Levosimendan Altan

Levosimendan Altan è indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico grave, in fase di instabilità acuta (ADHF) e laddove la terapia convenzionale non sia sufficiente e in casi dove il supporto di un farmaco inotropo sia considerato appropriato (vedere paragrafo 5.1).

Levosimendan Altan è solo per uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate apparecchiature di monitoraggio ed esperienza nell'uso di agenti inotropi.

Levosimendan Altan deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).

L'infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata sia per via periferica sia centrale.

La dose e la durata della terapia vanno individualizzate a seconda delle condizioni cliniche del paziente e della risposta al farmaco.

Il trattamento deve iniziare con una dose di carico di 6-12 mcg/kg somministrati nell'arco di 10 minuti, seguiti da un'infusione continua di 0,1 mcg/kg/min (vedere paragrafo 5.1). La dose di carico più bassa (6 microgrammi/kg) è raccomandata per pazienti che all'inizio dell'infusione sono in concomitante trattamento con vasodilatatori o con inotropi per via endovenosa o con entrambi. Dosi di carico più elevate, entro questo range, produrranno una risposta emodinamica maggiore ma possono essere associate con un aumento transitorio dell'incidenza di reazioni avverse. La risposta del paziente va valutata durante la dose di carico o entro 30, 60 minuti da un adattamento del dosaggio e in base alla risposta clinica. Se questa appare eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere diminuita fino a 0,05 mcg/kg/min o interrotta (vedere paragrafo 4.4).

Se la dose iniziale viene tollerata e si richiede un aumento dell'effetto emodinamico si può aumentare la velocità di infusione a 0,2 mcg/kg/min.

La durata dell'infusione raccomandata nei pazienti con scompenso cardiaco cronico grave in fase di instabilità acuta è di 24 ore. Non sono stati osservati fenomeni di tolleranza o di rimbalzo dopo l'interruzione dell'infusione con levosimendan. Gli effetti emodinamici del farmaco persistono per almeno 24 ore e possono essere notati fino a 9 giorni dopo l'interruzione di un'infusione di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza su somministrazioni ripetute di levosimendan è limitata. L'esperienza sull'uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Nel progetto REVIVE (Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy), è stata somministrata una dose di carico minore (6 microgrammi/kg) con una infusione di base concomitante di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Come da corrente pratica medica, durante il trattamento, si devono monitorare l'ECG, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e va misurata la produzione di urina. Si raccomanda il monitoraggio di questi parametri per almeno 3 giorni dopo la fine dell'infusione o finché il paziente sia clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio per almeno 5 giorni in pazienti con insufficienza epatica o renale da lieve a moderata.

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Levosimendan Altan va usato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Levosimendan Altan non deve essere usato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Levosimendan Altan va usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata sebbene in questi pazienti non appare essere necessario alcun aggiustamento posologico. Levosimendan Altan non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Levosimendan Altan non deve essere somministrato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La tabella seguente fornisce dati dettagliati, relativamente alla velocità di infusione sia per le infusioni di carico che per quelle di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di Levosimendan Altan per infusione:

La tabella successiva fornisce dati dettagliati, sulla velocità di infusione sia per l'infusione di carico che per quella di mantenimento di una preparazione di 0,025 mg/ml di Levosimendan Altan per infusione:

Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica perciò, Levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medico deve adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l'ipovolemia grave.

Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocità di infusione o interrompere l'infusione stessa.

La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata, tuttavia gli effetti emodinamici durano generalmente per 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le loro concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell'infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda di proseguire il monitoraggio fino a quando la riduzione della pressione arteriosa non ha raggiunto il suo massimo e non inizia a salire nuovamente, e tale monitoraggio può durare più di 5 giorni qualora ci sia qualsiasi segno di continua diminuzione di pressione arteriosa, ma può essere più corto di 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Può essere necessario un periodo di monitoraggio esteso in pazienti con insufficienza epatica o renale da lieve a moderata.

Levosimendan Altan deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati relativamente all'eliminazione dei metaboliti attivi in pazienti con funzionalità renale compromessa. La compromissione renale può condurre ad un aumento della concentrazione dei metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).

Levosimandan Altan deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Un'alterata funzionalità epatica può condurre ad una esposizione più prolungata ai metaboliti attivi, che può causare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).

L'infusione di levosimendan può determinare una diminuzione delle concentrazioni sieriche di potassio. Dunque la ipopotassiemia deve essere corretta prima della somministrazione di Levosimendan Altan e la potassiemia va monitorata durante la terapia.

Come con gli altri farmaci per l'insufficienza cardiaca, le infusioni di Levosimendan Altan possono essere associate a diminuzioni dei livelli di emoglobina ed ematocrito e si deve esercitare cautela nei pazienti con ischemia cardiovascolare e anemia concomitante.

L'infusione di Levosimendan Altan deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o con aritmie potenzialmente fatali.

L'esperienza con la somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata.

L'esperienza con la somministrazione concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto la digossina) è limitata. Si deve valutare per ogni singolo paziente il beneficio ed il rischio.

Levosimendan Altan deve essere somministrato con cautela e sotto stretto monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, o lunghi intervalli QTc indipendentemente dalla causa, e quando somministrato contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9). (intervallo QTc = intervallo QT corretto).

Non è stato studiato l'utilizzo di levosimendan nello shock cardiogeno.

Non sono disponibili informazioni sull'uso del Levosimendan Altan nelle patologie seguenti: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura miocardica, tamponamento cardiaco e infarto ventricolare destro.

Levosimendan Altan non deve essere somministrato ai bambini in quanto l'esperienza dell'uso in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).

È disponibile esperienza limitata sull'uso del levosimendan in pazienti affetti da insufficienza cardiaca dopo un intervento chirurgico e in caso di grave insufficienza cardiaca in pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Questo medicinale contiene 98 vol % di etanolo (alcol), ad es. fino a 3925 mg per flaconcino da 5 ml, equivalenti a 99,2 ml di birra, 41,3 ml di vino per flaconcino da 5 ml.

Può essere dannoso per gli alcolisti.

Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie del fegato o epilessia. La quantità di alcol in questo medicinale può modificare gli effetti di altri medicinali.

Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche in pazienti trattati con un'infusione di digossina e levosimendan. L'infusione di Levosimendan Altan può essere effettuata in pazienti sottoposti a trattamento con betabloccanti senza che si verifichi una perdita di efficacia. La somministrazione contemporanea di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha dato luogo a un potenziamento significativo della risposta dell'ipotensione ortostatica.

Non esistono studi relativi all'infusione di Levosimendan nelle donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno rivelato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, il Levosimendan Altan va usato in gravidanza solo nel caso in cui i benefici potenziali per la madre superino i rischi per il feto.

Informazioni provenienti dall'uso post-marketing in donne che allattano indicano che i metaboliti attivi di levosimendan OR-1896 e OR-1855 sono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l'inizio dell'infusione di 24h.

Le donne a cui è somministrato levosimendan non devono allattare al seno per evitare potenziali effetti avversi cardiovascolari nel neonato.

Studi animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Non pertinente.

Durante studi clinici, controllati, versus placebo condotti sull'Acute Decompensated Heart Failure ADHF (progetto REVIVE [Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy]), il 53% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea.

Durante uno studio clinico condotto sull'ADHF (SURVIVE [Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support]]), controllato con dobutamina, il 18% dei pazienti ha riportato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistole ventricolari, tachicardia e cefalea.

La tabella seguente descrive le reazioni avverse osservate nell'1% o più dei pazienti durante gli studi clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO [Levosimendan Infusion versus Dobutamine], RUSSLAN [Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct], 300105 e 3001024. Nel caso in cui, in un singolo studio, un particolare evento si sia verificato con un'incidenza superiore rispetto a quanto osservato attraverso gli altri studi, la tabella riporta l'incidenza più alta.

Gli eventi considerati come almeno potenzialmente correlati a levosimendan sono riportati per classe di organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10).

Tabella 3

Riassunto delle Reazioni avverse

Studio clinico SURVIVE, Programma REVIVE e combinazione degli studi clinici

LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Durante l'esperienza post-marketing, è stata riportata fibrillazione ventricolare in pazienti in trattamento con levosimendan.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dosi eccessive di Levosimendan possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l'ipotensione è stata trattata con successo mediante l'uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o adrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta al levosimendan e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell'intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di Levosimendan Altan, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di levosimendan induce l'aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell'effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.

2 anni

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Il colore del concentrato può diventare arancione durante la conservazione, ma ciò non implica una perdita di efficacia: il farmaco può quindi essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata se si seguono le istruzioni per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.