Duavive

DUAVIVE è indicato per il trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne postmenopausali, non isterectomizzate (dopo almeno 12 mesi dall'ultimo ciclo mestruale) per le quali la terapia contenente progestinici non sia appropriata.

L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace per la più breve durata possibile (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata è di 0,45 mg di estrogeni coniugati (EC) e 20 mg di bazedoxifene (BZA) da assumere sotto forma di una singola compressa orale, una volta al giorno.

Se una compressa viene dimenticata, dovrà essere assunta appena la paziente se ne ricorda. La terapia dovrà quindi essere continuata come prima. Se si è dimenticata più di una compressa, si dovrà assumere solo la più recente; la paziente non dovrà assumere il doppio della dose normale per compensare le compresse dimenticate.

EC/BZA non è stato studiato in donne di età superiore ai 75 anni. In base ai dati disponibili non è necessario nessun adattamento del dosaggio in funzione dell'età (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

La farmacocinetica di EC/BZA non è stata valutata in pazienti che presentano danno renale. L'impiego in questa popolazione non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di EC/BZA non sono state valutate in pazienti che presentano compromissione epatica. L'impiego in questa popolazione è controindicato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

L'impiego di EC/BZA nella popolazione pediatrica non è rilevante.

Uso orale.

EC/BZA può essere assunto a qualsiasi ora del giorno, a prescindere dai pasti (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere ingerite intere.

Nel trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia con EC/BZA deve essere iniziata esclusivamente per sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, dovrà essere effettuata un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno una volta all'anno e il trattamento dovrà essere proseguito solo nel caso in cui i benefici superino i rischi.

Le donne che assumono EC/BZA non devono assumere progestinici, altri estrogeni o modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM, selective oestrogen receptor modulator).

DUAVIVE (EC/BZA) non è stato studiato nel trattamento della menopausa precoce.

Prima di iniziare o riprendere il trattamento con EC/BZA, si deve raccogliere un'anamnesi personale e familiare completa. L'esame obiettivo (comprendente pelvi e mammelle) deve essere guidato dall'anamnesi e dalle controindicazioni e precauzioni per l'impiego. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici di natura e frequenza modulate sulle necessità della singola paziente. Le donne devono essere informate circa le modificazioni delle mammelle da segnalare al medico o all'infermiere (vedere di seguito ‘Cancro della mammellà). Dovranno essere effettuati esami diagnostici, compresi opportuni esami di imaging quali la mammografia, in conformità alle procedure di screening attualmente accettate, modificate in funzione delle necessità cliniche della singola paziente.

Se è presente una qualsiasi delle seguenti condizioni, se si è verificata in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o trattamenti ormonali precedenti, la paziente dovrà essere monitorata attentamente. Si deve tenere presente che queste condizioni potrebbero ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EC/BZA, in particolare:

La terapia deve essere interrotta nel caso in cui venga scoperta una controindicazione (ad esempio tromboembolia venosa, ictus e gravidanza) e nelle seguenti situazioni:

Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e di carcinoma dell'endometrio aumenta in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. L'aumento del rischio di cancro dell'endometrio segnalato tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose degli estrogeni. Dopo l'interruzione del trattamento il rischio può restare elevato per almeno 10 anni. Le donne che assumono EC/BZA non devono assumere altri estrogeni perché questo potrebbe aumentare il rischio di iperplasia dell'endometrio e di carcinoma dell'endometrio.

L'aggiunta di bazedoxifene in EC/BZA riduce il rischio di iperplasia dell'endometrio, che può essere un precursore del carcinoma dell'endometrio.

Durante il trattamento si potrebbero verificare metrorragie da interruzione o perdite. Se le metrorragie da interruzione o le perdite si presentano dopo qualche tempo dall'inizio della terapia o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, se ne dovrà accertare la causa, con esami che potrebbero comprendere una biopsia dell'endometrio per escludere la presenza di tumore maligno endometriale.

L'evidenza generale dimostra un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono una TOS a base di soli estrogeni; l'aumento del rischio dipende dalla durata di assunzione della TOS.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI) non ha riscontrato nessun aumento del rischio di cancro della mammella in donne isterectomizzate che assumono una terapia a base di soli estrogeni.

Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella nelle donne che utilizzano solo estrogeni, che è inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno-progestinico (vedere paragrafo 4.8).

I risultati derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato che, dall'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.

Uno studio osservazionale con un follow-up medio di 22 mesi ha mostrato che il rischio di insorgenza di cancro della mammella in coloro che utilizzano EC/BZA potrebbe rientrare nello stesso intervallo riscontrato nelle donne che assumono una terapia ormonale combinata a base di estrogeni e progestinici. L'effetto a lungo termine di EC/BZA sul rischio di insorgenza di cancro della mammella non è noto (vedere paragrafo 5.1).

Il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro della mammella.

L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni, che si manifesta entro 5 anni di utilizzo e si riduce con il tempo dopo l'interruzione.

Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l'uso di una terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).

L'effetto di EC/BZA sul rischio di cancro dell'ovaio non è noto.

Nel corso di studi clinici durati fino a 2 anni, condotti in donne postmenopausali con EC/BZA, sono stati segnalati casi di TEV (vedere paragrafo 4.8). Se si dovesse verificare o sospettare un evento di TEV, EC/BZA dovrà essere interrotto immediatamente.

I SERM (compreso il bazedoxifene) e gli estrogeni determinano individualmente un aumento del rischio di TEV (vedere paragrafo 4.8).

La terapia ormonale è associata a un aumento di 1,3-3 volte del rischio di sviluppo di TEV. La comparsa di un tale evento è più probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva che successivamente (vedere paragrafo 4.8).

Le pazienti affette da condizioni trombofiliche sono soggette a un rischio maggiore di TEV e la terapia ormonale può aumentare tale rischio. L'impiego di EC/BZA è controindicato in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono impiego di estrogeni, età avanzata, intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), periodo della gravidanza/postparto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste unanimità relativamente al possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come per tutti i pazienti postoperatori, devono essere prese in considerazione misure profilattiche per prevenire l'insorgenza di TEV in seguito a un intervento chirurgico. Se si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di chirurgia elettiva, si raccomanda di sospendere temporaneamente l'impiego di EC/BZA da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non dovrà ricominciare fino a quando la paziente non avrà riacquistato una completa mobilità. Inoltre, alle donne che assumono EC/BZA deve essere consigliato di fare periodicamente del movimento durante i viaggi che comportino un'immobilizzazione prolungata.

Alle donne che non presentano anamnesi personale di TEV, ma che hanno un parente di primo grado con anamnesi di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un attento counselling sulle limitazioni dello stesso (solo una parte dei difetti trombofilici viene identificata dallo screening). Se si identifica un difetto trombofilico correlato alla trombosi in membri della famiglia o se il difetto è “grave” (ad esempio deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C o una combinazione di difetti) la terapia ormonale è controindicata.

Per le donne che seguono già una terapia anticoagulante cronica è necessaria un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici della terapia ormonale.

Se dopo l'inizio della terapia si dovesse verificare o sospettare un evento di TEV, EC/BZA dovrà essere interrotto immediatamente. Le donne devono essere avvisate di contattare immediatamente il medico se avvertono un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. tumefazione dolorosa di una gamba, improvviso dolore al torace, dispnea).

Studi controllati randomizzati non hanno mostrato evidenza di protezione dall'infarto miocardico nelle donne affette o meno da malattia coronarica, trattate con terapia a base di soli estrogeni. Dati randomizzati controllati non hanno indicato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne isterectomizzate che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni.

La terapia a base di soli estrogeni è associata a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l'età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al basale è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo per le donne che assumono una terapia ormonale aumenterà con l'età (vedere paragrafo 4.8).

Uno studio osservazionale con un follow-up medio di 10-11 mesi ha mostrato che il rischio di ictus in coloro che utilizzano EC/BZA potrebbe rientrare nello stesso intervallo riscontrato nelle donne che assumono una terapia ormonale combinata a base di estrogeni e progestinici.

L'effetto a lungo termine di EC/BZA sul rischio di ictus non è noto (vedere paragrafo 5.1).

Se si dovesse verificare o sospettare un ictus, EC/BZA dovrà essere interrotto immediatamente (vedere paragrafo 4.3).

