Deferasirox Mylan

Deferasirox Mylan è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 mL/kg/mese di globuli rossi concentrati), in pazienti con beta talassemia major di età pari o superiore a 6 anni.

Deferasirox Mylan è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata, nei seguenti gruppi di pazienti:

Deferasirox Mylan è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti, di età pari e superiore a 10 anni, con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Tutti i riferimenti alla formulazione in compresse dispersibili nell'RCP si riferiscono alle compresse dispersibili del medicinale di riferimento.

Il trattamento con Deferasirox Mylan deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro.

Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (GRC) o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (es., ferritina sierica >1.000 µg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina.

Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono di rimuovere la quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, di ridurre il carico di ferro esistente.

In tutti i pazienti deve essere usata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).

Deferasirox compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione di deferasirox compresse dispersibili (vedere paragrafo 5.2). In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% più bassa della dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina.

Tabella 1 Dosi raccomandate per il sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

La dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film è di 14 mg/kg di peso corporeo.

Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg per i pazienti che necessitano di ridurre livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto).

Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto). La risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, potrebbe essere considerata una dose iniziale di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film che sia numericamente pari ad un terzo della dose di deferoxamina (es., un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana (o equivalente) potrebbe passare ad una dose iniziale giornaliera di 14 mg/kg/die di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film). Quando ciò comporta una dose giornaliera minore di 14 mg/kg di peso corporeo, la risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di adeguare la dose di Deferasirox, se necessario, ogni 3 – 6 mesi, sulla base dell'andamento dei valori della ferritina sierica. Gli adeguamenti della dose possono essere effettuati ad intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi di 21 mg/kg (es., livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 µg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo), possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg. La disponibilità di dati di efficacia e sicurezza a lungo termine da studi clinici condotti con compresse dispersibili di deferasirox utilizzato a dosi superiori a 30 mg/kg è attualmente limitata (264 pazienti seguiti in media per 1 anno dopo incremento della dose). Se si ottiene solo un controllo molto scarso dell'emosiderosi a dosi fino a 21 mg/kg, un ulteriore aumento (a un massimo di 28 mg/kg) può non ottenere un controllo soddisfacente, e si possono considerare opzioni alternative di trattamento. Se non si ottiene un controllo soddisfacente a dosi superiori a 21 mg/kg, il trattamento a tali dosi non deve essere mantenuto e si devono considerare opzioni alternative di trattamento quando possibile. Dosi superiori a 28 mg/kg non sono raccomandate, perché vi è solo un'esperienza limitata con dosi superiori a questo livello (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti trattati con dosi superiori a 21 mg/kg, devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg quando il controllo è stato ottenuto (es. livelli di ferritina sierica persistentemente al di sotto dei 2.500 µg/L e che mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo). Nei pazienti in cui il livello di ferritina sierica ha raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1.000 µg/L), devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l'intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione. Se la ferritina sierica scende consistentemente sotto i 500 µg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica costantemente >800 µg/l). La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ovunque sia disponibile. In tutti i pazienti deve essere prestata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).

Deferasirox compresse rivestite con film, mostra una maggiore biodisponibilità se comparato con le formulazioni di compresse dispersibili di deferasirox (vedere paragrafo 5.2). In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% più bassa della dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina.

Tabella 2 Dosi raccomandate per le sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti

*La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro.

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, la dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Mylan compresse rivestite con film, è di 7 mg/kg di peso corporeo.

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Dopo ogni 3 – 6 mesi di trattamento, deve essere preso in considerazione un aumento della dose, con incrementi da 3,5 a 7 mg/kg, se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g/peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 µg/L e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicinale. Dosi superiori a 14 mg/kg non sono raccomandate perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 µg/l, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg.

Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata oltre i 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 7 mg/kg o inferiore quando la LIC è <7 mg Fe/g/peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 µg/l.

Il trattamento deve essere interrotto una volta che è stato raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo (LIC <3 mg Fe/g/peso secco o ferritina sierica <300 µg/l). Non ci sono dati disponibili per la ripresa del trattamento nei pazienti che presentano riaccumulo di ferro dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di ferro corporeo e pertanto la ripresa del trattamento non può essere raccomandata.

