Givlaari

Givlaari è indicato per il trattamento della porfiria epatica acuta (Acute hepatic porphyria, AHP) in adulti e adolescenti di età pari e superiore a 12 anni.

Iniziare la terapia sotto la supervisione di un professionista sanitario con esperienza nel trattamento della porfiria.

La dose raccomandata di Givlaari è di 2,5 mg/kg una volta al mese, somministrata per iniezione sottocutanea. Il dosaggio si basa sul peso corporeo effettivo.

La dose (in mg) e il volume (in mL) per il paziente devono essere calcolati come segue:

Peso corporeo del paziente (kg) × dose (2,5 mg/kg) = quantità totale (mg) di medicinale da somministrare.

La quantità totale (mg) divisa per la concentrazione del flaconcino (189 mg/mL) = volume totale di medicinale (mL) da iniettare.

Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere somministrato il prima possibile. Il dosaggio deve essere ripreso a intervalli mensili dopo la somministrazione della dose dimenticata.

• Il volume richiesto di Givlaari deve essere calcolato in base alla dose raccomandata in relazione al peso corporeo.
• Il volume massimo accettabile per una singola iniezione è di 1,5 mL. Se la dose è maggiore di 1 mL, saranno necessari più flaconcini.
• Le dosi che richiedono più di 1,5 mL devono essere somministrate come più iniezioni (dose mensile totale divisa equamente tra le siringhe in modo che ogni siringa contenga circa lo stesso volume), per ridurre il possibile disagio nella sede di iniezione dovuto al volume dell'iniezione.
• Questo medicinale deve essere iniettato per via sottocutanea nell'addome; i siti d'iniezione alternativi includono la coscia e il braccio.
• Si raccomanda di alternare le sedi di iniezione per le successive iniezioni o dosi.
• Questo medicinale non deve essere somministrato nel tessuto cicatriziale o in aree arrossate, infiammate o gonfie.

Ipersensibilità grave (per esempio, anafilassi) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I dati sull'efficacia e sulla sicurezza in pazienti con sottotipi di AHP diversi da AIP (Acute intermittent porphyria) (coproporfiria ereditaria -HCP, porfiria variegata -VP, porfiria da deficit di ALA deidratasi - ADP) sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Ciò deve essere preso in considerazione quando si valuta il rapporto beneficio/rischio individuale nei pazienti con questi rari sottotipi di AHP.

Negli studi clinici si è verificata anafilassi in un paziente con storia di asma allergica e atopia (vedere paragrafo 4.8). I segni e i sintomi dell'anafilassi devono essere monitorati. In caso di anafilassi, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di questo medicinale e devono essere messi in atto trattamenti medici appropriati.

Sono stati osservati aumenti delle transaminasi in pazienti trattati con Givosiran. Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati principalmente da 3 a 5 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento si devono eseguire test della funzionalità epatica. Questi test devono essere ripetuti mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e in seguito come indicato clinicamente. In caso di aumenti delle transaminasi significativi dal punto di vista clinico, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione del trattamento. In caso di successivo miglioramento dei livelli delle transaminasi, dopo l'interruzione potrebbe essere presa in considerazione la ripresa del trattamento a una dose di 1,25 mg/kg (vedere paragrafo 4.2). I dati sull'efficacia e sulla sicurezza della dose più bassa sono limitati, soprattutto in pazienti che hanno manifestato in precedenza aumenti delle transaminasi. Non sono disponibili dati sull'aumento sequenziale della dose da 1,25 mg/kg a 2,5 mg/kg dopo l'interruzione della dose a causa di livelli elevati delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento con givosiran sono stati riportati casi di aumento dei livelli sierici di creatinina e riduzione di eGFR. In uno studio controllato con placebo, l'aumento mediano della creatinina è stato di 6,5 µmol/L (0,07 mg/dL) al mese 3 e la condizione si è risolta o stabilizzata entro il mese 6, continuando il trattamento mensile con 2,5 mg/kg di givosiran.

In alcuni pazienti con malattia renale preesistente si è osservata una progressione della compromissione renale. In tali casi si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per mL, per cui è essenzialmente “senza sodio“.

In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco, givosiran ha determinato una riduzione da debole a moderata dell'attività di alcuni enzimi epatici di CYP450, aumentando di conseguenza le esposizioni plasmatiche:

Si raccomanda di prestare attenzione in caso di assunzione di medicinali che sono substrati di CYP1A2 o CYP2D6 durante il trattamento con Givlaari, perché questo medicinale può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico o alterare i loro profili di eventi avversi. Valutare la possibilità di ridurre la dose dei substrati di CYP1A2 o CYP2D6 in base all'etichettatura approvata del prodotto.

I dati relativi all'uso di Givosiran in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). L'uso di questo medicinale potrebbe essere preso in considerazione durante la gravidanza valutando il beneficio clinico atteso per la donna e i possibili rischi per il feto.

Non è noto se givosiran sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di givosiran nel latte (vedere paragrafo 5.3). Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Givlaari tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sugli effetti di givosiran sulla fertilità nell'uomo. In studi sugli animali non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Givlaari non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente e che sono state segnalate in pazienti trattati con Givosiran sono reazioni in sede di iniezione (ISR) (36%), nausea (32,4%) e affaticamento (22,5%). Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state livelli elevati delle transaminasi (0,9%) e reazione anafilattica (0,9%).

Le reazioni avverse sono presentate sulla base dei termini della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Systems Organ Class, SOC) in base alla frequenza. All'interno di ciascun gruppo di frequenze, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse è espressa in base alle seguenti categorie:

Classe di sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni anafilattica	Non comune
	Ipersensibilità	Comune
Patologie gastrointestinali	Nausea	Molto comune
Patologie epatobiliari	Aumento delle transaminasi	Molto comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutaneaa	Molto comune
Patologie renali e urinarie	Velocità di filtrazione glomerulare ridottab	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni in sede di iniezione	Molto comune
	Affaticamento	Molto comune

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

3 anni

Una volta aperto il flaconcino, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Non conservare a una temperatura superiore a 25°C.

Conservare il flaconcino nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce.