Cyramza

Cyramza in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea con progressione della malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1).

Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea con progressione della malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione con paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).

La terapia con Ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia.

La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell'infusione di paclitaxel. La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula ed un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica. I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati in Tabella 1.

La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg ogni 2 settimane.

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non si manifesta una tossicità inaccettabile.

Si raccomanda una premedicazione con un antistaminico anti-H1 (per esempio difenidramina) prima dell'infusione di ramucirumab. Se un paziente presenta una reazione correlata all'infusione (infusion-related reaction – IRR) di Grado 1 o 2 (come definita dai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), la premedicazione deve essere effettuata in tutte le infusioni successive. Se un paziente presenta una IRR di Grado 1 o 2 somministrare desametasone (o un medicinale equivalente); in seguito, per le successive infusioni, effettuare la premedicazione con i seguenti medicinali o altri equivalenti: un antistaminico anti-H1 per via endovenosa (per esempio difenidramina cloridrato), paracetamolo e desametasone.

Vedere le informazioni sulla prescrizione di paclitaxel per i requisiti della premedicazione ed ulteriori informazioni.

La velocità di infusione di ramucirumab deve essere ridotta del 50% per tutta la sua durata e per tutte le infusioni successive se il paziente ha presentato una IRR di Grado 1 o 2. La somministrazione di ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospesa in caso di IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).

La pressione arteriosa dei pazienti deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di ramucirumab e trattata come indicato clinicamente. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa in caso di ipertensione grave, fino a quando sia controllata con terapia medica. In presenza di ipertensione clinicamente significativa che non può essere controllata in modo sicuro con la terapia antipertensiva, la terapia con ramucirumab deve essere sospesa definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell'arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è _≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori <2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta (6 mg/kg ogni 2 settimane). Si raccomanda una seconda riduzione della dose (a 5 mg/kg ogni 2 settimane) se si ripresenta una proteinuria _≥2 g/24 ore.

La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica.

La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa per almeno 4 settimane prima di una chirurgia elettiva. Se ci sono complicazioni nella guarigione delle ferite, la terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.4).

Gravi eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4).

Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).

Gravi sanguinamenti: sanguinamenti di grado 3 o 4 secondo il NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4). Sviluppo spontaneo di fistole (vedere paragrafo 4.4).

Riduzioni della dose di paclitaxel possono essere attuate in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. In presenza di una tossicità ematologica di Grado 4 secondo il NCI CTCAE o di tossicità non-ematologica correlata a paclitaxel di Grado 3, si raccomanda di ridurre la dose di paclitaxel entro i 10 mg/m² per tutti i cicli successivi. Se queste tossicità persistono o si ripresentano si raccomanda una ulteriore riduzione di 10 mg/m².

Negli studi registrativi non vi è stata alcuna indicazione che pazienti di 65 anni di età ed oltre sono a maggior rischio di eventi avversi rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione renale. I dati clinici suggeriscono che nessuna modifica della dose è necessaria nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione epatica. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab nei pazienti con moderata o grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandate riduzioni della dose.

La sicurezza e l'efficacia di Cyramza nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non c'è un impiego rilevante di ramucirumab nella popolazione pediatrica nella indicazione del carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato.

Dopo diluizione, Cyramza viene somministrato mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti. Non deve essere somministrato mediante bolo endovenoso o infusione endovenosa rapida. Per raggiungere la durata di infusione necessaria di circa 60 minuti, non deve essere superata la velocità massima di infusione di 25 mg/minuto, mentre la durata di infusione deve essere aumentata. Durante l'infusione il paziente deve essere monitorato per la comparsa di segni di reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4) e deve essere assicurata la disponibilità di un'adeguata attrezzatura per la rianimazione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events - ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2).

Ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e ha la potenzialità di aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).

Ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e ha la potenzialità per aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). L'esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento.

Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale, sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in combinazione con paclitaxel.

Reazioni correlate all'infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab. La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione per i segni di ipersensibilità. I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata. I pazienti trattati con ramucirumab devono avere monitorata la pressione sanguigna.

Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulta controllata con un massimo di 3 medicinali. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l'ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2).

L'impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione. In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può avere il potenziale di influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l'intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un'adeguata guarigione della ferita.

Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2).

Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di ChildPugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale. In questi pazienti, ramucirumab deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica.

I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza. Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).

Un'aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo. Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell'arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è _≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori <2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta. Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2).

Non vi sono dati di sicurezza disponibili per i pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Ogni flaconcino da 10 ml contiene circa 17 mg di sodio e ogni flaconcino da 50 ml contiene circa 85 mg di sodio. Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione con ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata influenzata quando è stato somministrato in associazione con paclitaxel.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre sono in trattamento con Cyramza e devono essere informate del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di Ramucirumab.

Non ci sono dati sull'uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sull'animale sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché l'angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi dopo somministrazione di ramucirumab può provocare effetti avversi sulla gravidanza, inclusi effetti sul feto. Cyramza deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio durante la gravidanza. Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con

ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio per il mantenimento della gravidanza e del rischio per il feto. Cyramza non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte umano. Si ritiene che l'escrezione nel latte e l'assorbimento per via orale sia ridotto. Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell'uomo. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramcuirumab (vedere paragrafo 5.3).

Cyramza non ha effetti noti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Se i pazienti avvertono sintomi che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare o di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.

Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con Ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state:

Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)

Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)

Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4)

Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab sono state:

affaticamento/astenia, neutropenia, leucopenia, diarrea, epistassi e ipertensione.

La reazioni avverse al medicinale (Adverse Drug Reactions - ADR) che sono state riportate nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000)

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

La seguente tabella mostra la frequenza e la gravità delle ADR in base ai risultati dello studio RAINBOW, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con paclitaxel o con placebo più paclitaxel.

^a  Inclusa la cardiomiopatia ipertensiva.

^b  I termini MedDRA preferiti inclusi sono emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidaria, sindrome di MalloryWeiss, melena, emorragia esofagea, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.

ADR clinicamente rilevanti riportate tra l'1% e il 5% dei pazienti trattati con ramucirumab più paclitaxel nello studio RAINBOW sono state la perforazione gastrointestinale (1.2% con ramucirumab più paclitaxel rispetto allo 0.3% con placebo più paclitaxel) e la sepsi (3.1% con ramucirumab più paclitaxel rispetto all'1.8% con placebo più paclitaxel).

La seguente tabella mostra la frequenza e la gravità delle ADR in base ai risultati dello studio REGARD, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in monoterapia associato alla migliore terapia medica di supporto (Best Supportive Care - BSC) o con placebo più BSC.

^a  Terminologia preferita MedDRA (Versione 15.0)

^b  Non ci sono state ADR di grado 5 per Cyramza. É stata evidenziata una ADR di Grado 4 per ipopotassiemia e una per iposodiemia.

^c  Fate riferimento ai NCI CTCAE (Versione 4.0) per ogni grado di tossicità.

^d  I termini MedDRA preferiti inclusi sono: diminuita potassiemia e ipopotassiemia.

^e  I termini MedDRA preferiti inclusi sono: aumento della pressione sanguigna e ipertensione.

^f  I termini MedDRA preferiti inclusi sono: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico.

ADR clinicamente rilevanti riportate tra l'1% e il 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD sono state: neutropenia, eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), ostruzione intestinale, epistassi e rash.

Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado _≥ 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all'infusione e proteinuria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: (http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).

Non ci sono dati sul sovradosaggio nell'uomo. Cyramza è stato somministrato in uno studio di fase 1 fino a 10 mg/kg ogni due settimane senza raggiungere una dose massima tollerata. In caso di sovradosaggio, deve essere utilizzata una terapia di supporto.

Flaconcino chiuso 3 anni.

Se preparate come indicato, le soluzioni per infusione di Cyramza non contengono conservanti antimicrobici.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso di Cyramza è stata dimostrata per 24 ore a temperature tra 2°C e 8°C o per 4 ore a 25°C in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima e durante l'uso che normalmente non devono superare le 24 ore a temperature tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.