Per i pazienti anziani le raccomandazioni posologiche sono uguali a quelle descritte in precedenza. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare, diarrea) e devono essere controllati molto attentamente per reazioni avverse che possono richiedere un adeguamento della dose.

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni:

Per i pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e 17 anni, con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, le raccomandazioni posologiche sono le stesse previste per i pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo.

Nei bambini, di età compresa tra 2 e 5 anni, con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, l'esposizione è minore rispetto a quella degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza pazienti in questo gruppo di età potrebbero necessitare di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale.

Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti:

Nei pazienti pediatrici con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg. In questi pazienti, un controllo più rigoroso della LIC e della ferritina sierica è essenziale per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). In aggiunta alla valutazione mensile della ferritina sierica, la LIC deve essere controllata ogni 3 mesi quando la ferritina sierica è ≤800 µg/l.

Bambini dalla nascita a 23 mesi di età:

Nei bambini, dalla nascita fino a 23 mesi di età, la sicurezza e l'efficacia di Deferasirox Mylan non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Deferasirox Mylan non è stato studiato in pazienti con compromissione renale ed è controindicato in pazienti con clearance della creatinina stimata <60 mL/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Deferasirox Mylan non è raccomandato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). In pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh Class B), la dose deve essere ridotta considerevolmente e seguita da un incremento progressivo fino a un limite del 50% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e, in tali pazienti, Deferasirox Mylan deve essere usato con cautela. in tutti i pazienti, prima del trattamento, la funzionalità epatica deve essere controllata ogni 2 settimane durante il primo mese e in seguito ogni mese (vedere paragrafo 4.4).

Per uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un po' di acqua. Per i pazienti che non riescono a ingerire le compresse intere, le compresse rivestite con film possono essere frantumate e somministrate spargendo la dose completa su cibo morbido, ad esempio yogurt o passata di mela (purea di mela). La dose deve essere consumata immediatamente e completamente, e non conservata per un utilizzo futuro.

Le compresse rivestite con film devono essere assunte una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora, e possono essere assunte a stomaco vuoto o con un pasto leggero (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con altre terapie ferrochelanti, in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali combinazioni (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.

Nei pazienti con breve aspettativa di vita (es., sindromi mieolodisplastiche ad alto rischio), il beneficio di Deferasirox Mylan può essere limitato e inferiore ai rischi, in particolare quando morbilità concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi,. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con Deferasirox Mylan non è raccomandato.

Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una più alta frequenza di reazioni avverse (in particolare, diarrea).

I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con Deferasirox Mylan deve essere controllata molto attentamente per individuare le reazioni avverse e per monitorare il carico di ferro. Inoltre, prima di trattare con Deferasirox Mylan bambini con talassemia non trasfusione-dipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di una esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono attualmente note.

In pazienti in trattamento con deferasirox, inclusi bambini e adolescenti, sono state osservate ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell'apparato digerente. Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani che avevano neoplasie ematologiche e/o una bassa conta piastrinica. Durante la terapia con Deferasirox Mylan, se si sospetta una reazione avversa gastrointestinale grave, i medici e i pazienti devono prestare attenzione all'insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali. In caso di ulcere gastrointestinali o emorragie, Deferasirox Mylan deve essere interrotto e una valutazione addizionale e un trattamentodevono essere iniziati. Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono Deferasirox Mylan in associazione con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei, i corticosteroidi, o i bisfosfonati orali, oltre che nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ (50 × 10⁹/L) (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento con Deferasirox Mylan possono comparire eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi le eruzioni cutanee si risolvono spontaneamente. Qualora fosse necessaria l'interruzione del trattamento, questo potrà essere ripreso dopo la risoluzione dell'eruzione, ad un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs) comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Se si sospetta qualsiasi SCAR, Deferasirox Mylan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente.

