Levosimendan Kalceks

Levosimendan Kalceks è indicato per il trattamento a breve termine dell'insufficienza cardiaca cronica grave in fase di scompenso acuto (Acutely Decompensated Heart Failure, ADHF), in situazioni in cui la terapia convenzionale non è sufficiente e nei casi in cui il supporto inotropo è considerato appropriato (vedere paragrafo 5.1).

Levosimendan Kalceks è indicato negli adulti.

Levosimendan Kalceks è riservato all'uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate strutture di monitoraggio ed esperienza nell'uso di agenti inotropi.

La dose e la durata del trattamento devono essere personalizzate in base alla condizione clinica e alla risposta del paziente.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 6-12 microgrammi/kg infusi nell'arco di 10 minuti, seguiti da un'infusione continua di 0,1 microgrammi/kg/min (vedere paragrafo 5.1). La dose di carico più bassa di 6 microgrammi/kg è raccomandata per i pazienti che all'inizio dell'infusione sono sottoposti a trattamento concomitante con vasodilatatori o inotropi per via endovenosa o con entrambi. Dosi di carico più elevate all'interno di questo intervallo produrranno una risposta emodinamica maggiore, ma possono essere associate a un aumento transitorio dell'incidenza di reazioni avverse.

La risposta del paziente deve essere valutata con la dose di carico o entro 30-60 minuti da un aggiustamento della dose e come clinicamente indicato. Se la risposta è ritenuta eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere ridotta fino a 0,05 microgrammi/kg/min oppure l'infusione può essere interrotta (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è tollerata ed è richiesto un aumento dell'effetto emodinamico, la velocità di infusione può essere aumentata a 0,2 microgrammi/kg/min.

Tabella 1 Velocità di infusione per una preparazione da 0,05 mg/ml di Levosimendan Kalceks infusione

Peso del paziente (kg)	La dose di carico è somministrata per infusione nell'arco di 10 minuti alla velocità di infusione (ml/h) di seguito indicata		Velocità di infusione continua (ml/h)
	Dose di carico 6 microgrammi/ kg	Dose di carico 12 microgrammi/ kg	0,05 microgrammi/ kg/minuto	0,1 microgrammi/ kg/minuto	0,2 microgrammi/ kg/minuto
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Peso del paziente (kg)	La dose di carico è somministrata per infusione nell'arco di 10 minuti alla velocità di infusione (ml/h) di seguito indicata		Velocità di infusione continua (ml/h)
	Dose di carico 6 microgrammi/ kg	Dose di carico 12 microgrammi/ kg	0,05 microgrammi/ kg/minuto	0,1 microgrammi/ kg/minuto	0,2 microgrammi/ kg/minuto
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica; perciò, Levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medico deve adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1)

Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l'ipovolemia grave. Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocità di infusione o interrompere l'infusione stessa.

La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata; tuttavia, gli effetti emodinamici durano in genere 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell'infusione. È raccomandato un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell'infusione. Il proseguimento del monitoraggio è raccomandato fino a quando la riduzione della pressione arteriosa ha raggiunto il suo massimo e la pressione arteriosa riprende ad aumentare; tale monitoraggio può essere necessario per più di 5 giorni qualora vi siano segni di una continua diminuzione della pressione arteriosa, ma può essere inferiore a 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Nei pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a moderata può essere necessario un periodo di monitoraggio prolungato.

Levosimendan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati sull'eliminazione dei metaboliti attivi in pazienti con funzionalità renale compromessa. Una compromissione della funzionalità renale può condurre a un aumento delle concentrazioni di metaboliti attivi, che può determinare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).

Levosimendan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Una compromissione della funzionalità epatica può condurre a un'esposizione prolungata ai metaboliti attivi, che può determinare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).

Levosimendan infusione può causare una riduzione della concentrazione sierica di potassio. Pertanto, basse concentrazioni sieriche di potassio devono essere corrette prima della somministrazione di levosimendan e il potassio sierico deve essere monitorato durante il trattamento.

Come per altri farmaci per l'insufficienza cardiaca, le infusioni di levosimendan possono essere associate a diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito e deve essere usata cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare ischemica e anemia concomitante.

L'infusione di levosimendan deve essere effettuata con cautela nei pazienti affetti da tachicardia, fibrillazione atriale con risposta ventricolare elevata o aritmie potenzialmente fatali.

L'esperienza con la somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata.

L'esperienza con l'uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto digossina) è limitata. Il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato per il singolo paziente.

Levosimendan deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, intervallo QTc prolungato indipendentemente dall'eziologia o in caso di somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9).

L'uso di levosimendan nello shock cardiogeno non è stato studiato. Non sono disponibili informazioni sull'uso di levosimendan nelle seguenti patologie: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura del miocardio, tamponamento cardiaco e infarto del ventricolo destro.

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha determinato un potenziamento significativo della risposta dell'ipotensione ortostatica.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche in un'analisi di popolazione di pazienti trattati con un'infusione di digossina e levosimendan. L'infusione di levosimendan può essere somministrata in pazienti sottoposti a trattamento con beta-bloccanti senza perdita di efficacia.

Levosimendan ha dimostrato di essere un inibitore del CYP2C8 in vitro, e quindi non si può escludere che levosimendan possa aumentare l'esposizione dei farmaci cosomministrati che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C8. Pertanto, quando possibile, deve essere evitata la cosomministrazione di levosimendan con substrati sensibili al CYP2C8 come loperamide, pioglitazone, repaglinide ed enzalutamide.

Non vi è esperienza sull'uso di Levosimendan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, levosimendan deve essere usato in donne in gravidanza solo se i benefici per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Le informazioni derivanti dall'utilizzo post-marketing nelle donne che allattano al seno indicano che i metaboliti attivi di levosimendan OR-1896 e OR-1855 vengono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di levosimendan di 24 ore. Le donne che ricevono levosimendan non devono allattare al seno al fine di evitare potenziali eventi avversi cardiovascolari nel neonato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Non pertinente.

Negli studi clinici controllati verso placebo per l'ADHF (programma REVIVE), il 53% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea.

Sistema corporeo	Frequenza	Termine preferito
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiro
Patologie cardiache	Molto comune	Tachicardia ventricolare
	Comune	Fibrillazione atriale Tachicardia Extrasistoli ventricolari Insufficienza cardiaca Ischemia miocardica Extrasistoli
Patologie vascolari	Molto comune	Ipotensione
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea Stipsi Diarrea Vomito
Esami diagnostici	Comune	Emoglobina diminuita

Dosi eccessive di Levosimendan possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l'ipotensione è stata trattata con successo mediante l'uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o noradrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta al levosimendan e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell'intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di levosimendan, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di levosimendan induce l'aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell'effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.

18 mesi.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2 °C – 8 °C e di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C – 8 °C.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Il colore del concentrato può diventare arancione durante la conservazione, ma ciò non implica una perdita di potenza e il medicinale può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata, se sono state seguite le istruzioni per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.