Padcev

Padcev, come monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale (UC) localmente avanzato o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore di morte programmata 1 o un inibitore del ligando di morte programmata 1 (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Padcev deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'uso delle terapie antitumorali. Assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata di Enfortumab Vedotin è di 1,25 mg/kg (fino a un massimo di 125 mg per pazienti ≥ 100 kg) somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti al Giorno 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile.

Reazione avversa	Severità*	Modifiche della dose*
Reazioni cutanee	Sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o lesioni bollose	Sospendere immediatamente ed effettuare una visita medica specialistica.
	SJS o TEN confermata; Grado 4 o Grado 3 ricorrente	Interrompere definitivamente.
	Grado 2 in peggioramento Grado 2 con febbre Grado 3	Sospendere fino al Grado ≤ 1 Deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica Riprendere alla stessa dose o prendere in considerazione la riduzione della dose di un livello (vedere Tabella 1)
Iperglicemia	Glucosio ematico > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL)	Sospendere fino al miglioramento del glucosio ematico a ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL) Riprendere il trattamento alla stessa dose
Polmonite/malattia polmonare interstiziale (ILD)	Grado 2	Sospendere fino al Grado ≤ 1, quindi riprendere alla stessa dose o prendere in considerazione la riduzione della dose di un livello (vedere Tabella 1)
	Grado ≥ 3	Interrompere definitivamente.
Neuropatia periferica	Grado 2	Sospendere fino al Grado ≤ 1 Dopo la prima comparsa, riprendere il trattamento alla stessa dose In caso di ricomparsa, sospendere fino al Grado ≤ 1 quindi riprendere il trattamento riducendo la dose di un livello (vedere Tabella 1)
	Grado ≥ 3	Interrompere definitivamente.

* La tossicità è stata classificata secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) [criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)] dove il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è severo e il Grado 4 è potenzialmente fatale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve [clearance della creatinina (ClCr) > 60-90 mL/min], moderata (ClCr 30-60 mL/min) o severa (ClCr15-<30 mL/min). Enfortumab vedotin non è stato valutato in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ClCr < 15 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale da 1 a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e AST qualsiasi o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN]. Enfortumab vedotin è stato valutato solo in un numero limitato di pazienti con compromissione epatica moderata e non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enfortumab vedotin nella popolazione pediatrica per l'indicazione del cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico.

Padcev è per uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Enfortumab vedotin non deve essere somministrato come push endovenoso o iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Le reazioni cutanee sono associate a Enfortumab Vedotin per via del legame di enfortumab vedotin con la nectina-4 espressa nella cute. Febbre o sintomi simil-influenzali possono essere il primo segno di una reazione cutanea severa e, se questo accade, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione.

Sono state segnalate reazioni cutanee da lievi a moderate, prevalentemente eruzione cutanea maculopapulare (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono inoltre verificate reazioni avverse cutanee severe, incluse SJS e TEN, con esito fatale, prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento. Negli studi clinici, il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4).

I pazienti devono essere monitorati per le reazioni cutanee a partire dal primo ciclo e per l'intera durata del trattamento. Per le reazioni cutanee da lievi a moderate, può essere preso in considerazione un trattamento appropriato, quali antistaminici e corticosteroidi topici. In caso di sospetta SJS o TEN, o in caso di insorgenza di lesioni bollose, sospendere immediatamente il trattamento ed effettuare una visita medica specialistica; la conferma istologica, inclusa la valutazione di più biopsie, è fondamentale per il riconoscimento precoce, poiché la diagnosi e l'intervento possono migliorare la prognosi. Interrompere definitivamente Padcev in caso di SJS o TEN confermata, reazioni cutanee di Grado 4 o reazioni cutanee severe ricorrenti. Per le reazioni cutanee di Grado 2 in peggioramento, Grado 2 con febbre o Grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al Grado ≤ 1 e deve essere presa in considerazione una visita medica specialistica. Il trattamento deve essere ripreso alla stessa dose o deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di un livello (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati casi severi, potenzialmente fatali o fatali di polmonite/ILD (vedere paragrafo 4.8).

