Azitromicina Zentiva

Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all'azitromicina:

Per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un'unica somministrazione, per tre giorni consecutivi.

Per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse, causate da ceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1.000 mg, assunti una sola volta, in un'unica somministrazione orale.

Negli anziani viene usato lo stesso dosaggio dei pazienti adulti. Dato che i pazienti anziani possono essere pazienti con condizioni proaritmiche in atto, si raccomanda una particolare cautela dovuta al rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“).

Per i bambini dal peso pari o superiore a 45 Kg può essere usato lo stesso dosaggio dell'adulto (500 mg/die per tre giorni consecutivi).

La dose totale massima consigliata per qualsiasi terapia pediatrica è di 1.500 mg.

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 mI/min.) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 mI/min.) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Il medicinale deve essere sempre somministrato in dose singola giornaliera.

Azitromicina Zentiva 500 mg compresse rivestite con film può essere assunto indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L'assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall'azitromicina.

Le compresse devono essere deglutite intere.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 (Elenco degli eccipienti). L'uso del prodotto è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all'eritromicina o ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi.

Come con l'eritromicina e altri macrolidi sono state raramente osservate reazioni allergiche gravi, incluse angioedema e anafilassi (raramente fatale), e reazioni dermatologiche tra cui la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (raramente fatale). Alcune di queste reazioni con azitromicina hanno comportato recidive e richiedono un periodo prolungato di osservazione e trattamento.

In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata. I medici devono essere consapevoli che si potrebbe verificare la ricomparsa dei sintomi allergici una volta interrotta la terapia sintomatica.

Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell'azitromicina, l'uso di azitromicina in pazienti con patologie epatiche significative deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica tale da costituire rischio per la vita (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto una malattia epatica preesistente o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. In caso di comparsa di segni e sintomi di compromissione della funzionalità epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, devono essere eseguti immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica. La somministrazione di azitromicina deve essere interrotta se emerge una disfunzione epatica.

In pazienti in trattamento con derivati dell'ergotamina, la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha aggravato le crisi di ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un'interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina e i derivati dell'ergotamina non devono essere somministrati contemporaneamente.

Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata l'osservazione dei segni dell'insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l'azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.

Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di C. difficile che producono ipertossine causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antibatterica e possono richiedere una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di CDAD in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È necessaria un'attenta anamnesi poiché CDAD è stata segnalata anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche“).

Nel trattamento con macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati“). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumentato rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) che possono portare ad arresto cardiaco, azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni proaritmiche in atto (soprattutto donne e anziani), come i pazienti:

Sono stati riportati casi di aggravamento dei sintomi da miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica nei pazienti in terapia con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di azitromicina per la prevenzione o il trattamento delle infezioni da Mycobacterium avium complex nei bambini non sono state stabilite.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità complessiva dell'azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. I pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.

La somministrazione contemporanea di azitromicina in granuli a rilascio prolungato per sospensione orale e una singola dose di 20 ml di co-magaldrox (idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha influenzato la velocità e il grado di assorbimento dell'azitromicina.

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo stato stazionario non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell'intervallo QT.

La somministrazione contemporanea di azitromicina 1.200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica, allo stato stazionario, della didanosina rispetto al placebo.

É stato osservato che la somministrazione contemporanea di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con i substrati della P-glicoproteina (P-gp) come la digossina determina un aumento dei livelli sierici del substrato della P-glicoproteina. Pertanto se azitromicina e i substrati della P-gp come la digossina sono somministrati contemporaneamente, si deve considerare la possibilità di un aumento delle concentrazioni sieriche del substrato.

La somministrazione di dosi singole da 1.000 mg e di dosi multiple da 1.200 mg o 600 mg di azitromicina ha modificato solo leggermente la farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nelle cellule mononucleate del sangue periferico. L'importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.

L'azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citoctromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l'eritromicina e altri macrolidi. Con l'azitromicina non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.

A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l'uso concomitante di azitromicina e derivati dell'ergotamina è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4 ““Avvertenze speciali e precauzioni di impiego“).

Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l'azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha modificato le concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina (sulla base di un test di inibizione dell'HMG CoA-reduttasi). Tuttavia, sono stati osservati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti che assumono azitromicina con statine.

Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina, somministrata 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate alterazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Nel corso di uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l'azitromicina non modifica l'effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell'azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l'azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarinico.

In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori C_max e AUC _0-5 della ciclosporina. Pertanto, è necessaria cautela prima di considerare la somministrazione contemporanea di questi farmaci. Qualora la co-somministrazione di questi farmaci fosse necessaria, dovranno essere monitorati i livelli di ciclosporina e il dosaggio di quest'ultima dovrà essere modificato di conseguenza.

La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1.200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). II tempo di esposizione totale e l'emivita dell'azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, sebbene sia stata osservata una diminuzione della C_max (18%) clinicamente non significativa.

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1.200 mg) non ha evidenziato effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica dell'indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni alla dose di 800 mg.

Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l'azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam da 15 mg.

La somministrazione concomitante di azitromicina (1.200 mg) e nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto, allo stato stazionario, un aumento delle concentrazioni dell'azitromicina. Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente significativi e non è necessario nessun aggiustamento di dosaggio.

La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.

É stata osservata neutropenia in pazienti trattati contemporaneamente con azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia sia stata associata all'uso di rifabutina, non è stata stabilita una relazione di causalità con l'associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati“).

Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati osservati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e C_max del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.

Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c'è tuttavia alcuna evidenza specifica che l'interazione si sia verificata.

La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina in volontari sani non ha evidenziato un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al 1° giorno e 250 mg al 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto alla somministrazione contemporanea di triazolam e placebo.

Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo DS (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1.200 mg), non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco al 7°giorno, sul tempo totale di esposizione o sull'escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

L'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT con il potenziale di indurre aritmia cardiaca, ad es. idrossiclorochina (vedere paragrafo 4.4).

Non sono disponibili dati adeguati relativamente all'uso di azitromicina in donne in gravidanza. Studi di riproduzione animale hanno dimostrato che l'azitromicina attraversa la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. Non è stata confermata la sicurezza d'impiego dell'azitromicina durante la gravidanza. Pertanto l'utilizzo di azitromicina durante la gravidanza deve essere limitato ai casi in cui il beneficio supera il rischio.

É stato osservato che azitromicina è escreta nel latte materno, ma non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati nelle donne che allattano che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno.

Azitromicina Zentiva deve essere usato durante l'allattamento e nella primissima infanzia solamente ove i benefici potenziali superino chiaramente i rischi e sotto il controllo del medico.

In studi sulla fertilità condotti nei ratti, è stata osservata un'incidenza ridotta della gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questo risultato nell'uomo non è nota.

Non esistono prove per cui l'azitromicina potrebbe avere effetti sulla capacità dei pazienti di guidare o di azionare macchinari.

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione sistemico-organica e alla frequenza. La classe di frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (≥1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

	Molto comune(≥1/10)	Comune (≥ 1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000,<1/1.000)	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni			Candidiasi, infezione vaginale, polmonite, infezione fungina, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbi respiratori, rinite, candidiasi orale		Colite pseudo- membranosa (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico			Leucopenia, neutropenia,eosinofilia		Trombocitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario			Angioedema, ipersensibilità		Reazione anafilattica (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Anoressia
Disturbi psichiatrici			Nervosismo, insonnia	Agitazione	Aggressività, ansia,delirio, allucinazione
Disturbi del sistema nervoso		Cefalea	Capogiri, sonnolenza, disgeusia, parestesia		Sincope, convulsioni, ipoestesia, iperattività psicomotoria,anosmia,ageusia, parosmia,miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell'occhio			Compromissione della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Disturbi dell'orecchio, vertigine		Compromissione dell'udito inclusi sordità e/o tinnito
Patologie cardiache			Palpitazioni		Torsione di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari			Vampate di calore		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, epistassi
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Vomito, dolore addominale, nausea	Costipazione, flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia,distensione addominale, bocca secca, eruttazione, ulcera della bocca, ipersecrezione della saliva, stipsi	Disidratazione	Pancreatite, scolorimento della lingua,feci molli
Patologie epatobiliari			epatite	Alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico	Insufficienza epatica (che raramente provoca morte) (vedere paragrafo 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Eruzione cutanea, prurito, orticaria, dermatite, pelle secca, sudorazione eccessiva	Reazione di fotosensibilità	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Osteoartrite, mialgia, mal di schiena, mal di collo		Artralgia
Patologie renali e urinarie			Disuria, dolore renale		Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Metrorragia, patologie dei testicoli
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Dolore in sede di iniezione*, infiammazione in sede di iniezione*	Edema, astenia, malessere, affaticamento, edema facciale, dolore toracico, piressia, dolore, edema periferico
Esami diagnostici		Diminuzione della conta linfocitaria, aumento della conta degli eosinofili, diminuzione del bicarbonato ematico, aumento dei basofili, aumento dei monociti, aumento dei neutrofili	Aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della alanina aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento dell'urea ematica, aumento della creatina ematica, alterazioni del potassio ematico, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dei cloridi, aumento del glucosio, aumento delle piastrine, diminuzione dell'ematocrito, aumento del bicarbonato, alterazioni del sodio
Traumatismi e avvelenamenti			Complicazioni post-procedurali

* Soltanto per la polvere per soluzione per infusione

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.

2 anni

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale.