Byfavo

È noto che i medicinali somministrati in concomitanza con oppioidi aumentano l'effetto sedativo di remimazolam e riducono la risposta ventilatoria alla stimolazione con anidride carbonica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tabella 1. Indicazioni di dosaggio per gli adulti*

* Per la somministrazione a pazienti che assumono contemporaneamente oppioidi, inibenti il sistema nervoso centrale, alcol o benzodiazepine vedere paragrafo 4.4.

** Ad esempio 50 microgrammi di fentanil o una dose opportunamente ridotta per i pazienti anziani o debilitati. Per le dosi di fentanil somministrate nelle sperimentazioni cliniche vedere paragrafo 5.1.

^# American Society of Anesthesiologists Physical Status

Anziani, pazienti con stato fisico (ASA-PS) III-IV, come definito dalla American Society of Anesthesiologists (Società Americana di Anestesiologia) e pazienti con peso corporeo < 50 kg I pazienti anziani e i pazienti con ASA-PS III-IV potrebbero essere più sensibili agli effetti dei sedativi. Pertanto, nel decidere un adeguamento del dosaggio individuale in questi pazienti, prima della somministrazione di remimazolam è estremamente importante valutare attentamente le condizioni generali dei pazienti di età ≥ 65 anni e/o con ASA-PS III-IV, in particolare quelli con basso peso corporeo (< 50 kg) (vedere paragrafo 4.4).

In presenza di compromissione renale di qualsiasi grado [compresi i pazienti con tasso di filtrazione glomerulare (GFR) < 15 mL/min] non è richiesto alcun adeguamento del dosaggio.

L'enzima che metabolizza remimazolam [carbossilesterasi-1 (CES-1)] è prevalentemente localizzato nel fegato e la clearance di remimazolam è influenzata dall'intensificazione degli stadi di compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh di 5 e 6) o moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) non è raccomandato alcun adeguamento della dose. In pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh da 10 a 15, dati ottenuti da soli 3 soggetti nelle sperimentazioni cliniche), gli effetti clinici potrebbero risultare più evidenti e protrarsi per più tempo rispetto ai soggetti sani. In questi pazienti non sono necessari adeguamenti della dose, ma occorre prestare debita attenzione alle tempistiche delle dosi di titolazione e remimazolam deve essere titolato con attenzione fino al raggiungimento dell'effetto (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di remimazolam nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Remimazolam è per uso endovenoso. Remimazolam deve essere ricostituito prima dell'uso con una soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9%).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione e sulla somministrazione con altri liquidi, vedere paragrafo 6.6.

L'uso concomitante di remimazolam e oppioidi può provocare sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte. Si raccomanda cautela nei pazienti che utilizzano oppioidi da lungo tempo; non si deve presumere che questi effetti si attenueranno (vedere paragrafo 4.5).

Si deve evitare l'uso concomitante di remimazolam con alcol o/e inibenti il sistema nervoso centrale. Si deve evitare l'assunzione di alcol per 24 ore prima della somministrazione di remimazolam. Tale uso concomitante ha la capacità di aumentare gli effetti clinici di remimazolam, che possono includere sedazione severa o depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti in terapia cronica con benzodiazepine (ad es. per l'insonnia o disturbi d'ansia) possono sviluppare una tolleranza agli effetti sedativi di remimazolam. Pertanto, per ottenere il livello di sedazione desiderato può essere necessaria una dose cumulativa di remimazolam più elevata. Si raccomanda di seguire il regime di titolazione di cui al paragrafo 4.2 e di titolare in base alla risposta sedativa del paziente fino a ottenere la profondità di sedazione desiderata (vedere paragrafo 4.5).

