Capecitabina Zentiva

    Ultimo aggiornamento: 26/05/2023

    Cos'è Capecitabina Zentiva?

    Capecitabina Zentiva è un farmaco a base del principio attivo Capecitabina, appartenente alla categoria degli Antineoplastici antimetaboliti e nello specifico Analoghi della pirimidina. E' commercializzato in Italia dall'azienda Zentiva Italia S.r.l..

    Capecitabina Zentiva può essere prescritto con Ricetta RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti.

    Confezioni

    Capecitabina Zentiva 500 mg 120 compresse rivestite con film

    Informazioni commerciali sulla prescrizione

    Titolare: Zentiva Italia S.r.l.
    Ricetta: RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
    Classe: A
    Principio attivo: Capecitabina
    Gruppo terapeutico: Antineoplastici antimetaboliti
    ATC: L01BC06 - Capecitabina
    Forma farmaceutica: compresse rivestite


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    Indicazioni

    Perché si usa Capecitabina Zentiva? A cosa serve?
    Capecitabina Zentiva è indicato:
    • per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).
    • per il trattamento del carcinoma del colon–retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).
    • per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione con un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
    • in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un'antraciclina.
    • in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un'antraciclina o per i quali non è indicata un'ulteriore terapia con antracicline.

    Posologia

    Come usare Capecitabina Zentiva: Posologia
    Capecitabina Zentiva deve essere prescritta solo da un medico specializzato nell'uso di medicinali antineoplastici. Si raccomanda un controllo attento di tutti i pazienti durante il primo ciclo di terapia. Il trattamento deve essere interrotto alla comparsa di tossicità non tollerabile o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di capecitabina di 1.250 mg/m2 e 1.000 mg/m2 sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.
    Posologia
    Posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.1):
    Monoterapia
    Carcinoma del colon, del colon-retto e gastrico
    Nella somministrazione in monoterapia, il dosaggio iniziale consigliato di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma del colon–retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1.250 mg/m2, somministrato due volte al giorno (mattino e sera; dosaggio totale giornaliero pari a 2.500 mg/m²) per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon di stadio III è raccomandata per un totale di 6 mesi.
    Terapia combinata
    Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico
    Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1.000 mg/m2, se somministrato due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrato continuativamente (vedere paragrafo 5.1). Per la combinazione con irinotecan, la dose iniziale raccomandata è 800 mg/m2 se somministrato 2 volte al giorno per 14 giorni seguiti da 7 giorni in combinazione con irinotecan 200 mg/m2 al giorno. L'introduzione di bevacizumab in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l'associazione capecitabina più cisplatino si deve iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre–medicazione per mantenere un'adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l'associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda un trattamento adiuvante della durata di 6 mesi.
    Carcinoma mammario
    In associazione con docetaxel, il dosaggio iniziale raccomandato di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è 1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l'associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, si deve iniziare una pre–medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in accordo al riassunto delle caratteristiche del prodotto di docetaxel.
    Calcolo della dose di Capecitabina Zentiva
    Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, per un dosaggio iniziale di 1.250 mg/m2
     
    Dosaggio di 1.250 mg/m2 (due volte al giorno)
     
    Dosaggio pieno
    1.250 mg/m2
    Numero di compresse da 500 mg
    per ciascuna somministrazione
    (da assumere al mattino e alla sera)
    Dose ridotta (75%)
    950 mg/m2
    Dose ridotta (50%)
    625 mg/m2
    Superficie corporea (m2)
    Dose per singola
    somministrazione (mg)
    500 mg
    Dose per singola somministrazione (mg)
    Dose per singola somministrazione (mg)
    ≤1,26
    1.500
    3
    1.150
    800
    1,27 – 1,38
    1.650
    3
    1.300
    800
    1,39 – 1,52
    1.800
    3
    1.450
    950
    1,53 – 1,66
    2.000
    4
    1.500
    1.000
    1,67 – 1,78
    2.150
    4
    1.650
    1.000
    1,79 – 1,92
    2.300
    4
    1.800
    1.150
    1,93 – 2,06
    2.500
    5
    1.950
    1.300
    2,07 – 2,18
    2.650
    5
    2.000
    1.300
    ≥2,19
    2.800
    5
    2.150
    1.450
    Tabella 2 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, per un dosaggio iniziale di 1.000 mg/m²
     
    Dosaggio di 1.000 mg/m2 (due volte al giorno)
     
