Mylotarg

MYLOTARG è indicato in associazione a terapia con daunorubicina (DNR) e citarabina (AraC) per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 15 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) CD33-positiva de novo, precedentemente non trattata, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

MYLOTARG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'utilizzo di medicinali antineoplastici e in un ambiente in cui siano prontamente disponibili le apparecchiature per la rianimazione.

MYLOTARG deve essere utilizzato solo in pazienti eleggibili a ricevere chemioterapia intensiva di induzione.

1 ora prima della somministrazione si raccomanda la premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo), per aiutare a migliorare i sintomi correlati all'infusione (vedere paragrafo 4.4).

Devono essere adottate misure adeguate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come idratazione, somministrazione di anti-iperuricemici o altri medicinali per il trattamento dell'iperuricemia (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata di MYLOTARG è di 3 mg/m²/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) infusa in un periodo di 2 ore nei Giorni 1, 4 e 7 in associazione con DNR 60 mg/m²/die infuso per 30 minuti dal Giorno 1 al Giorno 3, e con AraC 200 mg/m²/die in infusione continua dal Giorno 1 al Giorno 7.

Se è richiesta una seconda induzione, MYLOTARG non deve essere somministrato durante la seconda terapia di induzione. Durante il secondo ciclo di induzione devono essere somministrati solo DNR e AraC, al seguente dosaggio raccomandato: DNR 35 mg/m²/die nei Giorni 1 e 2 e AraC 1 g/m² ogni 12 ore, dal Giorno 1 al Giorno 3.

Per i pazienti che manifestano una remissione completa (complete remission, CR) dopo l'induzione, definita come meno del 5% di blasti in un midollo normocellulare e una conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count ANC) superiore a 1,0×10⁹ cellule/L e una conta piastrinica di 100×10⁹/L o più nel sangue periferico in assenza di trasfusione, sono raccomandati fino a 2 cicli di consolidamento con DNR per via endovenosa (60 mg/m² per 1 giorno [primo ciclo] o 2 giorni [secondo ciclo]) in associazione a AraC per via endovenosa (1 g/m² ogni 12 ore, infusa per 2 ore dal Giorno 1 al Giorno 4) e MYLOTARG per via endovenosa (3 mg/m²/dose infusa per 2 ore fino a una dose massima di un flaconcino da 5 mg il Giorno 1).

Nei pazienti con LMA iperleucocitaria (conta leucocitaria ≥ 30 000/mm³), è raccomandata la citoriduzione o con leucaferesi, o con idrossiurea orale o AraC con o senza idrossiurea per ridurre la conta dei globuli bianchi periferici 48 ore prima della somministrazione di MYLOTARG.

Se per la leucoriduzione viene utilizzata AraC con o senza idrossiurea in pazienti con LMA iperleucocitaria de novo, precedentemente non trattata e che ricevono MYLOTARG in terapia combinata, applicare il seguente schema di somministrazione modificato (Tabella 2):

La modifica della dose di MYLOTARG è raccomandata in base alla sicurezza e alla tollerabilità dei singoli soggetti (vedere paragrafo 4.4). La gestione di alcune reazioni avverse al farmaco può richiedere sospensioni della somministrazione o interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La Tabella 3 e Tabella 4 mostrano le linee guida di modifica della dose per tossicità ematologiche e non-ematologiche, rispettivamente.

Tabella 3. Modifiche della dose per tossicità ematologiche

Tabella 4. Modifiche della dose per tossicità non-ematologiche

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica definita da bilirubina totale ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN. Posticipare la somministrazione di MYLOTARG fino al recupero della bilirubina totale a ≤ 2 × ULN e AST e ALT a ≤ 2,5 × ULN prima di ogni dose (vedere Tabella 4, paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. MYLOTARG non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave. MYLOTARG non va incontro a clearance renale, la farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale grave non è nota (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥ 65 anni) (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di MYLOTARG nei bambini di età inferiore a 15 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

MYLOTARG è per uso endovenoso e deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Quando ricostituito ad una concentrazione di 1 mg/mL, il contenuto estraibile di un flaconcino è 4,5 mg (4,5 mLml). La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata per via endovenosa per infusione in un periodo di 2 ore sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. MYLOTARG non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Epatotossicità, inclusa insufficienza epatica pericolosa per la vita e talvolta fatale e VOD/SOS sono state riportate in pazienti trattati con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8).

