Letrozolo

Il letrozolo è un farmaco antitumorale appartenente alla classe degli inibitori dell'aromatasi. 
L'aromatasi è un enzima che riveste un ruolo fondamentale nella sintesi degli estrogeni (ormoni sessuali femminili).

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce con stato recettoriale ormonale positivo in donne in postmenopausa.
Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario precoce ormonodipendente nelle donne in postmenopausa, sottoposte a precedente terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.
Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonodipendente, in fase avanzata, nelle donne in postmenopausa.
Carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa, naturale o indotta artificialmente, dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
Trattamento neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo, in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato.

Pazienti adulte ed anziane
La dose consigliata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con letrozolo deve essere continuato finché la progressione tumorale diventa evidente.
Nella terapia adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa di verifichi per prima.
Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nel trattamento neo-adiuvante, il trattamento con letrozolo deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con letrozolo deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.
Popolazione pediatrica 
Letrozolo non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di letrozolo nei bambini e negli adolescenti di età maggiore di 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Danno renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di letrozolo per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ a 10 ml/min.
Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere paragrafo 4.4 e 5.2)
Compromissione epatica
Non è richiesta alcun aggiustamento della dose di LETROZOLO per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Letrozolo deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta ed il paziente deve tornare al suo normale orario di assunzione. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere sopra la dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una esposizione sistemica sovra-proporzionale (vedere paragrafo 5.2).

• Ipersensibilità al principio attivo
• Stato ormonale pre-menopausale
• Gravidanza
• Allattamento

Stato menopausale
Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con letrozolo devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere letrozolo.
Compromissione renale
Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di letrozolo.
Compromissione epatica
In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sull’osso
Letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo.

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto.
Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta, la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.
In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).

Effetti collaterali “molto comuni” (che colpiscono più del 10% delle pazienti):

• Eccesso di colesterolo nel sangue
• Vampate di calore
• Traspirazione
• Artralgia (dolore alle articolazioni)
• Spossatezza
• Astenia (stanchezza fisica eccessiva o mancanza di energie)
• Malessere generale (sensazione di disagio o disturbo)

Effetti collaterali “comuni” (che colpiscono più dell’1% delle pazienti):

• Anoressia
• Aumento di appetito
• Depressione
• Mal di testa
• Vertigini
• Ipertensione (pressione arteriosa elevata)
• Nausea
• Vomito
• Indigestione
• Costipazione
• Diarrea
• Dolore addominale
• Alopecia (caduta dei capelli)
• Eruzione cutanea
• Secchezza cutanea
• Mialgia (dolore muscolare localizzato o diffuso)
• Dolore osseo
• Osteoporosi
• Fratture ossee
• Sanguinamento vaginale
• Edema periferico
• Aumento di peso

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con letrozolo.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Donne in stato perimenopausale o potenzialmente fertili letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente. Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.
Gravidanza
Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Letrozolo è controindicato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Letrozolo Teva è controindicato durante l’allattamento.
Fertilità
L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.