Entecavir
A cosa serve
L'entecavir è un antivirale con struttura simile nucleosidica capace di interagire con il DNA, inibendo la trascrittasi inversa. L'entecavir è disponibile per la somministrazione orale. L'entecavir può essere prescritto con ricetta RNRL.
Indicazioni
Entecavir è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) in adulti con:
Entecavir è indicato anche per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B
(HBV) in pazienti pediatrici dai 2 anni in su e al di sotto dei 18 anni, mai trattati prima con nucleosidi, con malattia epatica compensata e con evidenza di replicazione virale attiva e livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) o evidenza istologica di infiammazione da moderata a severa e/o di fibrosi. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici.
- malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.
- malattia epatica scompensata.
Entecavir è indicato anche per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite B
(HBV) in pazienti pediatrici dai 2 anni in su e al di sotto dei 18 anni, mai trattati prima con nucleosidi, con malattia epatica compensata e con evidenza di replicazione virale attiva e livelli persistentemente elevati dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) o evidenza istologica di infiammazione da moderata a severa e/o di fibrosi. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici.
Posologia
Malattia epatica compensata
Pazienti mai trattati con nucleosidi: la dose raccomandata negli adulti è di 0,5 mg una volta al giorno, con o senza cibo. Pazienti refrattari alla lamivudina (cioè con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr]) la dose raccomandata negli adulti è di 1 mg una volta al giorno, da assumere a stomaco vuoto (più di 2 ore prima e più di 2 ore dopo un pasto). In presenza di mutazioni LVDr, l’uso combinato di entecavir più un secondo agente antivirale (che non mostri resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere preferito rispetto alla monoterapia con entecavir.
Malattia epatica scompensata
La dose raccomandata per pazienti adulti con malattia epatica scompensata è di 1 mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (più di 2 ore prima e più di 2 ore dopo un pasto). Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina.
Durata della terapia
La durata ottimale del trattamento non è nota. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei casi seguenti: in pazienti adulti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato almeno fino a 12 mesi dopo il raggiungimento della sieroconversione dell’HBe (perdita dell’HBeAg e negativizzazione dell’HBV DNA con comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 – 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. In pazienti adulti HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. Nei trattamenti prolungati per più di 2 anni si raccomanda una valutazione periodica per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga adatta per il paziente. In pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata.
Popolazione pediatrica
Per il dosaggio appropriato nella popolazione pediatrica sono disponibili Entecavir 0,5 mg compresse rivestite con film, e per dosaggi minori di 0,5 mg può essere disponibile una soluzione orale. La decisione di trattare pazienti pediatrici deve essere basata su un’attenta considerazione delle esigenze individuali del paziente e riferendosi alle attuali linee guida di trattamento pediatriche compreso il valore delle informazioni istologiche di base. Con il proseguimento della terapia, i vantaggi della soppressione virologica a lungo termine devono essere valutati considerando il rischio associati al trattamento prolungato, compresa la comparsa di resistenza del virus dell’epatite B. I livelli dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima del trattamento nei pazienti pediatrici con malattia epatica compensata dovuta a epatite B cronica con HBeAg positivo e per almeno 12 mesi nei pazienti con infezione e HBeAg negativo. Nei pazienti pediatrici con peso corporeo di almeno 32,6 kg deve essere somministrata una dose giornaliera di una compressa da 0,5 mg, con o senza cibo. Una soluzione orale può essere disponibile per pazienti di peso corporeo inferiore a 32,6 kg.