Sulla base di un'analisi dei potenziali fattori di rischio, pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG in monoterapia, prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), e pazienti con compromissione epatica moderata o grave presentano un aumentato rischio di sviluppare VOD (vedere paragrafo 4.8).

A causa del rischio di VOD/SOS, i segni e i sintomi di VOD/SOS devono essere strettamente monitorati; questi possono includere innalzamenti di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, che devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale può non identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. Per i pazienti che sviluppano anomalie dei parametri della funzionalità epatica, i valori epatici e i segni e sintomi clinici di epatotossicità devono essere monitorati più strettamente. Per i pazienti che procedono al HSCT, i parametri della funzionalità epatica devono essere monitorati strettamente durante il periodo post-HSCT, a seconda dei casi. Non è stata individuata alcuna relazione definitiva tra VOD e il tempo intercorso tra il HSCT e le dosi più alte di MYLOTARG in monoterapia; tuttavia, lo studio ALFA-0701 ha raccomandato un intervallo di 2 mesi tra l'ultima dose di MYLOTARG e il HSCT.

La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l'interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano VOD/SOS, MYLOTARG deve essere interrotto definitivamente e i pazienti devono essere curati secondo la pratica medica standard.

Negli studi clinici sono state riportate reazioni da infusione, inclusa l'anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Nel periodo post-marketing sono state segnalate reazioni da infusione fatali.Segni e sintomi di reazioni da infusione possono includere febbre e brividi, e meno frequentemente ipotensione, tachicardia e sintomi respiratori che possono verificarsi durante le prime 24 ore dopo la somministrazione. L'infusione di MYLOTARG deve essere eseguita sotto stretto monitoraggio clinico, compresi i parametri di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e temperatura. La premedicazione con corticosteroide, antistaminico e acetaminofene (o paracetamolo) è raccomandata 1 ora prima della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2). L'infusione deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano evidenza di reazioni gravi, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa. I pazienti devono essere monitorati fino a quando i segni e i sintomi non si risolvono completamente. Deve essere presa seriamente in considerazione l'interruzione permanente del trattamento per i pazienti che sviluppano segni o sintomi di anafilassi, inclusi sintomi respiratori gravi o ipotensione clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Le complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia possono includere rispettivamente infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici. Sono state segnalate infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici, alcuni dei quali pericolosi per la vita o fatali.

I valori dell'emocromo completo devono essere monitorati prima di ogni dose di MYLOTARG. Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione, sanguinamento/emorragia o altri effetti di mielosoppressione. Durante e dopo il trattamento devono essere impiegati test di routine clinici e di laboratorio.

La gestione di pazienti con infezioni gravi, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il posticipo della somministrazione o l'interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici è stata riportata TLS (vedere paragrafo 4.8). Esiti fatali di TLS complicati da insufficienza renale acuta sono stati riportati nel periodo post-marketing. Nei pazienti con LMA iperleucocitaria deve essere presa in considerazione la leucoriduzione con idrossiurea o leucaferesi per ridurre la conta leucocitaria periferica a meno di 30 000/mm³ prima della somministrazione di MYLOTARG per ridurre il rischio di indurre TLS (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di TLS e curati secondo la pratica medica standard. Devono essere adottate misure appropriate per prevenire lo sviluppo di iperuricemia da lisi tumorale, come l'idratazione, la somministrazione di anti-iperuricemici (ad es., allopurinolo) o altri agenti per il trattamento dell'iperuricemia (ad es., rasburicase).

L'efficacia di MYLOTARG è stata stabilita nei pazienti con LMA con rischio citogenetico favorevole e intermedio, con incertezza rispetto all'entità degli effetti nei pazienti con citogenetica sfavorevole (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con MYLOTARG in associazione con daunorubicina e citarabina per LMA de novo di nuova diagnosi, una volta disponibili i risultati dei test citogenetici si deve valutare se il potenziale beneficio di proseguire il trattamento con MYLOTARG superi i rischi per il singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Questo medicinale può essere ulteriormente preparato per la somministrazione con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafi 4.2 e 6.6) e questo deve essere tenuto in considerazione relativamente alla quantità totale di sodio da tutte le fonti che verranno somministrate al paziente.

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con MYLOTARG. Vedere paragrafo 5.2 per i dati disponibili da studi in vitro.

Informare le donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con MYLOTARG.

Alle donne in età fertile o ai partner di donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare 2 metodi di contraccezione efficace durante il trattamento con MYLOTARG per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l'ultima dose.

I dati relativi all'uso di Gemtuzumab Ozogamicin in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

MYLOTARG non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi i potenziali rischi per il feto. Le donne in gravidanza, o le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con gemtuzumab ozogamicin, o i pazienti in trattamento di sesso maschile che sono partner di donne in gravidanza, devono essere informati dei possibili rischi per il feto.

Non ci sono informazioni sulla presenza di gemtuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte umano, riguardo gli effetti sul bambino allattato con latte materno o gli effetti sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse al farmaco nei bambini allattati con latte materno, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con MYLOTARG e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 5.3).

Non sono disponibili informazioni relative alla fertilità nei pazienti. Sulla base di risultati preclinici, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con gemtuzumab ozogamicin (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini e le donne devono richiedere un'adeguata assistenza medica per la conservazione della fertilità prima del trattamento.

MYLOTARG altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che possono avvertire stanchezza, capogiri e cefalea durante il trattamento con MYLOTARG (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida e nell'uso di macchinari.

Il profilo di sicurezza complessivo di MYLOTARG si basa sui dati di pazienti con leucemia mieloide acuta provenienti dallo studio ALFA-0701 con terapia in associazione, da studi in monoterapia e dall'esperienza post-marketing. Nello studio con terapia in associazione sono stati raccolti dati sulla sicurezza costituiti da eventi avversi selezionati emersi dal trattamento (TEAE) ritenuti più importanti per la comprensione del profilo di sicurezza di MYLOTARG, che consistevano in emorragie di qualsiasi grado, VOD di qualsiasi grado e infezioni gravi. È stato deciso che tutti questi TEAE erano reazioni avverse correlate al farmaco. A causa di questa limitata raccolta di dati, i dati di laboratorio dello studio con terapia in associazione sono presentati nella Tabella 5. Le informazioni sulle reazioni avverse al farmaco derivanti da studi in monoterapia usando il regime non frazionato (Studi 201/202/203) e dall'esperienza post-marketing sono presentati nella Tabella 6 mentre quelle provenienti dallo studio in monoterapia B1761031 usando il regime frazionato sono presentate nel paragrafo seguente al fine di fornire una caratterizzazione completa delle reazioni avverse al farmaco.

Nello studio ALFA-0701 con terapia in associazione, le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti sono state epatotossicità, inclusi VOD/SOS (3,8%), emorragia (9,9%), infezione grave (41,2%) e sindrome da lisi tumorale (1,5%). Negli studi in monoterapia (studi 201/202/203), le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti hanno incluso anche reazioni da infusione (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%). Nello studio in monoterapia B1761031, le reazioni avverse al farmaco gravi clinicamente rilevanti hanno incluso infezione (30,0%), neutropenia febbrile (22,0%), piressia (6,0%), emorragia (4,0%), trombocitopenia (4,0%), anemia (2,0%) e tachicardia (2,0%).

Le reazioni avverse al farmaco più comuni (> 30%) nello studio con terapia in associazione sono state emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia (studi 201/202/203) le reazioni avverse al farmaco più comuni (> 30%) hanno incluso piressia, nausea, infezione, brividi, emorragia, vomito, trombocitopenia, stanchezza, cefalea, stomatite, diarrea, dolore addominale e neutropenia. Nello studio in monoterapia B1761031 le reazioni avverse al farmaco più frequenti (> 30%) hanno incluso infezione (50,0%), neutropenia febbrile (40,0%) ed emorragia (32,0%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) che hanno portato all'interruzione permanente del farmaco nello studio con terapia in associazione sono state trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione. Le reazioni avverse al farmaco più frequenti (≥ 1%) che hanno portato alla interruzione permanente negli studi in monoterapia (studi 201/202/203) sono state infezione, emorragia, insufficienza multi-organo e VOD. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente del farmaco nello studio in monoterapia B1761031 sono state infezione e piressia.

Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100); raro (≥ 1/10 000 , < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco selezionate^** in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG nello studio con terapia in associazione (ALFA-0701)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Termine preferito	MYLOTARG + daunorubicina + citarabina (N=131)		daunorubicina + citarabina (N=137)
	Tutti i gradi %	Grado 3/4 %	Tutti i gradi %	Grado 3/4 %
Infezioni ed infestazioni
Molto comune
Infezione*a	77,9	76,3	77,4	74,4
Patologie vascolari
Molto comune
Emorragia*b	90,1	20,6	78,1	8,8
Patologie epatobiliari
Comune
Malattia veno-occlusiva epatica*c	4,6	2,3	1,5	1,5
Esami diagnostici ***
Molto comune
Emoglobina diminuita	100	86,2	100	89,7
Piastrine diminuite	100	100	100	100
Globuli bianchi diminuiti	100	100	99,3	99,3
Conta (assoluta) dei linfociti diminuita	98,5	90,7	97,8	89,6
Neutrofili diminuiti	97,7	96,1	98,5	97,0
Iperglicemia	92,0	19,2	91,1	17,8
Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata	89,2	14,0	73,9	9,0
Tempo di protrombina aumentato	84,8	3,3	89,1	0
Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato	80,0	6,4	57,5	5,5
Fosfatasi alcalina aumentata	79,7	13,3	68,9	5,3
Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata	78,3	10,9	81,3	15,7
Bilirubina ematica aumentata	51,6	7,1	50,8	3,8
Iperuricemia	32,5	2,6	28,5	0

Abbreviazioni: N = numero di pazienti; TP=Termine Preferito

^*Compreso esito fatale.

^**In questo studio su LMA di nuova diagnosi sono stati raccolti solo selezionati dati di sicurezza.

***La frequenza è basata sui valori di laboratorio (grado come da NCI-CTCAE v4.03).

^a. Infezione include sepsi e batteriemia (53,4%), infezione micotica (15,3%), infezione delle vie respiratorie inferiori (5,3%), infezione batterica (9,2%), infezione gastrointestinale (8,4%), infezione della cute (2,3%) e altre infezioni (28,4%).

^b. Emorragia comprende emorragia del sistema nervoso centrale (3,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (33,6%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (17,6%), emorragia sottocutanea (60,3%), altra emorragia (64,9%) ed epistassi (62,6%).

^c. Malattia veno-occlusiva epatica comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia veno-occlusiva epatica *.

Tabella 6. Reazioni avverse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG negli studi in monoterapia^*** e nel periodo successivo all'immissione in commercio

^*Compreso esito fatale.

^**Comprese reazioni avverse al farmaco fatali successivamente all'immissione in commercio.

^***MYLOTARG nel trattamento di LMA recidivante (9 mg/m²) (studi 201/202/203).

