Bendamustina Kabi

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina.

Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab.

Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l'uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

Posologia

Monoterapia per leucemia linfatica cronica.

100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte.

Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab.

120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte.

Mieloma multiplo 120-150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone e.v. o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno tre volte.

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica <1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Durante l'allattamento

Compromissione epatica severa (bilirubina sierica >3,0 mg/dl). Ittero.

Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e/o di piastrine scesi rispettivamente a <3.000/ μl o <75.000/ μl).

Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.

Infezioni, soprattutto quando comportano leucocitopenia. Vaccinazione contro la febbre gialla.

I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione.

In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/ μl o > 100.000 / μl.

Con bendamustina cloridrato si sono verificate infezioni gravi e fatali, incluse infezioni batteriche (sepsi, infezione polmonare e infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocytis jirovecii (PJP), il virus della varicella zoster (VZV) e il citomegalovirus (CMV). A seguito dell'uso di bendamustina, prevalentemente in associazione con rituximab o obinutuzumab, sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche letali. Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare linfocitopenia prolungata (<600/ μl) e basse conte (<200/ μl) dei linfociti T CD4-positivi (linfociti T-helper) per almeno 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione dei linfociti T CD4-positivi T-cell sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. Pazienti con linfopenia e basse conte dei linfociti T CD4-positivi dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di bassa conta dei linfociti T CD4-positivi (<200/μl) deve essere considerata la profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP). Tutti i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante l'intero trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori. Se si dovessero manifestare segni di infezione (opportunistiche) deve essere tenuta in considerazione l'interruzione del trattamento con bendamustina.

Considerare la LMP nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta LMP, devono essere eseguite le valutazioni diagnostiche appropriate e sospendere il trattamento fino all'esclusione della LMP.

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanomatoso (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il cancro della cute.

Riattivazione dell'epatite B

La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento di epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso rush, gravi reazioni cutanee ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Steven-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di queste reazioni da parte del proprio medico ed essere avvisati di consultare immediatamente il medico se sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di Bendamustina Kabi va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.

Non sono stati condotti studi d'interazione in vivo.

Quando bendamustina è somministrato in associazione con agenti mielosoppressori, l'effetto sul midollo osseo di bendamustina e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di bendamustina.

L'associazione di bendamustina con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.

I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base.

Le donne in età fertile devono usare metodi di contraccezione efficaci sia prima che durante la terapia con Bendamustina Kabi.

Agli uomini in trattamento con Bendamustina Kabi si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la cessazione del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bendamustina.

I dati sull'uso di bendamustina cloridrato nelle donne in gravidanza sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio-fetoletale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza Bendamustina Kabi non deve essere usato, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con Bendamustina Kabi è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.

Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò bendamustina è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Bendamustina Kabi.

Bendamustina cloridrato ha mostrato un'elevata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Atassia, neuropatia periferica e sonnolenza sono state segnalate durante il trattamento con bendamustina cloridrato (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli ed utilizzare macchinari

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).

La tabella seguente riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato. Tabella 1: Reazioni avverse in pazienti trattati con bendamustina cloridrato.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥1/100 a <1/10	Non comune ≥1/1.000 a <1/100	Raro ≥1/10.000 a <1/1.000	Molto raro <1/10.000	Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezioni NOS * incluse infezioni opportunistiche (incluso Herpes Zoster, citomegalovirus, epatite B)		Polmonite da Pneumocystis jirovecii	Sepsi	Polmonite atipica primaria
Tumori benigni, maligni e tumori non specificati (incluse cisti e polipi)		Sindrome da lisi tumorale	Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia NOS*, trombocitopenia, Linfopenia	Emorragia, anemia, neutropenia	Pancitopenia	Insufficienza midollare	Emolisi
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità NOS*		Reazione anafilattica, reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Insonnia, vertigini		Sonnolenza, afonia	Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, disordini neurologici, atassia, encefalite
Patologie cardiache		Disfunzione cardiaca, come palpitazioni, angina pectoris, aritmia	Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca		Tachicardia	Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione		Insufficienza circolatoria acuta	Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Disfunzione polmonare			Fibrosi polmonare	Polmonite, emorragia alveolare polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito	Diarrea, Costipazione, Stomatite			Esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, patologie della cute NOS*, orticaria		Eritema, dermatite, prurito, eruzione maculo- papulosa, iperidrosi		Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie renali e urinarie						Insufficienza renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Amenorrea			Infertilità
Patologie epatobiliari						Insufficienza epatica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Infiammazione alle mucose, affaticamento, piressia	Dolore, brividi, disidratazione, anoressia			Insufficienza multi-organo
Esami diagnostici	Diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della creatinina, aumento dell'urea	Aumento AST, aumento ALT, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, ipokaliemia

Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo l'interruzione della chemioterapia.

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell'ECG, e che sono stati considerati “dose limitanti“.

In uno studio successivo con infusione di bendamustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità “dose limitante“ è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo “dose-limitante“.

Contromisure

Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici.

Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.

Non aperto: 3 anni.

La polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

Il concentrato ricostituito deve essere diluito immediatamente con 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro soluzione.

Soluzione per infusione

Dopo ricostituzione e diluizione la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25°C/60% RH e per 2 giorni a 2°C-8°C in sacche di polietilene.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere immediatamente usata. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non superiori a 24 ore a 2-8°C a meno che la ricostituzione/diluizione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3.