Livmarli

Livmarli è indicato per il trattamento del prurito colestatico in pazienti affetti da sindrome di Alagille (ALGS) di età pari e superiore a 2 mesi.

Il trattamento con Livmarli deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattie epatiche colestatiche.

La dose target raccomandata è di 380 μg/kg una volta al giorno. La dose iniziale è di 190 μg/kg una volta al giorno, e deve essere aumentata a 380 μg/kg una volta al giorno dopo una settimana. La Tabella 1 riporta la dose, espressa in mL di soluzione, da somministrare per ciascun intervallo di peso corporeo. In caso di scarsa tollerabilità, può essere presa in considerazione la riduzione della dose da 380 μg/kg/giorno a 190 μg/kg/giorno, o l'interruzione del trattamento. Se tollerato, potrà essere tentato un nuovo aumento alla dose prevista. La dose massima giornaliera raccomandata per i pazienti di peso superiore a 70 kg è di 3 mL (28,5 mg).

Peso del paziente (kg)	Dal giorno 1 al giorno 7 (190 µg/kg una volta al giorno)		Dal giorno 8 in avanti (380 µg/kg una volta al giorno)
	Volume della singola somministrazione giornaliera (mL)	Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL)	Volume della singola somministrazione giornaliera (mL)	Dimensione della siringa per somministrazione orale (mL)
5-6	0,1	0,5	0,2	0,5
7-9	0,15		0,3
10-12	0,2		0,45
13-15	0,3		0,6	1
16-19	0,35		0,7
20-24	0,45		0,9
25-29	0,5		1
30-34	0,6	1	1,25	3
35-39	0,7		1,5
40-49	0,9		1,75
50-59	1		2,25
60-69	1,25	3	2,5
70 o superiore	1,5		3

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Maralixibat agisce inibendo il trasportatore ileale degli acidi biliari ileali (ileal bile acid transporter, IBAT) e interrompendo la circolazione enteroepatica degli acidi biliari. Patologie, medicinali o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari possono quindi alterare l'efficacia di maralixibat.

È stata segnalata diarrea come reazione avversa molto comune all'assunzione di maralixibat (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può comportare disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un'adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea.

Pazienti con diarrea cronica che necessitavano di liquidi per via endovenosa o di supporto nutrizionale non sono stati valutati in studi clinici.

Negli studi clinici, sono stati riscontrati aumenti di ALT in alcuni pazienti trattati con maralixibat. Tali aumenti sono stati osservati in assenza di incrementi della bilirubina, e il loro significato clinico non è noto. I test di funzionalità epatica devono essere monitorati nei pazienti prima dell'inizio e durante il trattamento con maralixibat.

Per tutti i pazienti si raccomanda la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (vitamine A, D, E) e del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) prima di iniziare l'assunzione di Livmarli, con monitoraggio secondo la pratica clinica standard. Qualora sia diagnosticata una carenza di vitamine liposolubili, deve essere prescritta una terapia di integrazione,

Questo medicinale contiene 364,5 mg di propilene glicole (E1520) per mL di soluzione orale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Sulla base di studi in vitro, maralixibat è un inibitore di OATP2B1. Non può essere esclusa una riduzione dell'assorbimento orale dei substrati di OATP2B1 (ad es. fluvastatina o rosuvastatina) a causa dell'inibizione di OATP2B1 nel tratto gastrointestinale. Valutare l'eventualità di monitorare gli effetti dei substrati di OATP2B1 secondo necessità.

Sulla base di studi in vitro, maralixibat è anche un inibitore del citocromo CYP3A4. Non è quindi possibile escludere un aumento dei livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 (ad es. midazolam, simvastatina), e si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di tali composti.

In quanto inibitore dell'assorbimento degli acidi biliari, maralixibat non è stato interamente valutato in termini di potenziale di interazione con l'acido biliare acido ursodesossicolico (UDCA).

Maralixibat viene assorbito in minima parte, non viene significativamente metabolizzato, e non è un substrato dei trasportatori dei principi attivi; pertanto, non sono noti gli effetti di altri medicinali somministrati in concomitanza sulla distribuzione di maralixibat.

Maralixibat non ha effetti noti di inibizione o induzione di altri citocromi P450 nei pazienti; pertanto, non si prevede che maralixibat sia in grado di influenzare la distribuzione di altri medicinali somministrati in concomitanza attraverso tali meccanismi.

I dati relativi all'uso di maralixibat in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si ritiene che maralixibat possa causare effetti sul feto durante la gravidanza, dal momento che l'esposizione sistemica a maralixibat è trascurabile. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Livmarli durante la gravidanza.

Non si ritiene che maralixibat possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l'esposizione sistemica a maralixibat di donne che allattano è trascurabile. Livmarli può essere usato durante l'allattamento.

Non ci sono dati clinici sugli effetti di maralixibat sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità o la riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Livmarli non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei pazienti di età superiore a 12 mesi (N=86) affetti da ALGS in trattamento con maralixibat per oltre 5 anni nel corso di studi clinici sono state diarrea (36,0%) e dolore addominale (29,1%). Anche nei pazienti di età inferiore a 12 mesi (N=8), le reazioni avverse più comuni sono state diarrea e dolore addominale, come osservato nei bambini più grandi affetti da ALGS. In tutto il programma relativo all'ALGS nessuna delle reazioni avverse di diarrea o dolore addominale è risultata grave.

Il profilo di sicurezza di maralixibat si basa sull'analisi aggregata dei dati ricavati dalla revisione di 5 studi clinici condotti in pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni (mediana: 5 anni) affetti da ALGS (N = 86). La durata mediana dell'esposizione è stata di 2,5 anni (intervallo: da 1 giorno a 5,5 anni). Le reazioni avverse ricavate da questa analisi aggregata sono riportate nella Tabella 2.

Le reazioni avverse in pazienti trattati con maralixibat per ALGS sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tutti gli eventi di diarrea riferiti sono stati di gravità da lieve a moderata. In 1 paziente è stata segnalata una reazione avversa grave di dolore addominale. Nella maggior parte dei casi, diarrea e dolore addominale sono insorti nel primo mese di trattamento. La durata mediana della diarrea e del dolore addominale è stata, rispettivamente, di 2 giorni e 1 giorno. Per l'incidenza di diarrea non è stata osservata una relazione tra la risposta e la dose. In 4 pazienti (4,7%) il trattamento è stato sospeso o la dose è stata ridotta a causa di reazioni avverse gastrointestinali e ciò ha comportato un miglioramento o la risoluzione delle reazioni avverse. Nessuno dei pazienti ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento con Livmarli a causa di queste reazioni avverse.

Qualora la diarrea e/o il dolore addominale persistano e non sia possibile identificare un'eziologia differente, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Controllare la disidratazione e istituire tempestivamente un trattamento. In caso di sospensione del trattamento, la somministrazione di Livmarli può riprendere, se tollerata, in seguito al miglioramento della diarrea o del dolore addominale (paragrafo 4.2).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

L'assorbimento di maralixibat nel tratto gastrointestinale è minimo, e il sovradosaggio non dovrebbe determinare elevati livelli plasmatici del principio attivo. Dosi singole fino a 500 mg, circa 18 volte superiori alla dose raccomandata, sono state somministrate ad adulti sani senza conseguenze avverse.

In caso di sovradosaggio, devono essere istituite misure generali di supporto e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).

30 mesi.

Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere conservato a temperatura inferiore a 30°C, e utilizzato entro 130 giorni. Trascorso tale periodo, il flacone deve essere eliminato anche nel caso non sia vuoto, insieme al suo contenuto.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.