prescritto un dispositivo di iniezione di adrenalina (auto-iniettore o siringa/penna preriempita). I pazienti devono essere istruiti a portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq. I pazienti e l'osservatore devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, addestrati all'uso di emergenza corretto del dispositivo di iniezione di adrenalina e informati della necessità di cercare immediatamente assistenza medica. Quando si prescrive Palynziq, si devono rivalutare i rischi associati all'uso di adrenalina. Per informazioni complete, vedere il foglio illustrativo dell'adrenalina. In caso di recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata, i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.3).

In considerazione della possibilità di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l'induzione e la titolazione (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione). I pazienti devono essere istruiti ad assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H₁, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, si potrebbe valutare la premedicazione per le iniezioni successive, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq. Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), deve essere presente un osservatore durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione).

In caso di altre severe reazioni da ipersensibilità sistemica (per es. anafilassi, angioedema severo e malattia da siero severa), i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.3).

Il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale dopo la risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata. In caso di risomministrazione, la prima dose deve essere somministrata con la premedicazione, sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta. Il medico prescrittore deve continuare o considerare di riprendere l'uso della premedicazione.

Il tempo alla risposta (raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina ≤600 micromol/L) varia da paziente a paziente. Il tempo per raggiungere una risposta è compreso tra 0,5 e 54 mesi. La maggior parte dei pazienti (67%) ha raggiunto una risposta entro 18 mesi di trattamento totale. Un altro 8% dei pazienti ha risposto a Palynziq dopo 18 mesi di trattamento. Se un paziente non raggiunge una riduzione clinicamente rilevante della fenilalanina ematica dopo 18 mesi di trattamento, la continuazione della terapia deve essere rivalutata. Il medico può decidere, insieme al paziente, di continuare il trattamento con Palynziq in presenza di altri effetti benefici (per es., capacità di aumentare l'apporto proteico da alimenti normali o miglioramento dei sintomi neurocognitivi).

Le proteine PEGilate hanno il potenziale di suscitare una risposta immunitaria. Poiché gli anticorpi si legano alla porzione PEG di Pegvaliase, potrebbe esistere la possibilità di un legame con altri prodotti terapeutici PEGilati e un aumento dell'ipersensibilità ad altri prodotti iniettabili PEGilati. In uno studio con dose singola di Palynziq somministrata a pazienti adulti affetti da PKU, due pazienti trattati con iniezioni concomitanti di sospensione di medrossiprogesterone acetato contenente PEG hanno manifestato reazioni da ipersensibilità. Uno dei due pazienti ha manifestato una reazione da ipersensibilità nel 15° giorno dopo una singola somministrazione di Palynziq, entro 15 minuti dalla somministrazione di medrossiprogesterone acetato, e successivamente ha manifestato una reazione da ipersensibilità sistemica acuta nel giorno 89, entro 30 minuti dalla dose successiva di sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato. Il secondo paziente ha manifestato una reazione da ipersensibilità nel 40° giorno dopo una singola somministrazione di Palynziq, entro 10 minuti dalla somministrazione della sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato. Nelle sperimentazioni cliniche su Palynziq, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgM e IgG anti-PEG dopo il trattamento con Palynziq (vedere paragrafo 4.8). L'impatto degli anticorpi anti-PEG sugli effetti clinici di altri medicinali contenenti PEG non è noto.

Nelle sperimentazioni cliniche, il 46% dei pazienti ha sviluppato ipofenilalaninemia (livelli ematici di fenilalanina inferiori a 30 micromol/L in due misurazioni consecutive). Il rischio che si verifichi ipofenilalaninemia è 2,1 volte più elevato nella fase di mantenimento rispetto alla fase di induzione/titolazione (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di monitorare il livello ematico di fenilalanina una volta al mese. In caso di ipofenilalaninemia, l'apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, il dosaggio di Palynziq deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di apporto proteico, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l'ipofenilalaninemia. I pazienti che sviluppano ipofenilalaninemia devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli ematici di fenilalanina non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile. Le conseguenze cliniche a lungo termine dell'ipofenilalaninemia cronica non sono note.

In base agli studi sugli animali, l'ipofenilalaninemia nelle donne in gravidanza affette da PKU, trattate con Palynziq, può essere associata a esiti avversi per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). I livelli ematici di fenilalanina devono essere monitorati con maggiore frequenza prima e durante la gravidanza.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Nelle sperimentazioni cliniche l'86% dei pazienti ha manifestato episodi compatibili con artralgia (tra cui dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto e dolore al collo). L'artralgia si è verificata già con la prima dose e può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Il rischio che si verifichi artralgia è 3,1 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.

Il 5% dei pazienti ha manifestato artralgia severa (dolore severo che limita le attività di cura personale della vita quotidiana). Gli episodi di artralgia sono stati gestiti con medicinali concomitanti (per es. farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi e/o antipiretici), riduzione della dose, interruzione del trattamento o ritiro dal trattamento e il 97% degli episodi di artralgia si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.

Si è verificata artralgia persistente (durata almeno 6 mesi) nel 7% dei pazienti. La dose non è stata modificata per il 96% degli episodi e tutti gli episodi di artralgia persistente si sono risolti senza conseguenze.

Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione nel 93% dei pazienti. Le reazioni in sede di iniezione più comuni (verificatisi in almeno il 10% dei pazienti) sono state reazione, eritema, lividura, prurito, dolore, tumefazione, eruzione cutanea, indurimento e orticaria. Il rischio che si verifichino reazioni in sede di iniezione è 5,2 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.

Le reazioni in sede di iniezione si sono verificate già con la prima dose e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. La durata media delle reazioni in sede di iniezione è stata di 10 giorni e il 99% delle reazioni in sede di iniezione si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.