In pazienti in trattamento con deferasirox, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema), con insorgenza della reazione, nella maggior parte dei casi, entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere Deferasirox Mylan ed istituire un intervento medico appropriato. Nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità, a causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati segnalati disturbi uditivi (riduzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare esami uditivi ed oftalmici (inclusa la fondoscopia), prima dell'inizio del trattamento e successivamente ad intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se, durante il trattamento, si nota la comparsa di disturbi, può essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

In pazienti trattati con deferasirox, dopo l'immissione in commercio, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di tali citopenie) e di peggioramento dell'anemia. La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono frequentemente associate ad insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non si può escludere un ruolo contribuente o aggravante del trattamento. Nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa, deve essere considerata l'interruzione del trattamento.

Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli di ferritina sierica, per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda una riduzione della dose o un monitoraggio più rigoroso della funzione renale ed epatica e dei livelli di ferritina sierica durante i periodi di trattamento con alte dosi e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano all'intervallo di riferimento. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 µg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto 300 µg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un'interruzione del trattamento.

I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l'andamento.

In due studi clinici, il trattamento con deferasirox, fino a 5 anni, non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, per la gestione di pazienti pediatrici, con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, come misura precauzionale generale, prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari (ogni 12 mesi) devono essere monitorati peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale.

La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con Deferasirox Mylan.

Deferasirox Mylan contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

La sicurezza di deferasirox, in associazione con altri chelanti del ferro, non è stata stabilita. Pertanto, non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).

La C_max di deferasirox compresse rivestite con film è risultata aumentata (del 29%), quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Deferasirox Mylan compresse rivestite con film può essere preso sia a stomaco vuoto sia con un pranzo leggero, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT. In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox (dose singola di 30 mg/kg, formulazione compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore dell'enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell'esposizione a deferasirox del 44% (90% IC: 37% - 51%). Pertanto, l'uso concomitante di Deferasirox Mylan con potenti induttori dell'enzima UGT (es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell'efficacia di Deferasirox Mylan. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di Deferasirox Mylan.

In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha significativamente ridotto l'esposizione a deferasirox (vedere paragrafo 5.2).

In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox compresse dispersibili e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4), ha determinato una diminuzione dell'esposizione a midazolam del 17% (90% IC: 8% - 26%). Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto, si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es., ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina), data la possibile riduzione della loro efficacia.

In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l'AUC e la C_max di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% IC [2,03–2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42–1,84]). Poiché l'interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l'uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato. Se l'associazione appare necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4). Non può essere esclusa un'interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8, come paclitaxel.

In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox, come inibitore del CYP1A2, (dose ripetuta di 30 mg/kg/die, formulazione compresse dispersibili) e teofillina, substrato del CYP1A2, (dose singola di 120 mg) ha determinato un aumento dell'AUC della teofillina dell'84% (90% IC:

73% – 95%). La C_max della dose singola non è stata influenzata, ma, con la somministrazione cronica, è previsto un aumento della C_max della teofillina. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di deferasirox e teofillina. Se deferasirox e teofillina sono usati concomitantemente, dovranno essere considerati il monitoraggio della concentrazione della teofillina e una riduzione della dose di teofillina. Un'interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2 non può essere esclusa. Le stesse raccomandazioni relative alla teofillina si applicano a sostanze che sono prevalentemente metabolizzate dal citocromo CYP1A2 e che hanno uno stretto indice terapeutico (ad es., clozapina, tizanidina).

La somministrazione concomitante di deferasirox e preparati antiacidi contenenti alluminio, non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l'alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l'assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.

La somministrazione concomitante di deferasirox con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l'acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bisfosfonati orali, può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante deferasirox con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Un attento monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze.

La somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell'esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell'interazione non è chiaro. Se possibile, deve essere eseguita una valutazione della farmacocinetica (AUC, clearance) di una dose di prova di busulfano per permettere un adeguamento della dose.

Per Deferasirox non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva alle dosi risultate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare Deferasirox Mylan durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Deferasirox Mylan può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi non-ormonali aggiuntivi o alternativi quando utilizzano Deferasirox Mylan.

Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano.

L'allattamento non è raccomandato durante l'assunzione di Deferasirox Mylan.