L'impiego di una terapia a base di estrogeni non migliora le funzioni cognitive. Esistono alcune evidenze di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano l'impiego di una terapia continuata a base di soli estrogeni a un'età superiore ai 65 anni.

L'effetto di EC/BZA sul rischio di demenza non è noto.

Questo medicinale contiene lattosio, saccarosio, glucosio (in polidestrosio e maltitolo liquido) e sorbitolo (in polidestrosio).

Le pazienti che soffrono di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi, di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficit della sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene sorbitolo, che può influire sulla biodisponibilità di altri medicinali somministrati in concomitanza. Si deve tenere in considerazione l'effetto additivo di tutte le fonti di sorbitolo da altri medicinali somministrati in contemporanea e dall'alimentazione.

I risultati di uno studio clinico d'interazione tra farmaci condotto con EC/BZA e degli studi d'interazione con EC o bazedoxifene in monoterapia sono riassunti di seguito.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni vengono parzialmente metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, incluso il CYP3A4. Tuttavia, in uno studio clinico d'interazione tra farmaci, la somministrazione ripetuta di 200 mg di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha avuto effetti minimi sulla farmacocinetica degli EC (in base ai livelli di estrone ed equilina) e del bazedoxifene se somministrato con un'unica dose di EC 0,45 mg/BZA 20 mg.

Il metabolismo degli estrogeni può essere incrementato dall'uso di sostanze che inducono notoriamente l'azione degli enzimi farmaco-metabolizzanti quali gli anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, mostrano al contrario proprietà di induzione se impiegati in concomitanza con ormoni steroidei. Le preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni può portare a una riduzione del loro effetto e a cambiamenti del profilo del sanguinamento dell'utero.

Il metabolismo del bazedoxifene può essere incrementato dall'uso concomitante di sostanze note per indurre l'uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT), quali rifampicina, fenobarbital, carbamazepina e fenitoina, e questo può portare a una minore concentrazione sistemica del bazedoxifene. Una riduzione dell'esposizione al bazedoxifene può essere associata a un aumento del rischio di iperplasia dell'endometrio (vedere paragrafo 4.4).

Il bazedoxifene non è soggetto o è soggetto solo minimamente al metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP). Il bazedoxifene non induce né inibisce l'attività dei principali isoenzimi del CYP ed è improbabile che interagisca con medicinali somministrati in concomitanza per effetto del metabolismo mediato dal CYP.

Non sono state rilevate interazioni farmacocinetiche significative tra il bazedoxifene e i seguenti medicinali: ibuprofene, atorvastatina e azitromicina o un antiacido contenente idrossidi di alluminio e magnesio.

EC/BZA è indicato esclusivamente per l'uso in donne postmenopausali ed è controindicato nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 4.3). Non esistono dati relativi all'uso di EC/BZA in donne in gravidanza. Se ha inizio una gravidanza durante il trattamento con EC/BZA, questo deve essere immediatamente interrotto.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici effettuati fino a oggi sull'esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico.

Studi condotti nei conigli hanno mostrato una tossicità riproduttiva per il bazedoxifene in monoterapia (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

EC/BZA è controindicato durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se il bazedoxifene sia escreto nel latte umano. Nel latte di madri che assumevano EC sono state rilevate quantità misurabili di estrogeni. La somministrazione di estrogeni a madri che allattano al seno ha mostrato di ridurre la quantità e la qualità del latte.

Non è stato effettuato nessuno studio sugli animali per valutare gli effetti sulla riproduzione dell'associazione EC/BZA.

Studi condotti con il bazedoxifene nei ratti hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

EC/BZA altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nel corso di studi clinici con bazedoxifene in monoterapia, è stata segnalata sonnolenza come reazione avversa; le pazienti devono essere avvertite di questo effetto potenziale sulla guida di veicoli e sull'uso di macchinari.

In pazienti trattate con bazedoxifene in monoterapia vi sono state segnalazioni post-marketing di sintomi visivi quali disturbo dell'acuità visiva o visione offuscata. Se si presentano tali sintomi, le pazienti devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari che richiedano un'accurata percezione visiva fino a quando i sintomi non si saranno risolti o fino a quando si saranno consultate con un medico sulla sicurezza di tali attività.