^#Casi singoli.

Abbreviazione: TP = termine preferito.

^a.Infezione include sepsi e batteriemia (25,6%), infezione micotica (10,5%), infezione delle vie respiratorie inferiori (13,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,3%), infezione batterica (3,6%), infezione virale (24,2%), infezione gastrointestinale (3,3%), infezione della cute (7,9%) e altre infezioni (19,5%). Sono state inoltre osservate, successivamente all'immissione in commercio, infezioni polmonari fungine (categoria di frequenza non nota), tra cui micosi del polmone e polmonite da Pneumocystis jirovecii^* e infezioni batteriche inclusa l'infezione da Stenotrophomonas.

^b.Trombocitopenia comprende i seguenti TP riportati: conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia^*.

^c.Neutropenia comprende i seguenti TP riportati: neutropenia, granulocitopenia e conta dei neutrofili diminuita.

^d.Anemia comprende i seguenti TP riportati: anemia ed emoglobina diminuita.

^e.Leucopenia comprende i seguenti TP riportati: leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

^f.Pancitopenia comprende i seguenti TP riportati: pancitopenia e insufficienza midollare.

^g.Linfopenia comprende i seguenti TP riportati: linfopenia e conta linfocitaria diminuita.

^h.Reazione correlata a infusione comprende i seguenti TP riportati: reazione correlata a infusione, orticaria, ipersensibilità, broncospasmo, ipersensibilità a farmaci e orticaria in sede di iniezione^#.

^i.Iperglicemia comprende i seguenti TP riportati: iperglicemia e glucosio ematico aumentato^#.

^j.Tachicardia comprende i seguenti TP riportati: tachicardia, tachicardia sinusale, frequenza cardiaca aumentata^# e tachicardia sopraventricolare^#.

^k.Emorragie comprendono emorragia del sistema nervoso centrale (5,1%), emorragia del tratto gastrointestinale superiore (21,3%), emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (15,2%), emorragia sottocutanea (28,5%), altra emorragia (32,9%) ed epistassi (28,5%)

^l.Ipotensione comprende i seguenti TP riportati: ipotensione e pressione arteriosa ridotta.

^m.Ipertensione comprende i seguenti TP riportati: ipertensione e pressione arteriosa aumentata.

^n.Dispnea comprende i seguenti TP riportati: dispnea e dispnea da sforzo.

^o.Dolore addominale comprende i seguenti TP riportati: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolorabilità addominale.

^p.Stomatite comprende i seguenti TP riportati: infiammazione della mucosa, dolore orofaringeo, stomatite, ulcerazione della bocca, dolore orale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite aftosa, ulcerazione della lingua, glossodinia, eritema della mucosa orale, glossite^# ed eruzione vescicolare orofaringea^#.

^q.Transaminasi aumentate comprendono i seguenti TP riportati: transaminasi aumentate, traumatismo epatocellulare, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata ed enzima epatico aumentato.

^r.Iperbilirubinemia comprende i seguenti TP riportati: bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia.

^s.Malattia veno-occlusiva epatica comprende i seguenti TP riportati: malattia veno-occlusiva e malattia veno-occlusiva epatica ^*#.

^t.Funzione epatica anormale comprende i seguenti TP riportati: prova di funzionalità epatica anormale e funzione epatica anormale.

^u.Eruzione cutanea comprende i seguenti TP riportati: eruzione cutanea, dermatite^#, dermatite allergica^#, dermatite bollosa, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa^#, eruzione da farmaci, prurito allergico^# ed eruzione eritematosa^#, eruzione maculare^#, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare^#.

^v.Eritema comprende i seguenti TP riportati: eritema in sede di catetere, eritema ed eritema in sede di infusione^#.

^w.Piressia comprende i seguenti TP riportati: piressia, temperatura corporea aumentata e ipertermia.