    Dosaggio pieno 1000 mg/m2
    Numero di compresse da 500 mg
    per ciascuna somministrazione
    (da assumere al mattino e alla sera)
    Dose ridotta (75%)
    750 mg/m2
    Dose ridotta (50%)
    500 mg/m2
    Superficie corporea (m2)
    Dose per singola
    somministrazione (mg)
    500 mg
    Dose per singola somministrazione (mg)
    Dose per singola somministrazione (mg)
    ≤1,26
    1.150
    2
    800
    600
    1,27 – 1,38
    1.300
    2
    1.000
    600
    1,39 – 1,52
    1.450
    2
    1.100
    750
    1,53 – 1,66
    1.600
    2
    1.200
    800
    1,67 – 1,78
    1.750
    2
    1.300
    800
    1,79 – 1,92
    1.800
    3
    1.400
    900
    1,93 – 2,06
    2.000
    4
    1.500
    1.000
    2,07 – 2,18
    2.150
    4
    1.600
    1.050
    ≥2,19
    2.300
    4
    1.750
    1.100
    Modifiche della posologia durante il trattamento:
    Generale
    La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente diventeranno serie o rischiose per la vita, come l'alopecia, l'alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche del dosaggio consigliate in caso di tossicità:
    Tabella 3 Schema di riduzione della dose di Capecitabina Zentiva (ciclo di 3 settimane o somministrazione continua)
    Gradi di tossicità*
    Modifiche della dose durante un ciclo di terapia
    Modifica della dose per il ciclo/la dose successiva
    (% del dosaggio iniziale)
    • Grado 1
    Mantenere il livello della dose
    Mantenere il livello della dose
    • Grado 2
    – Prima comparsa
    Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1
    100%
    – Seconda comparsa
    75%
    – Terza comparsa
    50%
    – Quarta comparsa
    Interruzione permanente del trattamento
    Non applicabile
    • Grado 3
    – Prima comparsa
    Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1
    75%
    – Seconda comparsa
    50%
    – Terza comparsa
    Interruzione permanente del trattamento
    Non applicabile
    • Grado 4
    – Prima comparsa
    Interruzione permanente o Qualora il medico ritenga che la continuazione del trattamento sia nel miglior interesse per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1
    50%
    – Seconda comparsa
    Interruzione permanente
    Non applicabile
    * secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano–piede e l'iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.
    Ematologia:I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.
    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione con altri medicinali:
    Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione con altri medicinali devono essere eseguite in accordo alla precedente tabella 3 per Capecitabina e in accordo al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto per l'altro/gli altri medicinale/i.
    All'inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l'altro/gli altri medicinale/i, la somministrazione della terapia deve essere ritardata fino al raggiungimento delle condizioni per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.
    Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico curante non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell'altro medicinale modificata in accordo alle relative informazioni prescrittive.
    Se l'altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso quando le condizioni per la reintroduzione di capecitabina si siano ristabilite.
    Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni speciali di pazienti.
    Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata ininterrottamente in associazione con altri medicinali:
    Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata ininterrottamente in associazione con altri medicinali devono essere eseguite in accordo alla precedente tabella 3 per capecitabina e in accordo al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto per l'altro/gli altri medicinale/i.
    Modifiche della posologia in popolazioni speciali di pazienti:
    Compromissione epatica
    Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter raccomandare modifiche del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica. Non esistono dati relativi alla compromissione epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.
    Danno renale
    Capecitabina è controindicato in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L'incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1.250 mg/m2 nei pazienti con danno renale moderato al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1.000 mg/m² in pazienti con danno renale moderato al basale. Non si raccomanda alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). Sono consigliabili un attento monitoraggio e l'interruzione immediata del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, e la dose successiva deve essere modificata come indicato nella precedente tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, capecitabina deve essere interrotta. Queste raccomandazioni sulle modifiche della posologia in caso di danno renale si applicano sia alla monoterapia che all'uso in associazione (vedere anche paragrafo "Anziani" riportato di seguito).
    Anziani
    Durante l'utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Comunque i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno riportato con maggiore frequenza reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.
    Quando capecitabina è stato usato in associazione con altri medicinali, i pazienti anziani (≥ 65 anni), hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.
    • In combinazione a docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m2 due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Se non si manifesta tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione con docetaxel, il dosaggio di capecitabina può essere cautamente incrementato a 1.250 mg/m2 due volte al giorno.
    Popolazione pediatrica
    Non c'è stato un uso importante di capecitabina nella popolazione pediatrica per l'indicazione del carcinoma del colon, del colon–retto, gastrico e alla mammella.
    Modo di somministrazione
    Le compresse di Capecitabina Zentiva devono essere deglutite intere con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto.
    Le compresse di Capecitabina Zentiva non devono essere frantumate o tagliate.

    Controindicazioni

    Quando non dev'essere usato Capecitabina Zentiva
    • Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoropirimidine.
    • Ipersensibilità al principio attivo, al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
    • Deficit totale noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).
    • Durante la gravidanza e l'allattamento.
    • Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
    • Nei pazienti affetti da grave compromissione epatica.
    • Nei pazienti affetti da grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
    • Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per le interazioni farmacologiche).
    • Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.

    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

    Cosa serve sapere prima di prendere Capecitabina Zentiva
    Tossicità limitanti la dose
    Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano–piede (reazione cutanea mano–piede, eritrodisestesia palmo–plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.
    Diarrea
    I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC, CTG) si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento. Per diarrea di grado 4 un incremento ≥10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
    Disidratazione
    La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con preesistente compromissione della funzione renale o quando la Capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci nefrotossici. Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione può essere potenzialmente fatale.
    Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modifiche della dose devono essere effettuate per l'evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).
    Sindrome mano–piede
    La sindrome mano-piede nota anche come reazione cutanea mano–piede o eritrodisestesia palmo–plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia. La sindrome mano–piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.
    La sindrome mano–piede di grado 2 è definita come eritema e edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
    La sindrome mano–piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l'attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. La sindrome mano-piede persistente o grave (di grado 2 o superiore) può condurre ad una perdita delle impronte digitali che possono avere conseguenze nell'identificazione del paziente.
    Se dovesse verificarsi sindrome mano–piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o riduzione dell'intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano–piede di grado 3, i dosaggi successivi di capecitabina devono essere diminuiti. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l'uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano–piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l'efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con capecitabina.
    Cardiotossicità
    La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con anamnesi di malattia dell'arteria coronarica. Aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano capecitabina. I pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
    Ipo– o ipercalcemia.
    Ipo– o ipercalcemia è stata riportata durante il trattamento con capecitabina. I pazienti con pre–esistente storia di ipo– o ipercalcemia devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
    Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.
    Deve essere esercitata cautela nei pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico come ad esempio metastasi nel cervello o neuropatie (vedere paragrafo 4.8).
    Diabete mellito o disturbi elettrolitici
    I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.
    Anticoagulanti cumarino–derivati
    In uno studio sull'interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell'AUC media (+57%) di S–warfarin. Questi dati suggeriscono un'interazione, probabilmente dovuta all'inibizione dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino–derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l'eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).
    Brivudina
    Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina. A seguito di questa interazione tra farmaci sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina ai pazienti in trattamento con capecitabina, misure efficaci per ridurre la tossicità di capecitabina devono essere adottate. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune a prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
    Compromissione epatica
    In assenza di dati sulla sicurezza e l'efficacia in pazienti con compromissione epatica, l'utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤2,5 x LSN.
    Danno renale
    L'incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da danno renale moderato (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
    Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

    L'attività della DPD è limitante la velocità nel catabolismo del 5-fluorouracile (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità correlata alle fluoropirimidine, incluse per esempio stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.
    La tossicità correlata al deficit di DPD generalmente si manifesta durante il primo ciclo di trattamento o dopo l'aumento della dose.
    Deficit completo di DPD
    Il deficit completo di DPD è raro (0,01-0,5% dei caucasici). I pazienti con deficit completo di DPD sono ad alto rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o essere fatali e non devono essere trattati con Capecitabina Zentiva (vedere paragrafo 4.3).
    Deficit parziale di DPD
    Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità severa e in grado di mettere in pericolo la vita. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta per limitare questa tossicità. Il deficit di DPD deve essere considerato un parametro di cui tenere conto insieme ad altre misure di routine per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate con un attento monitoraggio.
    Analisi di determinazione del deficit di DPD
    Prima dell'inizio del trattamento con Capecitabina Zentiva si raccomanda l'analisi per la determinazione del fenotipo e/o del genotipo, nonostante le incertezze relative alle metodologie ottimali di analisi. Occorre prendere in considerazione le linee guida cliniche applicabili.
    Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD
    L'analisi pre-trattamento della determinazione di mutazioni rare del gene DPYD può identificare i pazienti con deficit di DPD.
    Le quattro varianti di DPYD c.1905+1G>A [detta anche DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un'assenza completa o la riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare potrebbero essere altresì associate a un maggior rischio di tossicità severa o in grado di mettere in pericolo la vita.
    Certe mutazioni omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD (per es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano l'assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica della DPD.
    I pazienti con alcune varianti eterozigoti di DPYD (incluse le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un maggior rischio di tossicità severa quando trattati con fluoropirimidine.
    La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G.
    I dati sulla frequenza delle quattro varianti di DPYD in popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Al momento, le quattro varianti di DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nelle popolazioni di origine africana (afro-americana) o asiatica.
    Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD
    Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-trattamento del substrato endogeno della DPD, l'uracile (U) nel plasma.
    Concentrazioni elevate di uracile pre-trattamento sono associate a un maggior rischio di tossicità. Nonostante le incertezze relative alle soglie di uracile che definiscono il deficit completo e parziale di DPD, un livello ematico di uracile ≥16 ng/ml e <150 ng/ml va considerato indicativo di deficit parziale di DPD e associato ad un maggior rischio di tossicità delle fluoropirimidine. Un livello ematico di uracile ≥150 ng/ml va considerato indicativo di deficit completo di DPD ed associato ad un rischio di tossicità delle fluoropirimidine in grado di mettere in pericolo la vita o fatale

    Complicazioni oftalmologiche
    I pazienti devono essere attentamente controllati a causa di complicazioni oftalmologiche come cheratiti e disturbi corneali, soprattutto se hanno avuto precedenti patologie dell'occhio. Il trattamento delle patologie dell'occhio deve essere iniziato in modo clinicamente appropriato.

    Reazioni cutanee gravi
    La capecitabina può indurre reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. La capecitabina deve essere interrotta permanentemente in pazienti che hanno avuto esperienza di reazioni cutanee gravi durante il trattamento.

    Le compresse di Capecitabina Zentiva non devono essere frantumate o tagliate. In caso di esposizione del paziente o di chi se ne prende cura a compresse schiacciate o tagliate di Capecitabina Zentiva potrebbero verificarsi reazioni avverse al medicinale (vedere paragrafo 4.8).

    Eccipienti
    Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio(23 mg) per compressa, che equivale a dire essenzialmente “senza sodio“.

    Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

    Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Capecitabina Zentiva
    Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.
    Interazioni con altri medicinali
    Brivudina
    É stata riportata un'interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-Fluorouracile, tegafur) dovuta all'inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo brivudina non deve essere somministrato in concomitanza con capecitabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con capecitabina.
    Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di capecitabina.
    Substrati del citocromo P-450 2C9
    Oltre agli studi sul warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione tra la capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare cautela nel somministrare la capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino-derivati di sotto, e il paragrafo 4.4.
    Anticoagulanti cumarino–derivati
    In pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino–derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall'inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall'interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull'interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementato del 57% l'AUC di S–warfarin con un incremento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R–warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l'isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino–derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l'eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.
    Fenitoina
    Durante il trattamento concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, risultanti in sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l'eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
    Acido folinico/acido folico
    Uno studio sull'associazione di capecitabina e di acido folinico ha mostrato che l'acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l'acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall'acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti è 3.000 mg/m2 al giorno, mentre quando capecitabina era associata ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di capecitabina scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno. Una maggiore tossicità può risultare rilevante quando si passa da 5-FU/LV a capecitabina. Questo può essere rilevante anche con l'aggiunta di acido folico per deficienza di folato dovuta a similarità tra acido folinico e acido folico.
    Antiacidi
    É stato studiato l'effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5'–DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5'–DFUR, 5–FU e FBAL).
    Allopurinolo
    Sono state osservate interazioni del 5–FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell'efficacia del 5–FU. Si deve evitare l'uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.
    Interferone alfa
    La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa–2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando capecitabina era somministrato da solo.
    Radioterapia
    La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m2 al giorno, usando sia un regime posologico continuo o un regime giornaliero da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.
    Oxaliplatino
    Non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell'esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab.
    Bevacizumab
    Non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
    Interazione con il cibo
    In tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all'efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

    Fertilità, gravidanza e allattamento

    Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne
    Le donne potenzialmente fertili devono essere informate di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina deve essere usato un metodo contraccettivo efficace.
    In base ai risultati sulla tossicità genetica, durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina i pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
    Gravidanza
    Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina se somministrato a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicato in gravidanza.
    Allattamento
    Non è noto se la capecitabina sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi per valutare l'impatto di capecitabina sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell'allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti Poiché il rischio di potenziale danno al lattante non è noto, l'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l'ultima dose.
    Fertilità
    Non ci sono dati su capecitabina e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di capecitabina hanno incluso femmine in età fertile e maschi solo se disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole.
    Sono stati osservati effetti sulla fertilità in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

    Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

    Capecitabina influenza in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Capecitabina può indurre capogiri, affaticamento e nausea.

    Effetti indesiderati

    Quali sono gli effetti collaterali di Capecitabina Zentiva
    Riassunto del profilo di sicurezza
    Il profilo globale di sicurezza di Capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.
    Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.
    Lista delle reazioni avverse in forma tabulare
    Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l'assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella tabella 5 per l'assunzione di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
    Capecitabina in monoterapia
    La tabella 4 elenca le ADR associate all'uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un'analisi aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all'incidenza globale derivante dall'analisi aggregata.
    Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia.
    Sistema corporeo
    Molto comune
    Tutti i gradi
    Comune
    Tutti i gradi
    Non comune
    Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti
    Raro/molto raro (esperienza dopo commercializzazione)
    Infezioni ed infestazioni
    –
    Infezione virale erpetica, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio inferiore
    Sepsi, infezione del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale
     
    Tumori benigni, maligni e non specificati
    –
    –
    Lipoma
     
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    –
    Neutropenia, anemia
    Neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del Rapporto internazionale normalizzato (INR)/ Prolungamento del tempo di protrombina
     
    Disturbi del sistema immunitario
    –
    –
    Ipersensibilità
    Angioedema (raro) 
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    Anoressia
     
    Disidratazione, perdita di peso
    Diabete, ipokaliemia, disturbi dell'appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia
     
    Disturbi psichiatrici
    –
    Insonnia, depressione
    Stato confusionale, attacco di panico, depressione dell'umore, riduzione della libido
     
    Patologie del sistema nervoso
    –
    Cefalea, letargia, capogiri, parestesia, disgeusia
    Afasia, compromissione della memoria, atassia, sincope, disturbi dell'equilibrio, disturbi sensori, neuropatia periferica
    Leucoencefalopatia tossica (molto raro)
    Patologie dell'occhio
    –
    Aumento della lacrimazione congiuntivite, irritazione dell'occhio
    Ridotta acuità visiva, diplopia
    Stenosi del dotto lacrimale (raro), disturbi della cornea (raro), cheratiti (raro), cheratite puntata (raro)
    Patologie dell'orecchio e del labirinto
    –
    –
    Vertigine, dolore all'orecchio
     
    Patologie cardiache
    –
    –
    Angina instabile, angina pectoris, ischemia miocardica, infarto, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni
    Fibrillazione ventricolare (raro), prolungamento QT (raro), torsione di punta (raro), bradicardia (raro), vasospasmo (raro)
    Patologie vascolari
    –
    Tromboflebite
    Trombosi venosa profonda, ipertensione, petecchie, ipotensione, vampate di calore, senso di freddo alle estremità
     
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    –
    Dispnea, epistassi, tosse, rinorrea
    Embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo
     
    Patologie gastrointestinali
    Diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale
    Emorragia gastrointestinale, costipazione, dolore all'addome superiore, dispepsia, flatulenza, secchezza fauci del cavo orale
    Ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore all'addome inferiore, esofagite, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci
     
    Patologie epatobiliari
    –
    Iperbilirubinemia, anomalie nei test di funzionalità epatica
    Ittero
    Insufficienza epatica (raro), colestasi epatica (raro)
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare**
    Eruzione cutanea, alopecia eritema, pelle secca, prurito, iperpigmentazione cutanea, rash maculare, desquamazione della pelle, dermatite, disturbi di pigmentazione, disturbi ungueali
    Vescicole, ulcerazione della pelle, rash, orticaria, reazione da fotosensibilità, eritema palmare, rigonfiamento facciale, porpora, Sindrome da rievocazione di irradiazione
    Lupus eritematoso cutaneo (raro). Reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Steven – Johnson e Necrolisi epidermica Tossica (molto raro) (vedere paragrafo 4.4).
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    –
    Dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia
    Rigonfiamento delle articolazioni, dolore osseo, dolore facciale, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare
     