Sono state segnalate tre reazioni in sede di iniezione compatibili con lesioni cutanee granulomatose (ciascuna reazione si è verificata in un paziente): dermatite granulomatosa (verificatasi 15 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 16 giorni), xantogranuloma (verificatasi 12 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 21 mesi) e necrobiosi lipoidica diabeticorum (verificatasi 9 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 9 mesi). La necrobiosi lipoidica diabeticorum è stata trattata con iniezioni di steroidi ed è stata complicata da infezione da Pseudomonas. Tutte le reazioni in sede di iniezione si sono risolte. Un paziente ha segnalato infezione del tessuto molle associata a pannicolite mesenterica, che ha determinato la sospensione del trattamento.

Nelle sperimentazioni cliniche, il 47% dei pazienti trattati con Palynziq ha manifestato reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) durate almeno 14 giorni. Il rischio che si verifichino reazioni cutanee della durata di almeno 14 giorni è 1,5 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento.

Le reazioni cutanee più comuni (almeno il 5% dei pazienti) segnalate sono state prurito, eruzione cutanea, eritema e orticaria. Altre reazioni segnalate hanno incluso esfoliazione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pruriginoso. La durata media (DS) di queste reazioni è stata di 63 (76) giorni e l'86% di queste reazioni si è risolto entro il periodo di completamento dello studio.

Tutti i pazienti trattati con Palynziq hanno sviluppato una risposta sostenuta dell'anticorpo totale anti-Pegvaliase (TAb) con quasi tutti i pazienti diventati positivi entro la Settimana 4. I titoli medi di TAb sono stati mantenuti per l'intero trattamento a lungo termine (oltre 3 anni dopo l'inizio del trattamento). Sono state rilevate IgM anti-fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) in quasi tutti i pazienti trattati entro 2 mesi dopo l'inizio del trattamento, con incidenza e titoli medi che sono gradualmente diminuiti nel tempo. Sono state rilevate IgG anti-PAL in quasi tutti i pazienti entro 4 mesi e i titoli medi sono rimasti relativamente stabili per l'intero trattamento a lungo termine. In quasi tutti i pazienti sono state rilevate risposte di IgM e IgG anti-PEG indotte da pegvaliase; i titoli medi hanno raggiunto il valore di picco da 1 a 3 mesi dopo l'inizio del trattamento e sono tornati ai livelli basali nella maggior parte dei pazienti da 6 a 9 mesi dopo l'inizio del trattamento. Nella maggioranza dei pazienti, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti (NAb) in grado di inibire l'attività enzimatica di PAL entro un anno dopo l'inizio del trattamento e i titoli medi sono rimasti relativamente stabili per l'intero trattamento a lungo termine.

Tutti i 16 pazienti che hanno manifestato reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono risultati negativi alle IgE pegvaliase-specifiche al momento o intorno al momento dell'episodio di reazione da ipersensibilità sistemica acuta. Queste reazioni erano compatibili con un meccanismo di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi e sono state più frequenti nelle prime fasi del trattamento (durante i periodi di induzione e di titolazione), quando la risposta immunitaria iniziale era dominata da risposte PEG IgM, PEG IgG e PAL IgM e i livelli di C3/C4 erano al minimo. Le reazioni da ipersensibilità sono diminuite nel tempo durante il mantenimento, man mano che è diminuita l'incidenza di questi anticorpi, e i livelli di C3/C4 sono tornati verso i valori basali. La presenza di titoli anticorpali non era predittiva di reazioni da ipersensibilità.

Nelle sperimentazioni cliniche, è stata osservata una correlazione diretta tra l'esposizione plasmatica a pegvaliase e la riduzione della fenilalanina ematica. L'esposizione plasmatica a pegvaliase dipendeva principalmente dalla risposta immunitaria a pegvaliase. I pazienti con titoli anticorpali inferiori per tutti gli analiti anticorpali, incluso NAb, presentavano concentrazioni di pegvaliase più elevate a causa di una minore clearance immuno-mediata di pegvaliase. Di conseguenza, questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipofenilalaninemia. I pazienti con titoli anticorpali più elevati avevano necessità di dosi maggiori per superare la clearance e ottenere una riduzione della fenilalanina ematica. Tuttavia, in considerazione della notevole variabilità dei titoli anticorpali tra i pazienti, nessun titolo anticorpale specifico era predittivo della dose di pegvaliase necessaria per raggiungere una riduzione sostanziale della fenilalanina ematica o per lo sviluppo di ipofenilalaninemia.

Durante le fasi iniziali del trattamento (meno di 6 mesi dalla somministrazione di Palynziq), quando la clearance immuno-mediata era elevata e le dosi erano basse, i pazienti con titoli anticorpali più elevati hanno ottenuto una riduzione inferiore della fenilalanina ematica. Dopo la maturazione della risposta immunitaria iniziale (oltre 6 mesi dopo la somministrazione di Palynziq) e l'aggiustamento posologico per la gestione del controllo della fenilalanina ematica nel trattamento a lungo termine, i livelli ematici medi di fenilalanina hanno continuato a diminuire nei pazienti che hanno proseguito il trattamento (vedere paragrafo 5.1). I titoli anticorpali sono rimasti stabili con il trattamento a lungo termine e gli incrementi della dose non sono stati associati a un aumento dei titoli anticorpali. Quindi, anche i livelli posologici medi si sono stabilizzati con il trattamento a lungo termine, con un effetto terapeutico duraturo.

Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 16 anni.

Dodici pazienti (11 pazienti dello Studio 301) di età compresa tra 16 e 18 anni sono stati trattati con Palynziq. Le reazioni avverse sono state simili, per tipo e frequenza, a quelle dei pazienti adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato sotto:

Agenzia Italiana del Farmaco

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