^x.Edema comprende i seguenti TP riportati: edema, edema della faccia, edema periferico, tumefazione del viso, edema generalizzato ed edema periorbitale.

^y.Stanchezza comprende i seguenti TP riportati: stanchezza, astenia, letargia e malessere.

Nello studio con terapia in associazione sono state raccolte le anomalie di laboratorio epatiche e VOD. Una ulteriore caratterizzazione delle reazioni avverse di epatotossicità è fornita dagli studi in monoterapia.

Nello studio con terapia in associazione (N=131), VOD è stata riportata in 6 (4,6%) pazienti durante o dopo il trattamento, 2 (1,5%) di queste reazioni sono risultate fatali (vedere Tabella 5). Cinque (3,8%) di queste reazioni VOD si sono verificate entro 28 giorni da qualsiasi dose di Gemtuzumab Ozogamicin. Un evento VOD si è verificato più di 28 giorni dall'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin; 1 di questi eventi si è verificato pochi giorni dopo aver iniziato un regime di condizionamento al HSCT. Il tempo mediano dall'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin all'insorgenza di VOD è stato di 9 giorni (intervallo: 2-298 giorni). VOD è stata riportata anche in 2 pazienti che hanno ricevuto MYLOTARG come terapia di follow-up in seguito a recidiva di LMA dopo trattamento chemioterapico nel braccio di controllo dello studio con terapia in combin associazione azione. Entrambi questi pazienti hanno manifestato VOD più di 28 giorni dopo l'ultima dose di gemtuzumab ozogamicin. Uno di questi pazienti ha manifestato VOD 25 giorni dopo il successivo HSCT.

Nello studio in monoterapia B1761031, non sono stati segnalati eventi di VOD in nessun paziente. Tuttavia, 1 paziente (2,0%) ha presentato sindrome da perdita capillare fatale con sintomi compatibili con VOD (ascite e iperbilirubinemia). Gli eventi di epatotossicità di Grado 3 hanno incluso gamma-glutamiltransferasi aumentata (4,0%), alanina aminotransferasi aumentata (2,0%), aspartato aminotransferasi aumentata (2,0%), ipoalbuminemia (2,0%) e transaminasi aumentate (2,0%). Nessun paziente ha presentato epatotossicità di Grado 4 o Grado 5.

Sulla base di un'analisi dei potenziali fattori di rischio nei pazienti adulti che hanno ricevuto MYLOTARG non frazionato come monoterapia, i pazienti che hanno ricevuto un HSCT prima dell'esposizione a gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,6 volte superiore (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 1,448; 4,769) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT prima del trattamento con gemtuzumab ozogamicin; i pazienti che erano stati sottoposti a un HSCT in seguito al trattamento con gemtuzumab ozogamicin avevano una probabilità 2,9 superiore (IC al 95%: 1,502; 5,636) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza HSCT dopo il trattamento con gemtuzumab ozogamicin; e i pazienti con compromissione epatica moderata/severa al basale avevano una probabilità 8,7 volte superiore (IC al 95%: 1,879; 39,862) di sviluppare VOD rispetto ai pazienti senza compromissione epatica moderata/grave al basale.

I pazienti devono essere monitorati per epatotossicità come raccomandato nel paragrafo 4.4. La gestione di segni o sintomi di tossicità epatica può richiedere la sospensione della dose o l'interruzione permanente della somministrazione di MYLOTARG (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio con terapia in associazione in pazienti con LMA de novo, precedentemente non trattata, che hanno ricevuto dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in associazione con chemioterapia, sono stati osservati diminuzioni di Grado 3/4 di leucociti, neutrofili e piastrine in 131 (100%), 124 (96,1%) e 131 (100%) pazienti, rispettivamente.