    Patologie renali e urinarie
    –
    –
    Idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia
     
    Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
    –
    –
    Emorragia vaginale
     
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    Affaticamento, astenia
    Piressia, edema periferico, malessere, dolore toracico
    Edema, brividi, malattia simil–influenzale, rigidità, aumento della temperatura corporea
     
    ** Sulla base dell'esperienza post-marketing la Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare grave o persistente può condurre col tempo alla perdita di impronte digitali (vedere paragrafo 4.4).
    Capecitabina nella terapia di associazione
    La tabella 5 elenca le ADR associate all'uso di capecitabina in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all'incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
    Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l'ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.
    Tabella 5 Riassunto delle ADR riportate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.
    Sistema corporeo
    Molto comune
    Tutti i gradi
    Comune
    Tutti i gradi
    Raro/molto raro (esperienza dopo commercializzazione)
    Infezioni ed infestazioni
    –
    Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, +Infezione, Herpes orale
     
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    +Neutropenia, +Leucopenia, +Anemia, +Febbre neutropenica, Trombocitopenia
    Depressione midollare, Neutropenia febbrile+
     
    Disturbi del sistema immunitario
    –
    Ipersensibilità
     
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    Riduzione dell'appetito
    Ipokaliemia, Iponatremia, Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia
     
    Disturbi psichiatrici
    –
    Disturbi del sonno, Ansia
     
    Patologie del sistema nervoso
    Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia periferica sensoriale, Disgeusia, Cefalea
    Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia
     
    Patologie dell'occhio
    Aumento della lacrimazione
    Disturbi della visione, Secchezza oculare, Dolore oculare, Compromissione della vista, Vista offuscata
     
    Patologie dell'orecchio e del labirinto
    –
    Tinnito, Ipoacusia
     
    Patologie cardiache
    –
    Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto
     
    Patologie vascolari
    Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi
    Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di calore, Flebiti
     
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    Mal di gola, Disestesia della faringe
    Singhiozzo, Dolore della faringe e/o laringe, Disfonia
     
    Patologie gastrointestinali
    Stipsi, Dispepsia
    Emorragia dell'addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all'addome inferiore, Disestesia orale, Parestesia orale, Ipoestesia orale, Malessere addominale
     
    Patologie epatobiliari
    –
    Alterazione della funzionalità epatica
     
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    Alopecia, Disturbi ungueali
    Iperidrosi, Eruzione eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna
     
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità
    Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma, Debolezza muscolare
     
    Patologie renali e urinarie
    –
    Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance renale della creatinina, Disuria
    Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro)
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    Piressia, Debolezza, +Letargia, Intolleranza alla temperatura
    Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil–influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all'infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel sito di iniezione
     
    Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
    –
    Contusione
     
    + Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti i gradi. Per i termini contrassegnati da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base alla frequenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.
    Descrizione di reazioni avverse selezionate
    Sindrome mano–piede (vedere paragrafo 4.4)
    Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con il dosaggio di 1.250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con il dosaggio di 1.000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.
    Nell'ambito di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95% IC: 201,288) dall'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l'ECOG al basale (0 vs ≥1).
    Diarrea (vedere paragrafo 4.4)
    Capecitabina può comportare la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.
    I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.
    Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)
    Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all'uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.
    Encefalopatia
    Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1%.
    Esposizione a compresse di capecitabina frantumate o tagliate
    In caso di esposizione a compresse di capecitabina frantumate o tagliate, sono state riportate le seguenti reazioni avverse al medicinale: irritazione agli occhi, gonfiore degli occhi, eruzione cutanea, mal di testa, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
    Popolazioni speciali
    Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2)
    Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un'analisi dei pazienti trattati con l'associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse serie correlate al trattamento rispetto ai pazienti con età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa delle reazioni avverse più di frequente rispetto ai pazienti con meno di 60 anni.
    I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra l'avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
    Sesso
    I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
    Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)
    Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nell'insufficienza lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente alterata è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con insufficienza renale lieve o assente e un aumento dell'interruzione prematura del trattamento (21% d'interruzioni durante i primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione renale lieve o assente.
    Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

    Sovradosaggio

    Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Capecitabina Zentiva
    Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includono nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, e depressione del midollo osseo. La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.

    Scadenza

    3 anni.

    Conservazione

    Non conservare a temperature superiore a 30°C.

    Foglietto Illustrativo

    Fonti Ufficiali


    Servizi Avanzati


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