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. Negli animali, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Deferasirox Mylan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che notano la comparsa di capogiri, reazione avversa non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

In studi clinici, condotti con Deferasirox compresse dispersibili, in pazienti adulti e pediatrici, le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico comprendono disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea. La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni e negli anziani. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento.

Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti dose-dipendenti della creatinina sierica, benché nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l'intervallo di normalità. In pazienti sia pediatrici sia adulti, con beta-talassemia e sovraccarico di ferro, durante il primo anno di trattamento, sono state osservate diminuzioni del valore medio di clearance della creatinina , ma ci sono evidenze che questa non diminuisca ulteriormente nei successivi anni di trattamento. Sono stati riportati aumenti delle transaminasi epatiche. Si raccomandano programmi di monitoraggio di sicurezza per i parametri renali ed epatici. Disturbi uditivi (diminuzione dell'udito) ed oculari (opacità del cristallino) sono non comuni, e si raccomandano esami annuali (vedere paragrafo 4.4).

Con l'uso di Deferasirox Mylan sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee (SCARs), comprendenti sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 

¹ Reazioni avverse segnalate durante l'esperienza dopo l'immissione in commercio. Esse derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l'esposizione al medicinale.

² Sono state riportate gravi forme associate ad alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.

In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati. Nel 2% dei pazienti, aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco. Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%). Con deferasirox, successivamente all'immissione in commercio, è stata osservata, insufficienza epatica, talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4). Dopo l'immissione in commercio, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (Sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno squilibrio acido-base è una complicanza nota (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave, in assenza di sottostanti alterazioni biliari documentate. Come con altri trattamenti con chelanti del ferro, nei pazienti trattati con deferasirox, sono stati osservati, non comunemente, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) (vedere paragrafo 4.4).

In una meta-analisi retrospettiva di 2.102 pazienti adulti e pediatrici beta-talassemici, con sovraccarico di ferro trasfusionale, trattati con deferasirox compresse dispersibili, in due studi clinici randomizzati e in quattro studi in aperto, della durata fino a cinque anni, durante il primo anno di trattamento, è stata osservata una diminuzione del valore medio di clearance della creatinina del 13,2% nei pazienti adulti (95% IC: −14,4%, −12,1%; n=935) e del 9,9% nei pazienti pediatrici (95% IC: −11,1%, −8,6%; n=1.142). In 250 pazienti seguiti fino a cinque anni, non è stata osservata un'ulteriore diminuzione dei livelli medi di clearance della creatinina.

In uno studio della durata di un anno, in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro (compresse dispersibili a una dose di 10 mg/kg/die), gli eventi avversi più frequenti, correlati al medicinale in studio, sono stati diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%). Alterazione dei valori di creatinina sierica e clearance della creatinina sono state riportate, rispettivamente, nel 5,5% e nell'1,8% dei pazienti. Aumenti delle transaminasi epatiche maggiori di 2 volte il valore basale e 5 volte il limite superiore di normalità, sono stati riportati nell'1,8% dei pazienti.

In due studi clinici, il trattamento con deferasirox, fino a 5 anni, non ha modificato la crescita e lo sviluppo sessuale di pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni, rispetto ai pazienti di età superiore.

La tubulopatia renale è stata principalmente segnalata in bambini e adolescenti con beta-talassemia trattati con deferasirox. In segnalazioni successivamente all'immissione in commercio, nei bambini, nel contesto di una sindrome di Fanconi, is è osservata un'alta percentuale di casi di acidosi metabolica..

È stata riportata pancreatite acuta, in particolare in bambini e in adolescenti.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I segni precoci di sovradosaggio acuto sono effetti digestivi quali dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati segnalati patologie epatiche e renali, compresi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina, con recupero dopo interruzione del trattamento. Una dose singola di 90 mg/kg, somministrata per errore, ha portato alla sindrome di Fanconi che si è risolta dopo il trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per Deferasirox. Possono essere indicate procedure standard per la gestione del sovradosaggio, così come un trattamento sintomatico, come clinicamente appropriato.

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.