Durata della terapia nei pazienti pediatrici
La durata ottimale del trattamento non è nota. In accordo con le attuali linee guida pediatriche, l’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi: in pazienti pediatrici HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi dopo il raggiungimento della scomparsa di HBV DNA e della sieroconversione dell’HBeAg (perdita dell’HBeAg e comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 – 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. I livelli dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) e dell’HBV DNA devono essere controllati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento. in pazienti pediatrici HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. La farmacocinetica nei pazienti pediatrici con danno renale o compromissione epatica non è stata studiata. Anziani: non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età. La dose deve essere aggiustata in accordo alla funzione renale del paziente. Sesso ed etnia: non sono richiesti aggiustamenti relativamente al sesso o all’etnia. Danno renale: la clearance dell’entecavir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina. Si raccomanda l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Si raccomanda una riduzione della dose giornaliera, utilizzando entecavir soluzione orale, come descritto nella tabella. In alternativa, nel caso non sia disponibile la soluzione orale, il dosaggio può essere aggiustato aumentando l’intervallo tra le dosi, anch’esso descritto nella tabella. Le modifiche proposte per il dosaggio si basano sull’estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.
Dosaggio di Entecavir*
* per dosaggi < 0,5 mg è raccomandato entecavir soluzione orale.
** nei giorni di emodialisi, somministrare entecavir dopo l'emodialisi.
Compromissione epatica: non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con
compromissione epatica.
Pazienti mai trattati con nucleosidi: la dose raccomandata negli adulti è di 0,5 mg una volta al giorno, con o senza cibo. Pazienti refrattari alla lamivudina (cioè con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr]) la dose raccomandata negli adulti è di 1 mg una volta al giorno, da assumere a stomaco vuoto (più di 2 ore prima e più di 2 ore dopo un pasto). In presenza di mutazioni LVDr, l’uso combinato di entecavir più un secondo agente antivirale (che non mostri resistenza crociata con lamivudina o entecavir) deve essere preferito rispetto alla monoterapia con entecavir.
Malattia epatica scompensata
La dose raccomandata per pazienti adulti con malattia epatica scompensata è di 1 mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (più di 2 ore prima e più di 2 ore dopo un pasto). Per quanto riguarda i pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina.
Durata della terapia
La durata ottimale del trattamento non è nota. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei casi seguenti: in pazienti adulti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato almeno fino a 12 mesi dopo il raggiungimento della sieroconversione dell’HBe (perdita dell’HBeAg e negativizzazione dell’HBV DNA con comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 – 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. In pazienti adulti HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. Nei trattamenti prolungati per più di 2 anni si raccomanda una valutazione periodica per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga adatta per il paziente. In pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata.
Popolazione pediatrica
Per il dosaggio appropriato nella popolazione pediatrica sono disponibili Entecavir 0,5 mg compresse rivestite con film, e per dosaggi minori di 0,5 mg può essere disponibile una soluzione orale. La decisione di trattare pazienti pediatrici deve essere basata su un’attenta considerazione delle esigenze individuali del paziente e riferendosi alle attuali linee guida di trattamento pediatriche compreso il valore delle informazioni istologiche di base. Con il proseguimento della terapia, i vantaggi della soppressione virologica a lungo termine devono essere valutati considerando il rischio associati al trattamento prolungato, compresa la comparsa di resistenza del virus dell’epatite B. I livelli dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima del trattamento nei pazienti pediatrici con malattia epatica compensata dovuta a epatite B cronica con HBeAg positivo e per almeno 12 mesi nei pazienti con infezione e HBeAg negativo. Nei pazienti pediatrici con peso corporeo di almeno 32,6 kg deve essere somministrata una dose giornaliera di una compressa da 0,5 mg, con o senza cibo. Una soluzione orale può essere disponibile per pazienti di peso corporeo inferiore a 32,6 kg.
Durata della terapia nei pazienti pediatrici
La durata ottimale del trattamento non è nota. In accordo con le attuali linee guida pediatriche, l’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi: in pazienti pediatrici HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato per almeno 12 mesi dopo il raggiungimento della scomparsa di HBV DNA e della sieroconversione dell’HBeAg (perdita dell’HBeAg e comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 – 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. I livelli dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) e dell’HBV DNA devono essere controllati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento. in pazienti pediatrici HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell’HBs o fino a che risulti efficace. La farmacocinetica nei pazienti pediatrici con danno renale o compromissione epatica non è stata studiata. Anziani: non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età. La dose deve essere aggiustata in accordo alla funzione renale del paziente. Sesso ed etnia: non sono richiesti aggiustamenti relativamente al sesso o all’etnia. Danno renale: la clearance dell’entecavir diminuisce con il diminuire della clearance della creatinina. Si raccomanda l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Si raccomanda una riduzione della dose giornaliera, utilizzando entecavir soluzione orale, come descritto nella tabella. In alternativa, nel caso non sia disponibile la soluzione orale, il dosaggio può essere aggiustato aumentando l’intervallo tra le dosi, anch’esso descritto nella tabella. Le modifiche proposte per il dosaggio si basano sull’estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata.