Remimazolam deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari con esperienza nei trattamenti sedativi che non siano coinvolti nello svolgimento della procedura, in un contesto clinico adeguatamente predisposto per il monitoraggio e il supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari. Il personale addetto alla somministrazione deve essere adeguatamente formato per riconoscere e gestire le reazioni avverse previste, compresa la necessità di rianimazione respiratoria e cardiaca (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo la procedura per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Inoltre il medico deve essere a conoscenza del tempo normalmente necessario affinché i pazienti si riprendano dagli effetti di remimazolam e dell'uso concomitante di oppioidi usati nelle sperimentazioni cliniche (vedere paragrafo 5.1), benché questo possa variare nei singoli pazienti. I pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando l'operatore sanitario non ritenga che si siano sufficientemente ripresi.

Remimazolam può causare amnesia anterograda. L'amnesia, se prolungata, può comportare problemi nei pazienti ambulatoriali in attesa di dimissione dopo l'intervento. Dopo aver ricevuto remimazolam, i pazienti devono essere esaminati dal medico e dimessi dall'ospedale o dall'ambulatorio, solo previa consulenza e assistenza adeguate.

Gli effetti clinici possono risultare più evidenti e protrarsi per più tempo nei pazienti con compromissione epatica severa, a causa della ridotta clearance (vedere paragrafo 5.2). È necessaria particolare cautela nella tempistica delle dosi di titolazione (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti possono essere più suscettibili di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.8).

Si deve usare particolare cautela nella somministrazione di remimazolam a pazienti affetti da miastenia gravis (vedere paragrafo 4.3).

Remimazolam ha un potenziale di abuso e di induzione di dipendenza. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione al momento di prescrivere o somministrare remimazolam qualora si tema un maggior rischio di uso improprio o abuso.

Questo medicinale contiene in ciascun flaconcino 79,13 mg di destrano 40 per preparazioni iniettabili. Il destrano può causare reazioni anafilattiche/anafilattoidi in alcuni pazienti.

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di remimazolam sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità dovuto al trattamento con remimazolam (vedere paragrafo 5.3).

¹ La bradicardia comprende i seguenti eventi identificati: brachicardia, bradicardia sinusale e frequenza cardiaca diminuita.

² L'ipotensione comprende i seguenti eventi identificati: ipotensione, ipotensione diastolica, pressione arteriosa ridotta, pressione arteriosa sistolica diminuita e pressione arteriosa diastolica diminuita.

³ La depressione respiratoria comprende i seguenti eventi identificati: ipossia, frequenza respiratoria diminuita, acidosi respiratoria, bradipnea, dispnea, saturazione di ossigeno diminuita, rumori respiratori anormali, ipopnea, depressione respiratoria e sofferenza respiratoria.

* Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate”

Le reazioni avverse segnalate quali ipotensione, depressione respiratoria e bradicardia rappresentano concetti medici che comprendono un gruppo di eventi (vedere le note 1-3 nella tabella 2); l'incidenza di quelle segnalate almeno nell'1% dei pazienti trattati con remimazolam è illustrata, per livello di severità, nella tabella 3 sottostante.

Nelle sperimentazioni controllate sulla sedazione procedurale, i pazienti di età ≥ 65 anni presentavano una maggior frequenza di eventi raggruppati sotto i termini di ipotensione (47,0% vs 33,3%) e depressione respiratoria (22,8% vs 9,0%) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Anche i pazienti con ASA-PS III-IV hanno mostrato maggiore frequenza di ipotensione (43,6% vs 35,6%) e depressione respiratoria (17,6% vs 11,8%) rispetto ai pazienti con ASA-PS I-II. L'età più avanzata e gli ASA-PS più elevati non sono stati associati a una maggiore frequenza di bradicardia. Vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.4.

Tra i pazienti arruolati in una sperimentazione dedicata alla valutazione di remimazolam in presenza di compromissione epatica, è stata segnalata depressione respiratoria (ipossia/saturazione di ossigeno diminuita) in 2 soggetti su 8 con moderata compromissione epatica e in 1 su 3 con severa compromissione epatica. Vedere anche il paragrafo 4.2.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore tra 20°C e 25°C.

Da un punto di vista microbiologico, salvo se il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione preclude il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.