Durante la fase di induzione, 109 (83,2%) e 99 (75,6%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm³ e 100 000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm³ e 100 000/mm³ sono stati di 34 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 1, 92 (94,8%) e 71 (73,2%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a conte pari a 50 000/mm³ e 100 000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm³ e 100 000/mm³ sono stati di 32 e 35 giorni, rispettivamente. Durante la fase di consolidamento 2, 80 (97,6%) e 70 (85,4%) pazienti hanno avuto un recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm³ e 100 000/mm³, rispettivamente. I tempi mediani per il recupero piastrinico a una conta pari a 50 000/mm³ e 100 000/mm³ sono stati di 36,5 e 43 giorni, rispettivamente.

Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 000/mm³ che persiste 45 giorni dopo l'inizio della terapia per i pazienti che rispondono (CR e recupero piastrinico incompleto [CRp]) si è manifestata in 22 (20,4%) pazienti. Il numero di pazienti con trombocitopenia persistente è rimasto simile nei vari cicli di trattamento (8 [7,4%] pazienti nella fase di induzione e 8 [8,5%] pazienti nella fase di consolidamento 1 e 10 [13,2%] pazienti nella fase di consolidamento 2).

Durante la fase di induzione, 121 (92,4%) e 118 (90,1%) pazienti hanno avuto un recupero neutrofilico documentato ad una ANC rispettivamente pari a 500/mm³ e 1 000/mm³. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm³ e 1 000/mm³ sono stati di 25 giorni. Nella fase di consolidamento 1 della terapia, 94 (96,9%) pazienti hanno raggiunto un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm³ e 91 (94%) pazienti sono tornati a un valore pari a 1 000/mm³. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm³ e 1 000/mm³ sono stati rispettivamente di 21 e 25 giorni. Nella fase di consolidamento 2 della terapia, 80 (97,6%) pazienti hanno mostrato un recupero neutrofilico a valori pari a 500/mm³ e 79 (96,3%) pazienti sono tornati a valori pari a 1 000/mm³. I tempi mediani per il recupero neutrofilico ad una ANC pari a 500/mm³ e 1 000/mm³ sono stati rispettivamente di 22 e 27 giorni.

Nello studio con terapia in associazione, in pazienti con LMA de novo trattata con dosi frazionate di gemtuzumab ozogamicin in associazione con chemioterapia (N=131), 102 (77,9%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi (Grado ≥ 3) per tutte le cause. Un decesso correlato al trattamento a causa di shock settico è stato riportato in 1 (0,8%) paziente. Infezioni fatali gravi sono state riportate in 2 (1,53%) pazienti nel braccio MYLOTARG e 4 (2,92%) pazienti nel braccio di controllo.

Nello studio con terapia in associazione (N=131), reazioni di sanguinamento/emorragiche di tutti i gradi e di Grado 3/4 sono state riportate rispettivamente in 118 (90,1%) e 27 (20,6%) pazienti.Le reazioni di sanguinamento/emorragiche di Grado 3 più frequenti sono state ematemesi (3,1%), emottisi (3,1%) ed ematuria (2,3%). Reazioni di sanguinamento/emorragia di Grado 4 sono state riportate in 4 (3,1%) pazienti (emorragia gastrointestinale, emorragia ed emorragia alveolare polmonare [2 pazienti]). Reazioni di sanguinamento/emorragiche fatali sono state riportate in 3 (2,3%) pazienti (ematoma cerebrale, ematoma intracranico ed ematoma subdurale).

Nello studio in monoterapia B1761031 (N=50), sono state riportate infezioni di Grado 3/4 in 10 (20%) pazienti. Le infezioni di Grado 3/4 più frequenti (≥ 5,0%) sono state sepsi e infezione polmonare che si sono manifestate in 3 (6,0%) pazienti ciascuna. Sei (6) (12,0%) pazienti hanno presentato un'infezione di Grado 5 (sepsi in 4 [8,0%] pazienti, polmonite atipica e polmonite da COVID-19 in 1 [2,0%] paziente ciascuna). Eventi di sanguinamento/emorragici di tutti i gradi sono stati riportati in 16 (32,0%) pazienti. Eventi emorragici di Grado 3/4 si sono verificati in 2 (4,0%) pazienti (emorragia gastrica di Grado 3 ed emorragia intracranica traumatica di Grado 4 in 1 paziente,ciascuna). Non sono stati riportati eventi di sanguinamento/emorragici fatali.