La reazione avversa segnalata più comunemente è stato il dolore addominale, che si è presentato in oltre il 10% delle pazienti degli studi clinici.

Raramente (meno di 1 caso ogni 1.000 pazienti) possono verificarsi eventi tromboembolici venosi seri.

La tabella che segue riporta le reazioni avverse osservate con EC/BZA (n = 3.168) durante studi clinici controllati con placebo. Le reazioni avverse sono state classificate come molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100) o rare (≥ 1/10.000, <1/1.000).

Il rischio di cancro della mammella associato all'impiego di soli estrogeni è segnalato in diversi studi. L'aumento del rischio per coloro che utilizzano una terapia a base di soli estrogeni è inferiore rispetto a quello che si osserva in coloro che impiegano associazioni di estrogeno-progestinico. Il livello del rischio dipende dalla durata di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Sono presentate le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e della maggiore metanalisi di studi epidemiologici prospettici.

Braccio con trattamento con soli estrogeni (ET) dello studio WHI negli Stati Uniti - rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

La più ampia metanalisi di studi epidemiologici prospettici

Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 10 anni di utilizzo nelle donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²)

Il rischio di cancro dell'endometrio è di circa 5 casi su 1.000 donne non isterectomizzate che non utilizzano una terapia ormonale sostitutiva.

Nelle donne non isterectomizzate, l'impiego di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni non è raccomandata perché determina un aumento del rischio di cancro dell'endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata della terapia con solo estrogeno e della dose impiegata, l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio negli studi epidemiologici variava tra i 5 e i 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

EC/BZA contiene bazedoxifene, che riduce il rischio di iperplasia dell'endometrio, che si può presentare con l'impiego di soli estrogeni (vedere paragrafo 4.4). L'iperplasia dell'endometrio potrebbe essere un precursore del cancro dell'endometrio.

L'impiego di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni è stato associato a un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro dell'ovaio (vedere paragrafo 4.4).

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne in trattamento con una terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni, l'assunzione di un trattamento ormonale sostitutivo di 5 anni determina circa 1 diagnosi aggiuntiva su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nell'arco di 5 anni.

Nello studio sul trattamento dell'osteoporosi con bazedoxifene (età media = 66,5 anni), il tasso di TEV su 1.000 anni-donna durante il periodo dello studio della durata di 3 anni è stato di 2,86 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e di 1,76 nel gruppo del placebo; durante il periodo dello studio della durata di 5 anni è stato di 2,34 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e 1,56 nel gruppo del placebo. Dopo7 anni il tasso di TEV su 1.000 anni-donna è stato di 2,06 nel gruppo del bazedoxifene (20 mg) e di 1,36 nel gruppo del placebo.

È noto che gli estrogeni determinano un aumento del rischio di TEV (vedere paragrafo 4.4). La comparsa di tale reazione è più probabile nel primo anno di trattamento. Di seguito sono riassunti i dati provenienti dai maggiori studi randomizzati:

Studi WHI, braccio di trattamento con soli estrogeni - rischio aggiuntivo di TEV su 5 anni di utilizzo

La terapia a base di soli estrogeni è associata a un rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte superiore. Tale rischio relativo non è dipendente dall'età o dalla durata di utilizzo, ma poiché il rischio al basale dipende fortemente dall'età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono una terapia a base di estrogeni aumenterà con l'età (vedere paragrafo 4.4). Il rischio aggiuntivo di ictus ischemico su un periodo di cinque anni di utilizzo è stato valutato nel corso del più grande studio randomizzato su donne isterectomizzate (WHI) di età compresa tra 50 e 59 anni.

Studi WHI combinati - rischio aggiuntivo di ictus ischemico* in 5 anni di utilizzo

* non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Le reazioni avverse sono state classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rare (< 1/10.000), non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate durante il trattamento con bazedoxifene in monoterapia

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per escludere eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente un appropriato trattamento sintomatico.

I sintomi di sovradosaggio di medicinali contenenti estrogeni in adulti e bambini possono comprendere nausea, vomito, dolorabilità della mammella, capogiro, dolore addominale, sonnolenza/affaticamento; nelle donne si può presentare emorragia da interruzione (di contraccettivo).

3 anni

Dopo l'apertura del blister, utilizzare entro 60 giorni.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 ºC.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.