Cresemba - Capsula

CRESEMBA è indicato negli adulti per il trattamento di

Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato dei farmaci antimicotici.

È possibile attuare una terapia mirata precoce (terapia preventiva o basata sulla diagnostica) in attesa che la malattia sia confermata da specifici test diagnostici. Tuttavia, una volta disponibili tali risultati, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza.

La dose di carico raccomandata è di due capsule (equivalente a 200 mg di Isavuconazolo) ogni 8 ore per le prime 48 ore (6 somministrazioni in totale).

La dose di mantenimento raccomandata è di due capsule (equivalente a 200 mg di isavuconazolo) una volta al giorno, a partire da 12-24 ore dopo l'ultima dose di carico.

La durata della terapia deve essere stabilita in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.1).

Per trattamenti a lungo termine di durata superiore a 6 mesi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

CRESEMBA è disponibile anche sotto forma di polvere per concentrato per soluzione per infusione, contenente 200 mg di isavuconazolo.

Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (98%, vedere paragrafo 5.2), il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa è appropriato se clinicamente indicato.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani; l'esperienza clinica in tale popolazione è, tuttavia, limitata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). L'uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di CRESEMBA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Le capsule di CRESEMBA possono essere assunte con o senza cibo.

Le capsule di CRESEMBA devono essere ingerite intere. Le capsule non vanno masticate, frantumate, sciolte o aperte.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con -dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con induttori forti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.4).

L‘ipersensibilità a Isavuconazolo può determinare reazioni avverse tra cui reazione anafilattica, ipotensione, insufficienza respiratoria, dispnea, eruzione da farmaci, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione anafilattica, l'uso di isavuconazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato.

Si deve prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.

Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione avversa cutanea severa, si deve sospendere la somministrazione di CRESEMBA.

Isavuconazolo è controindicato nei pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.3).

In uno studio sull'intervallo QT condotto su soggetti umani sani, isavuconazolo ha accorciato l'intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al placebo è stata di 13,1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 17,1; 9,1 ms]. L'aumento della dose a 600 mg ha determinato una differenza della LSM rispetto al placebo di 24,6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 28,7; 20,4 ms].

È necessario prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti che assumono altri medicinali noti per ridurre l'intervallo QT, come rufinamide.

In alcuni studi clinici è stato segnalato un aumento delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). L'aumento delle transaminasi epatiche ha raramente richiesto l'interruzione di isavuconazolo. Se clinicamente indicato, si deve prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. É stata segnalata epatite con gli agenti azolici antimicotici compreso isavuconazolo.

Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). L'uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali effetti tossici del farmaco (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Ketoconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Per l'inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell'esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4/5, si può prevedere un effetto meno pronunciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo; tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Isavuconazolo può essere considerato un inibitore moderato di CYP3A4/5 per cui l'esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP3A4 può risultare aumentata in caso di co-somministrazione con isavuconazolo. L'uso concomitante di isavuconazolo e substrati di CYP3A4 come gli immunosoppressori tacrolimus, sirolimus e ciclosporina può aumentare l'esposizione sistemica a tali medicinali. Durante la co-somministrazione possono essere necessari un monitoraggio terapeutico appropriato dei farmaci e un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5).

Isavuconazolo è un induttore di CYP2B6. L'esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP2B6 può risultare ridotta in caso di co-somministrazione con isavuconazolo. Si deve quindi prestare attenzione quando substrati di CYP2B6, specialmente medicinali con indice terapeutico stretto, come ciclofosfamide, sono co-somministrati con isavuconazolo. L'uso concomitante del substrato di CYP2B6 efavirenz e di isavuconazolo è controindicato poiché efavirenz è un induttore moderato di CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.3).

Isavuconazolo può aumentare l'esposizione ai medicinali che sono substrati della P-gp. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati della P-gp, specialmente se hanno un indice terapeutico stretto, come digossina, colchicina e dabigatran etexilato, se somministrati insieme a isavuconazolo (vedere paragrafo 4.5).

I dati clinici su isavuconazolo nel trattamento della mucormicosi sono limitati a uno studio clinico prospettico non controllato su 37 pazienti affetti da mucormicosi comprovata o probabile che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario o perché altri trattamenti antimicotici (principalmente amfotericina B) non erano appropriati.

Per le singole specie di Mucorales, i dati di efficacia clinica sono molto limitati, spesso a uno o due pazienti (vedere paragrafo 5.1). Dati sulla suscettibilità sono disponibili solo per un sottogruppo ristretto di casi. Questi dati indicano che le concentrazioni di isovuconazolo richieste per l'inibizione in vitro sono molto variabili in generi/specie diversi all'interno dell'ordine Mucorales e generalmente sono superiori alle concentrazioni richieste per inibire le specie di Aspergillus. Si deve osservare che non è stato condotto alcuno studio di ricerca dello dose nella mucormicosi e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell'aspergillosi invasiva.

Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co-somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo.