Monitorare i pazienti per i segni e i sintomi indicativi di polmonite/ILD, quali ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali visibili con gli esami radiologici. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di Grado ≥ 2 (ad es. dose iniziale di 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente seguita da una riduzione graduale). Sospendere Padcev per la polmonite/ILD di Grado 2 e prendere in considerazione la riduzione della dose. Interrompere definitivamente Padcev in caso di polmonite/ILD di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con e senza diabete mellito pre-esistente, trattati con enfortumab vedotin, si sono verificati casi di iperglicemia e chetoacidosi diabetica (DKA), anche fatali (vedere paragrafo 4.8). L'iperglicemia si è verificata più frequentemente nei pazienti con iperglicemia pre-esistente o con un elevato indice di massa corporea (≥ 30 kg/m²). I pazienti con HbA1c al basale ≥ 8% sono stati esclusi dagli studi clinici. Nei pazienti con o a rischio di diabete mellito o iperglicemia, si devono monitorare i livelli di glucosio ematico prima della dose e periodicamente durante il trattamento come clinicamente indicato. Se il glucosio ematico è > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL), si deve sospendere Padcev fino a quando il glucosio ematico non diminuisce a ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL) e trattare come appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Con enfortumab vedotin si è verificata neuropatia periferica, prevalentemente neuropatia sensoriale periferica, comprese reazioni di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con pre-esistente neuropatia periferica di Grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di sintomi da neuropatia periferica poiché questi pazienti potrebbero richiedere un ritardo, una riduzione o una sospensione della dose di enfortumab vedotin (vedere Tabella 1). Padcev deve essere interrotto definitivamente in caso di neuropatia periferica di Grado ≥ 3 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con enfortumab vedotin si sono verificati disturbi dell'occhio, prevalentemente secchezza oculare (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i disturbi dell'occhio. Se i sintomi oculari non si risolvono o se peggiorano, prendere in considerazione l'uso di lacrime artificiali per la profilassi della secchezza oculare e richiedere una visita oftalmologica.

A seguito di stravaso dopo la somministrazione di enfortumab vedotin sono state osservate lesioni cutanee e del tessuto molle (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la somministrazione di Padcev, assicurarsi che vi sia un buon accesso venoso e durante la somministrazione monitorare il possibile stravaso in sede di infusione. In caso di stravaso, interrompere l'infusione e monitorare le reazioni avverse.

Le donne in gravidanza devono essere informate del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di eseguire un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con enfortumab vedotin, nonché di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo averlo interrotto. Agli uomini in trattamento con enfortumab vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l'ultima dose di Padcev.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione farmacologica con enfortumab vedotin. La somministrazione concomitante di enfortumab vedotin e di medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (substrati) non presenta rischi clinicamente rilevanti di induzione di interazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).

Secondo il modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK), l'uso concomitante di enfortumab vedotin con ketoconazolo (un inibitore combinato di P-gp e potente inibitore del CYP3A) è prevedibile possa aumentare la C_max della MMAE non coniugata e l'esposizione AUC in misura minore, senza variazione dell'esposizione all'ADC. Si consiglia cautela in caso di trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4. I pazienti che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) devono essere monitorati più attentamente per individuare segni di tossicità.

Non si prevede che la MMAE non coniugata alteri l'AUC dei medicinali concomitanti che sono substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).

Potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l'esposizione della MMAE non coniugata con effetto moderato (vedere paragrafo 5.2).

Nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo la sua interruzione. Agli uomini in trattamento con Enfortumab Vedotin si sconsiglia la procreazione durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l'ultima dose di Padcev.

In base ai risultati degli studi sugli animali, Padcev può causare danno fetale quando viene somministrato a donne in gravidanza. Studi di sviluppo embrio-fetale in femmine di ratto hanno mostrato che la somministrazione endovenosa di enfortumab vedotin ha causato la riduzione dei numeri di feti vitali, la riduzione della dimensione della nidiata e l'aumento dei riassorbimenti precoci (vedere paragrafo 5.3). Padcev non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

Non è noto se enfortumab vedotin sia escreto nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Padcev e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.

Nei ratti, la somministrazione di dosi ripetute di enfortumab vedotin ha prodotto una tossicità testicolare che può alterare la fertilità maschile. È stato dimostrato che la MMAE ha proprietà aneugenetiche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con questo medicinale si consiglia di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento. Non esistono dati sull'effetto di Padcev sulla fertilità umana.

Padcev non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni con Enfortumab Vedotin sono state alopecia (48,8%), stanchezza (46,8%), appetito ridotto (44,9%), neuropatia sensoriale periferica (38,7%), diarrea (37,6%), nausea (36%), prurito (33,4%), disgeusia (29,9%), anemia (26,5%), peso diminuito (23,4%), eruzione cutanea maculopapulare (22,9%), cute secca (21,6%), vomito (18,4%), aspartato aminotransferasi aumentata (15,3%), iperglicemia (13,1%), occhio secco (12,8%), alanina aminotransferasi aumentata (12,1%) ed eruzione cutanea (10,4%).

Le reazioni avverse severe più comuni sono state diarrea (2%) e iperglicemia (2%). Il nove per cento dei pazienti ha interrotto definitivamente enfortumab vedotin per reazioni avverse; la reazione avversa più comune (≥ 2%) che ha portato all'interruzione definitiva della dose è stata la neuropatia sensoriale periferica (4%). Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione della dose si sono verificate nel 44% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato all'interruzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (15%), stanchezza (7%), eruzione cutanea maculopapulare (4%), aspartato aminotransferasi aumentata (4%), alanina aminotransferasi aumentata (4%), anemia (3%), diarrea (3%) e iperglicemia (3%). Il trenta percento dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose a causa di una reazione avversa; le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) che hanno portato a una riduzione della dose sono state neuropatia sensoriale periferica (10%), stanchezza (5%), eruzione cutanea maculopapulare (4%) e appetito ridotto (2%).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate in questo paragrafo per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente. 

Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia
Non nota1	Neutropenia, neutropenia febbrile, conta dei neutrofili diminuita
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Iperglicemia, appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso
Molto comune		Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia
Comune		Neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, parestesia, ipoestesia, alterazione dell'andatura, debolezza muscolare
Non comune		Polineuropatia demielinizzante, polineuropatia, neurotossicità, disfunzione motoria, disestesia, atrofia muscolare, nevralgia, paralisi del nervo peroneale, perdita sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo, sensazione di bruciore
Patologie dell'occhio
Molto comune		Occhio secco
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune		Polmonite
Non comune		Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune		Diarrea, vomito, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune		Alopecia, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, cute secca
Comune		Eruzione cutanea da farmaci, esfoliazione cutanea, congiuntivite, dermatite bollosa, vescicola, stomatite, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eczema, eritema, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare
Non comune		Dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, eruzione esfoliativa, pemfigoide, esantema maculo-vescicolare, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, intertrigine, irritazione cutanea, dermatite da stasi, vescicola ematica
Non nota1		Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica, esantema simmetrico intertriginoso e flessionale correlato a farmaco
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune		Stanchezza
Comune		Stravaso in sede di infusione
Esami diagnostici
Molto comune		Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, peso diminuito

¹ In base all'esperienza dopo l'immissione in commercio a livello mondiale.

Complessivamente 590 pazienti sono stati testati per l'immunogenicità di enfortumab vedotin 1,25 mg/kg; 15 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) al basale e tra i pazienti negativi al basale (N = 575), complessivamente 16 (2,8%) sono risultati positivi dopo il basale (13 in modo transitorio e 3 in modo persistente). In considerazione del numero limitato di pazienti con anticorpi anti-Padcev, non è possibile trarre conclusioni in merito a un effetto potenziale dell'immunogenicità sull'efficacia, sulla sicurezza e sulla farmacocinetica.

Negli studi clinici, si sono verificate reazioni cutanee nel 55% (375) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Si sono verificate reazioni cutanee severe (Grado 3 o 4) nel 13% (85) dei pazienti e la maggior parte di queste reazioni comprendeva eruzione cutanea maculopapulare, esantema eritematoso, eruzione cutanea o eruzione cutanea da farmaco. Il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 0,62 mesi (intervallo: da 0,1 a 6,4 mesi). Sono state osservate reazioni cutanee severe nel 3,8% (26) dei pazienti.

Nello studio clinico EV-201 (N = 214), il 75% dei pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee ha raggiunto una risoluzione completa e il 14% ha avuto un miglioramento parziale (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, si è verificata polmonite in 15 pazienti (2,2%) e malattia polmonare interstiziale in 2 pazienti (0,3%) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Meno dell'1% dei pazienti ha manifestato polmonite o malattia polmonare interstiziale severa (Grado 3-4).

Polmonite o malattia polmonare interstiziale hanno portato all'interruzione di enfortumab vedotin rispettivamente nello 0,1% e nello 0,3% dei pazienti. Non ci sono stati decessi per malattia polmonare interstiziale o polmonite. Il tempo mediano all'insorgenza di polmonite o malattia polmonare interstiziale di qualsiasi grado è stato di 3,6 mesi (intervallo: da 0,8 a 6,0 mesi) e la durata mediana è stata di 1,4 mesi (intervallo: da 0,2 a 27,5 mesi). Dei 17 pazienti che hanno manifestato polmonite o malattia polmonare interstiziale, 6 (35,3%) hanno avuto una risoluzione dei sintomi.

Negli studi clinici, si sono verificati casi di iperglicemia (glucosio ematico > 13,9 mmol/L) nel 14% (98) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Eventi severi di iperglicemia si sono verificati nel 2,2% dei pazienti, il 7% dei pazienti ha sviluppato iperglicemia severa (Grado 3-4) e lo 0,3% dei pazienti ha avuto eventi fatali, un evento di iperglicemia ed uno di chetoacidosi diabetica. L'incidenza di iperglicemia di Grado 3-4 è aumentata in modo costante nei pazienti con indice di massa corporea più elevato e nei pazienti con un livello basale più elevato di emoglobina A1C (HbA1c). Il tempo mediano all'insorgenza dell'iperglicemia è stato di 0,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,3).

Nello studio clinico EV-201 (N = 214), alla data dell'ultima valutazione, il 61% dei pazienti ha raggiunto una risoluzione completa e il 19% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento parziale (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici si sono verificati casi di neuropatia periferica nel 52% (352) dei 680 pazienti trattati con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il quattro percento dei pazienti ha manifestato neuropatia periferica severa (Grado 3-4), inclusi eventi sensoriali e motori. Il tempo mediano all'insorgenza di eventi di Grado ≥ 2 è stato di 4,6 mesi (intervallo: da 0,1 a 15,8).

Nello studio clinico EV-201 (N = 214), alla data dell'ultima valutazione, il 19% dei pazienti ha raggiunto una risoluzione completa e il 39% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento parziale

(vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, il 30% dei pazienti ha avuto secchezza oculare durante il trattamento con enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Il trattamento è stato interrotto provvisoriamente nell'1,3% dei pazienti e lo 0,1% dei pazienti lo ha interrotto definitivamente a causa di secchezza oculare. La secchezza oculare severa (Grado 3) si è verificata solo in 3 pazienti (0,4%). Il tempo mediano all'insorgenza della secchezza oculare è stato di 1,7 mesi (intervallo: da 0 a 19,1 mesi) (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di Enfortumab Vedotin. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente il paziente per le reazioni avverse e somministrare il trattamento di supporto appropriato, tenendo conto dell'emivita di 3,6 giorni (ADC) e di 2,6 giorni (MMAE).

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico, dopo la ricostituzione, la soluzione del(i) flaconcino(i) deve essere aggiunta immediatamente alla sacca per infusione. Se i flaconcini ricostituiti non vengono utilizzati subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare 24 ore in frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.

Da un punto di vista microbiologico, dopo la diluzione nella sacca per infusione, la soluzione diluita nella sacca deve essere somministrata immediatamente al paziente. Se la soluzione diluita non viene utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso della soluzione diluita per la somministrazione sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare 16 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, compreso il tempo di infusione. Non congelare.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.