Beromun

    Ultimo aggiornamento: 31/03/2022

    Cos'è Beromun?

    Beromun è un farmaco a base del principio attivo Tasonermina, appartenente alla categoria degli Immunostimolanti e nello specifico Altri immunostimolanti. E' commercializzato in Italia dall'azienda Belpharma S.A..

    Beromun può essere prescritto con Ricetta OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile.


    Confezioni

    Beromun 1 mg polvere per soluzione per infusione 4 flaconcini

    Informazioni commerciali sulla prescrizione

    Titolare: Belpharma S.A.
    Ricetta: OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
    Classe: H
    Principio attivo: Tasonermina
    Gruppo terapeutico: Immunostimolanti
    ATC: L03AX11 - Tasonermina
    Forma farmaceutica: Polvere


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    Indicazioni

    Perché si usa Beromun? A cosa serve?
    Beromun è indicato nei pazienti adulti come terapia adiuvante alla terapia chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, al fine di prevenire o ritardare l'amputazione dell'arto, o come terapia palliativa in presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti, somministrata in associazione al melfalan per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto (ILP).

    Posologia

    Come usare Beromun: Posologia
    Questo trattamento deve essere eseguito in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nel trattamento dei sarcomi degli arti e nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, con un'unità di terapia intensiva sempre a disposizione e dotati di attrezzature idonee a monitorare in modo continuo l'immissione del medicinale a livello sistemico.
    Posologia
    Beromun:
    Arto superiore: dose totale 3 mg per ILP
    Arto inferiore: dose totale 4 mg per ILP
    Melfalan:
    La dose di melfalan deve essere calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), fino ad una dose massima di 150 mg.
    13 mg/L per volume perfuso nell'arto superiore
    10 mg/L per volume perfuso nell'arto inferiore
    Popolazione pediatrica
    La sicurezza e l'efficacia di Beromun nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
    Modo di somministrazione
    Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
    Si raccomanda l'uso dei guanti durante la preparazione e la somministrazione di Beromun. Se la polvere secca o la soluzione ricostituita di Beromun dovessero venire a contatto con la pelle o le mucose, esse devono essere lavate a fondo con acqua.
    Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
    Beromun deve essere somministrato per ILP ipertermica moderata. Il circuito di perfusione (pompa a cilindro, ossigenatore con serbatoio, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell'intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 mL di perfusato, con ematocrito da 0,25 a 0,30.
    Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per avvolgere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre i cateteri. La dispersione di calore a livello dell'arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamente la temperatura dell'arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo. Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione). Deve essere applicato un tourniquet all'arto prossimale.
    Dopo la connessione dell'arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocità di flusso a 35-40 mL/L di volume dell'arto / minuto e controllare la perdita di liquidi dall'arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva (vedere paragrafo 4.4). Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. Beromun deve essere somministrato solo se la perdita è inferiore al 10%.
    Una volta che la temperatura nel tessuto distale sottocutaneo dell'arto ha raggiunto un valore >38°C (ma non deve superare i 39°C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, Beromun deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito. Dopo 30 minuti di perfusione del solo Beromun, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito. La temperatura deve quindi essere aumentata a >39°C (ma non deve superare i 40°C) in due diversi punti di misura nell'area tumorale. La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti. In questo modo, la durata totale della perfusione sarà di 90 minuti.
    Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio è aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocità di flusso di 35-40 mL/L di volume dell'arto/minuto. Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato è rosa chiaro, trasparente (vedere paragrafo 4.4).
    Ogni qualvolta possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6-8 settimane dopo il primo trattamento (vedere paragrafo 4.4). 

    Controindicazioni

    Quando non dev'essere usato Beromun
    Le controindicazioni all'impiego di Beromun per ILP, suddivise per componenti della procedura, sono:
    Controindicazioni a Beromun:
    Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
    Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco congestizio (New York Heart Association, Classe II, III o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie periferiche occlusive, embolia polmonare recente.
    Forme gravi di patologia polmonare.
    Storia recente di ulcera peptica o ulcera peptica in fase attiva. Forme gravi di ascite.
    Alterazioni ematologiche clinicamente significative, es. leucociti <2,5 x 109/L, emoglobina <9 g/dL, piastrine <60 x 109/L, diatesi emorragica o sanguinamenti.
    Alterazioni della funzionalità renale clinicamente significative, es. sindrome nefrosica, creatinina sierica > 150 μmoli/L o clearance della creatinina < 50 mL/minuto.
    Alterazioni della funzionalità epatica clinicamente significative, es. livelli di aspartato aminotransferasi, di alanina aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalità; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalità.
    Ipercalcemia >12 mg/dL (2,99 mmoli/L).
    Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti.
    Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es. antracicline). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
    Controindicazioni a melfalan:
    Prendere come riferimento il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan.
    Controindicazioni alla procedura ILP:
    Gravi forme di ascite.
    Grave forma di linfoedema dell'arto.
    Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di agenti vasopressori. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti.
    Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo. Pazienti per i quali sia controindicata l'ipertermia dell'arto.
    Pazienti in cui si sospetti che l'irrorazione di distretti distali dell'arto rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore. Questa possibilità può essere verificata con un arteriogramma.
    Gravidanza e allattamento.

    Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

    Cosa serve sapere prima di prendere Beromun
    La ILP deve essere effettuata in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nelle tecniche di trattamento dei sarcomi dell'arto e della perfusione locoregionale, con un'unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed inoltre devono essere disponibili attrezzature ed organizzazioni tali che permettano di monitorare in modo continuo la perdita del medicinale nella circolazione sistemica. Beromun non deve essere somministrato per via sistemica.
    Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale.
    È necessario indurre l'anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard. È importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che possono influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione.
    Durante la procedura ILP, si devono monitorare la pressione venosa e arteriosa centrale. Inoltre, è opportuno monitorare costantemente nelle prime 24-48 ore, ed anche più a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalità cardiaca attraverso l'elettrocardiogramma. Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione occludente, durante la procedura ILP e nel periodo post-operatorio, può essere usato un catetere di Swan-Ganz.
    Per la prevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzale associati alla somministrazione di Beromun, si può utilizzare del paracetamolo (per via orale o rettale) o un altro farmaco analgesico/antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell'arto.
    Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione. In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione, per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di Tasonermina. Ulteriori liquidi di rianimazione (cristalloidi e soluzioni di colloidi) devono essere disponibili per determinare un'espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna. Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poichè è meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare. Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto sia nel periodo post-operatorio, si può somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina. Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell'arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia.
    Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocità del flusso di perfusione non deve superare i 40 mL/L di volume dell'arto/minuto. Il potenziale passaggio deve essere misurato con albumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica. Possono essere necessari aggiustamenti della velocità di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. La perfusione deve essere interrotta se la perdita cumulativa del circolo è superiore al 10%. In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione endovenosa o di un fluido simile.
    Dopo la procedura ILP, deve essere sempre eseguita una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione endovenosa o un fluido simile. Dopo una perfusione dell'arto inferiore, devono essere usati 3-6 litri e dopo una perfusione dell'arto superiore 1-2 litri. In casi di perfusione poplitea o brachiale, può essere necessario non più di un litro. Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito (rosa, trasparente).
    È necessario controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all'arto siano i più brevi possibili (20 minuti al massimo).
    Quando possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6-8 settimane dopo il primo trattamento.
    Se è necessaria una seconda procedura ILP, il medico deve tenere in considerazione il tasso di leakage della precedente procedura di perfusione.
    La dose massima tollerata (MTD) di tasonermina per ILP è 4 mg, che è 10 volte la dose massima sistemica tollerata. Quindi, ogni volta che c'è una perdita sistemica significativa di tasonermina, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi. Dosi fino a 6 mg di altre preparazioni di TNFα sono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose è risultata inaccettabile in termini di tossicità locoregionale.
    Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perchè è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane. Non è raccomandata la somministrazione di agenti che possano indurre una significativa ipotensione (vedere paragrafo 4.5).
    Durante la procedura ILP e nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono agenti anestetici standard, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, anticoagulanti e vasopressori. Non c'è evidenza che alcuno di questi medicinali antagonizzi gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela (vedere paragrafo 4.5).
    Se appaiono segni di tossicità sistemica, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un'unità di terapia intensiva per il controllo. Si consigliano espansori di volume e vasopressori. Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) può essere richiesto il supporto di respirazione artificiale. Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale. Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni della coagulazione.
    Casi di sindrome compartimentale caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare che colpisce l'arto perfuso sono stati osservati come evento isolato nei pazienti trattati con Beromun. Pertanto i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni dopo ILP. Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale si devono considerare i seguenti trattamenti:
    • Fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell'arto coinvolto,
    • Diuresi forzata e alcalinizzazione dell'urina, nel caso si verifichi un danno muscolare con aumentati livelli di mioglobina nel plasma e nell'urina.

    Il medicinale ricostituito contiene fino a 151,27 mg (6,58 mmoli) di sodio per dose raccomandata. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

    Il contenitore di questo medicinale è costituito di gomma latex. Può causare gravi reazioni allergiche.


    Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

    Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Beromun
    Non sono stati effettuati studi d'interazione.
    Beromun è stato somministrato con interferone gamma nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, ma non è stato dimostrato valore aggiunto. L'aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata ad un significativo aumento nella produzione endogena di tasonermina o di altre citochine infiammatorie, come dimostrato in pazienti con trauma grave. Comunque dati clinici indicano che l'incidenza degli eventi avversi aumenta globalmente se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e interferone gamma.
    Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perchè è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane (vedere paragrafo 4.4).
    Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono farmaci anestetici standard, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, agenti anticoagulanti e vasopressori. Nessuno di questi farmaci antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela (vedere paragrafo 4.4).
    Non è raccomandata la somministrazione di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
    Si rimanda alla consultazione del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan per conoscere le interazioni di melfalan con altri farmaci.

    Fertilità, gravidanza e allattamento

    Gravidanza
    Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di Tasonermina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Beromun è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
    Allattamento
    Non è noto se la tasonermina sia escreta nel latte materno. Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l'allattamento è controindicato nei 7 giorni successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.3).
    Fertilità
    Non sono disponibili dati sui possibili effetti di questo medicinale sulla fertilità maschile e femminile.

    Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

    Non pertinente.

    Effetti indesiderati

    Quali sono gli effetti collaterali di Beromun
    Riassunto del profilo di sicurezza
    Gli effetti indesiderati possono essere collegati a Beromun, a melfalan o alla procedura ILP e alle misure ad essa associate od ad una combinazione di questi fattori.
    Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici sono state febbre, nausea, vomito, stanchezza, aritmia, brividi, dolore, infezione della ferita e reazione cutanea. Le reazioni avverse sono state sia locali, a livello dell'arto trattato con ILP, che sistemiche. Le reazioni avverse sistemiche comprendevano reazioni costituzionali moderate ed effetti tossici su differenti organi.
    Tabella delle reazioni avverse
    Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000).
    Infezioni ed infestazioni
    Comune: Infezione, infezione della ferita
    Non comune: Sepsi
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    Comune: Leucocitopenia, trombocitopenia
    Disturbi del sistema immunitario
    Comune: Reazioni di ipersensibilità
    Patologie del sistema nervoso
    Comune: Lesioni neurologiche, neurotossicità periferica, stato alterato di coscienza, cefalea
    Patologie cardiache
    Molto comune: Aritmia
    Comune: Insufficienza cardiaca
    Patologie vascolari
    Comune: Trombosi venosa, trombosi arteriosa, shock, ipotensione Non comune: Arteriopatia occlusiva periferica
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    Comune: Sindrome da distress respiratorio nell'adulto
    Non comune: Edema polmonare
    Patologie gastrointestinali
    Molto comune: Nausea, vomito
    Comune: Diarrea, stipsi
    Non comune: Dolore addominale del tratto superiore, gastrite erosiva
    Patologie epatobiliari
    Molto comune: Epatotossicità
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Reazioni cutanee
    Comune: Necrosi cutanea, edema periferico
    Non comune: Onicomadesi (perdita delle unghie)
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    Comune: Sindrome compartimentale, mialgia
    Patologie renali e urinarie
    Comune: Proteinuria
    Non comune: Insufficienza renale acuta

    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Febbre, brividi, dolore, stanchezza

    Comune: Sudorazione notturna
    Esami diagnostici
    Non comune: Aumento della creatinina ematica
    Procedure mediche e chirurgiche
    Comune: Necrosi delle estremità abbastanza grave da comportare l'amputazione
    Descrizione di reazioni avverse selezionate
    La necrosi delle estremità e la sindrome compartimentale possono essere abbastanza gravi da comportare l'amputazione.
    L'insorgenza tardiva dell'arteriopatia occlusiva periferica (peripheral arterial occlusive disease, PAOD) degli arti inferiori è stata riportata nei pazienti alcuni anni dopo la perfusione locoregionale dell'arto, prevalentemente in pazienti che si presentavano con fattori di rischio cardiovascolare consolidati o che erano stati sottoposti ad una radioterapia aggiuntiva dell'arto interessato.
    Segnalazione delle reazioni avverse sospette
    La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

    Sovradosaggio

    Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Beromun
    Se una dose eccessiva di farmaco venisse somministrata accidentalmente, si deve immediatamente sospendere la perfusione e si deve lavare l'arto usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione endovenosa o di soluzioni equivalenti (vedere paragrafo 4.4).
    In caso di evidenti segni di tossicità sistemica, quali comparsa di febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) è necessario instaurare le consuete misure generali di supporto e trattamenti di supporto trasferendo il paziente immediatamente in una unità di terapia intensiva per il monitoraggio. Si consiglia l'uso di espansori del volume plasmatico e la somministrazione di farmaci vasopressori. Nel caso si manifesti la sindrome da distress respiratorio dell'adulto, può essere necessario ricorrere ad un respiratore artificiale. Le funzionalità renale ed epatica devono essere monitorate strettamente. Si possono verificare alterazioni ematologiche come leucopenia, trombocitopenia e alterazioni della coagulazione.
    Attualmente non è disponibile un antidoto specifico per Tasonermina. Si sconsiglia il trattamento con anticorpi anti-TNFα.
    Prendere come riferimento il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan per informazioni circa il sovradosaggio con melfalan.

    Scadenza

    3 anni
    Soluzione ricostituita
    La stabilità chimica e fisica in corso d'uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C.
    Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituitio deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il tempi di conservazione prima dell'utilizzo sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e dovrebbero normalmente essere non più lunghi di 24 ore a temperatura di 2°C-8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

    Conservazione

    Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
    Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

    Foglietto Illustrativo


    Fonti Ufficiali


    Servizi Avanzati


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