La co-somministrazione di isavuconazolo con l'inibitore forte di CYP3A4/5 ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Per l'inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell'esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5.

La co-somministrazione di isavuconazolo con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co-somministrazione di isavuconazolo può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6.

Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P-gp); la co-somministrazione con isavuconazolo può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp.

Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando isavuconazolo è somministrato insieme a substrati della BCRP.

Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell'OCT2 può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

Isavuconazolo è un inibitore debole dell'UGT. La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell'UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 (l'aumento è indicato con “↑“, la riduzione con “↓“), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 1 sono stati condotti con la dose raccomandata di isavuconazolo.

I dati relativi all'uso di CRESEMBA in donne in gravidanza non ci sono.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.

CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in pazienti con infezioni micotiche severe o potenzialmente fatali, nelle quali Isavuconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto.

CRESEMBA non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di isavuconazolo/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA.

Non vi sono dati sull'effetto di isavuconazolo sulla fertilità umana. Studi sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità in ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Isavuconazolo presenta una moderata possibilità di alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono evitare di guidare o usare macchinari se sviluppano sintomi quali stato confusionale, sonnolenza, sincope e/o capogiro.

Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento sono state: valori epatici elevati nelle analisi chimiche (7,9%), nausea (7,4%), vomito (5,5%), dispnea (3,2%), dolore addominale (2,7%), diarrea (2,7%), reazione nel sito di iniezione (2,2%), cefalea (2,0%), ipokaliemia (1,7%) ed eruzione cutanea (1,7%).

Le reazioni avverse che hanno più frequentemente portato all'interruzione permanente del trattamento con Isavuconazolo sono state: stato confusionale (0,7%), insufficienza renale acuta (0,7%), aumento della bilirubina ematica (0,5%), convulsioni (0,5%), dispnea (0,5%), epilessia (0,5%), insufficienza respiratoria (0,5%) e vomito (0,5%).

La Tabella 2 presenta le reazioni avverse a isavuconazolo nel trattamento delle infezioni micotiche invasive, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.

La frequenza delle reazioni avverse è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); e non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2 Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alla frequenza
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse da farmaci
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Neutropenia, trombocitopenia^, pancitopenia, leucopenia^, anemia^
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità^
Non nota	Reazione anafilattica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipokaliemia, appetito ridotto
Non comune	Ipomagnesiemia, ipoglicemia, ipoalbuminemia, malnutrizione^
Disturbi psichiatrici
Comune	Delirium^#
Non comune	Depressione, insonnia^
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, sonnolenza
Non comune	Convulsioni^, sincope, capogiro, parestesia^, encefalopatia, pre-sincope, neuropatia periferica, disgeusia
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigine
Patologie cardiache
Non comune	Fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia^, palpitazioni, flutter atriale, intervallo QT dell'elettrocardiogramma abbreviato, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari
Patologie vascolari
Comune	Tromboflebite^
Non comune	Collasso circolatorio, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea^, insufficienza respiratoria acuta^
Non comune	Broncospasmo, tachipnea, emottisi, epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune	Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale^
Non comune	Dispepsia, stipsi, distensione dell'addome
Patologie epatobiliari
Comune	Valori epatici elevati nelle analisi chimiche^#
Non comune	Epatomegalia; Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Eruzione cutanea^, prurito
Non comune	Petecchie, alopecia, eruzione da farmaci, dermatite^
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Dolore dorsale
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Dolore toracico^, stanchezza
Non comune	Edema periferico^, malessere, astenia
^ Indica che i termini preferiti appropriati sono stati raggruppati in un singolo concetto medico. * Reazione avversa identificata dopo l'immissione in commercio # Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate qui di seguito

Il vaneggiamento include reazioni di stato confusionale.

I valori epatici elevati nelle analisi chimiche includono eventi di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia, prova di funzione epatica anormale e transaminasi aumentate.

In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti con malattia micotica invasiva causata da Aspergillus spp. o altri funghi filamentosi, al termine del trattamento in studio sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) > 3 x ULN (limite normale superiore) nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo. Aumenti marcati delle transaminasi epatiche >10 x ULN si sono sviluppati nell'1,2% dei pazienti trattati con isavuconazolo.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In uno studio sul QT, i sintomi riportati più frequentemente a dosi sovraterapeutiche di Isavuconazolo (equivalenti a 600 mg/die di isavuconazolo) rispetto al gruppo trattato con dosi terapeutiche (equivalenti a 200 mg/die di isavuconazolo) hanno incluso: cefalea, capogiro, parestesia, sonnolenza, alterazione dell'attenzione, disgeusia, bocca secca, diarrea, ipoestesia orale, vomito, vampata di calore, ansia, irrequietezza, palpitazioni, tachicardia, fotofobia e artralgia.

Isavuconazolo non viene rimosso mediante emodialisi. Non esiste alcun antidoto specifico per isavuconazolo. In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento di supporto.

30 mesi

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.