La gestione di pazienti con gravi infezioni, sanguinamento/emorragie o altri effetti di mielosoppressione, tra cui neutropenia grave o trombocitopenia persistente, può richiedere il rinvio della dose o l'interruzione permanente di MYLOTARG (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.

Nello studio in monoterapia B1761031 in 50 pazienti adulti con LMA CD33-positiva recidivante o refrattaria, gli anticorpi antifarmaco (ADA) contro MYLOTARG sono stati valutati utilizzando il metodo dell'elettrochemiluminescenza (ECL). Per i pazienti i cui campioni ADA sono risultati positivi, è stato sviluppato un test cellulare per misurare gli anticorpi neutralizzanti (Nab) contro MYLOTARG.

L'incidenza di ADA e NAb è stata rispettivamente di 6 (12,0%) e 1 (2,0%). La presenza di ADA non ha avuto effetti statisticamente significativi o clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell'anticorpo hP67.6 totale o sulla calicheamicina coniugata. Nessuno dei pazienti ha manifestato anafilassi, ipersensibilità o altre sequele cliniche correlate ad ADA. Non vi erano evidenze che la presenza di ADA fosse direttamente associata a potenziali problemi di sicurezza.

Il rilevamento degli ADA dipende in gran parte dalla sensibilità e specificità del saggio. L'incidenza della positività dell'anticorpo in un saggio può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia del saggio, le concentrazioni di gemtuzumab ozogamicin circolante, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i trattamenti concomitanti e la patologia di base. Per queste ragioni, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-gemtuzumab ozogamicin e l'incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.

La sicurezza e l'efficacia di MYLOTARG nei bambini e negli adolescenti con LMA precedentemente non trattata di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio di fase 3 pediatrico randomizzato completato AAML0531 (vedere paragrafo 5.1) con gemtuzumab ozogamicin in associazione con terapia intensiva di prima linea in 1.063 bambini di nuova diagnosi (93,7% dei pazienti di età < 18 anni) e giovani adulti (6,3% dei pazienti) con LMA de novo di età compresa tra 0 e 29 anni, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli altri studi con gemtuzumab ozogamicin in associazione a chemioterapia intensiva in pazienti adulti con LMA de novo. Tuttavia, la dose ottimale di gemtuzumab ozogamicin per i pazienti pediatrici non è stata stabilita, poiché nello studio AAML0531 durante il secondo periodo di intensificazione dopo la seconda dose di gemtuzumab ozogamicin, una proporzione maggiore di pazienti nel braccio gemtuzumab ozogamicin ha manifestato un tempo di recupero dei neutrofili prolungato (> 59 giorni) rispetto al braccio di confronto (21,0% verso 11,5%) e un numero maggiore di pazienti è deceduto durante la remissione (5,5% verso 2,8%).

La sicurezza e l'efficacia di MYLOTARG in pazienti pediatrici con LMA recidivante o refrattaria non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.1 e 4.2).

I risultati di sicurezza osservati in una revisione sistematica della letteratura sugli studi in cui è stato valutato MYLOTARG in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1) sono presentati nella Tabella 7.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con MYLOTARG nell'esperienza clinica. Non sono state testate dosi singole superiori a 9 mg/m² negli adulti. Il trattamento del sovradosaggio da MYLOTARG deve consistere in misure generali di supporto.

5 anni

Proteggere le soluzioni MYLOTARG ricostituite e diluite dalla luce. Le soluzioni devono essere utilizzate immediatamente. Non congelare la soluzione ricostituita o diluita.

Se il prodotto non può essere utilizzato immediatamente:

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.