Dosaggio di Entecavir*
| Clearance della creatinina (ml/min) | Pazienti mai trattati con nucleosidi | Pazienti refrattari alla lamivudina o con malattia epatica scompensata |
| ≥ 50 | 0,5 mg una volta al giorno | 1 mg una volta al giorno |
| 30-49 | 0,25 mg una volta al giorno* OPPURE 0,5 mg ogni 48 ore | 0,5 mg una volta al giorno |
| 10-29 | 0,15 mg una volta al giorno* OPPURE 0,5 mg ogni 72 ore | 0,3 mg una volta al giorno* OPPURE 0,5 mg ogni 48 ore |
| <10 Emodialisi o dialisi peritoneale continua ambulatoriale CAPD** | 0,05 mg una volta al giorno* OPPURE 0.5 mg ogni 5-7 giorni | 0,1 mg una volta al giorno* OPPURE 0,5 mg ogni 72 ore |
** nei giorni di emodialisi, somministrare entecavir dopo l'emodialisi.
Compromissione epatica: non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con
compromissione epatica.
Medicinali che contengono il Principio Attivo Entecavir
Controindicazioni
L'utilizzo del Entecavir è controindicato nei seguenti casi:
- In pazienti con ipersensibilità nota al Entecavir;
Avvertenze
Si raccomanda l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Le modifiche proposte per il dosaggio si basano sull'estrapolazione di dati limitati e la relativa sicurezza ed efficacia non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere attentamente controllata. Nell'epatite B cronica sono relativamente comuni le riacutizzazioni, caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA. Tra i pazienti trattati con entecavir le riacutizzazioni durante il trattamento hanno avuto una mediana di insorgenza di 4-5 settimane. In pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico a seguito di riacutizzazione dell'epatite, e quindi dovranno essere strettamente controllati durante la terapia. È stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l'epatite B. Le riacutizzazioni dopo trattamento sono di solito associate con l'innalzamento dell'HBV DNA, e la maggior parte di esse è risultata auto-limitante. Tuttavia, si sono osservate riacutizzazioni gravi, inclusi decessi. Tra i pazienti trattati con entecavir che non hanno mai ricevuto nucleosidi, le riacutizzazioni dopo trattamento hanno avuto una mediana di insorgenza di 23-24 settimane e la maggior parte è stata riscontrata in pazienti HBeAG negativi. La funzionalità epatica deve essere controllata a intervalli ripetuti con esami clinici e di laboratorio almeno ogni 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se del caso, si può riprendere la terapia per l'epatite B. In questi pazienti dovranno essere controllati regolarmente i parametri clinici, virologici e sierologici associati all'epatite B, la funzione renale ed epatica e la risposta antivirale durante il trattamento e, se il trattamento viene interrotto, per almeno altri 6 mesi dall'interruzione. Pazienti che hanno mostrato segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere più spesso controllati opportunamente. Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi: con l'uso di analoghi nucleosidici è stata riportata insorgenza di acidosi lattica (in assenza di ipossemia), a volte fatale, di solito associata a epatomegalia grave e a steatosi epatica. Dato che entecavir è un analogo nucleosidico, questo rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolico/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi benigni, come nausea, vomito e dolore addominale, possono indicare sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, a volte con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli elevati di acido lattico sierico. Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per patologia epatica. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente. Per differenziare gli incrementi delle aminotransferasi dovuti alla risposta al trattamento da quelli potenzialmente correlati all'acidosi lattica, i medici si dovranno accertare che le variazioni delle ALT siano associate ad incrementi di altri marker di laboratorio dell'epatite B cronica. Resistenza e precauzione particolare per pazienti resistenti alla lamivudina: mutazioni nella polimerasi dell'HBV che decodifica le sostituzioni della resistenza alla lamivudina possono condurre alla conseguente insorgenza di sostituzioni secondarie, incluse quelle associate a resistenza ad entecavir (ETVr). La risposta virologica deve essere attentamente controllata nella popolazione resistente alla lamivudina in generale e devono essere effettuati appropriati test di resistenza. In una piccola percentuale di pazienti precedentemente trattati con lamivudina, le mutazioni ETVr, ai residui rtT184, rtS202 e rtM250, erano presenti al basale comparivano durante la terapia con entecavir per oltre 144 settimane. La significatività a lungo termine di queste varianti deve essere ancora pienamente stabilita. Ci sono dati limitati sull'efficacia e sulla sicurezza di entecavir per coloro che subiscono un trapianto di fegato. La funzione renale deve essere attentamente valutata prima e durante la terapia con entecavir nei trapiantati di fegato in terapia con ciclosporina o tacrolimo. Non ci sono dati sull'efficacia di entecavirin pazienti co-infetti dai virus dell'epatite C o D.Entecavir non èstato valutato in pazienti co-infetti da HIV/HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l'HIV. È stata osservata insorgenza di resistenza all'HIV quando entecavir è stato usato per trattare l'infezione da epatite cronica B in pazienti con infezione da virus dell'HIV che non ricevevano terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Pertanto, la terapia con entecavir non deve essere utilizzata per pazienti co-infetti da HIV/HBV che non siano in trattamento con HAART. Entecavir non è stato studiato per il trattamento dell'infezione da virus dell'HIV e non è raccomandato per quest'uso. Pazienti co-infetti da HIV/HBV sottoposti contemporaneamente a terapia antiretrovirale: entecavir è stato studiato su 68 adulti co-infetti da HIV/HBV in trattamento con HAART contenente lamivudina. Non sono disponibili dati sull'efficacia di entecavir in pazienti HBeAg negativi co-infetti dal virus dell'HIV. Ci sono dati limitati su pazienti co-infetti dal virus dell'HIV con bassa conta cellulare dei CD4 (< 200 cellule/mm3).I pazienti devono essere informati che la terapia con entecavir non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione dell'HBV e pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni. Lattosio: ogni 0,5 mg di dose giornaliera di questo medicinale contiene 120,5 mg di lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Per questi soggetti è disponibile Baraclude soluzione orale che non contiene lattosio.
Interazioni
Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni, la cosomministrazione con medicinali che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicinali. A parte lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della cosomministrazione di entecavir con medicinali che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale. I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione dientecavir con tali medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir o tenofovir. Entecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). Pertanto è improbabile che si verifichino con entecavir interazioni farmacologiche veicolate dal CYP450.
Effetti Indesiderati
Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi gravità, con almeno una possibile relazione con entecavir, sono state: cefalea, affaticamento, capogiro e nausea. Frequenze: molto comune(>=1/10); comune(>=1/100 <1/10). Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea, capogiro, sonnolenza. Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: affaticamento. Disturbi psichiatrici: comune: insonnia. Alterazioni di laboratorio: il 2% dei pazienti ha avuto innalzamenti delle ALT sia > 10 volte i limiti superiori della norma (ULN) che >2volte rispetto ai valori basali, 5% ha avuto innalzamenti delle ALT >3 volte rispetto ai valori basali, e <1% ha avuto innalzamenti delle ALT >2 volte rispetto ai valori basali con bilirubina totale >2 volte i limiti superiori della norma e >2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina <2,5 g/dl si sono verificati in <1% dei pazienti, livelli di amilasi >3 volte rispetto ai valori basali nel 2%, livelli di lipasi >3 volte rispetto ai valori basali nell' 11% e piastrine <50.000/mm3 nell'1%. Il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza. Esperienza su pazienti resistenti alla lamivudina:
Patologie del sistema nervoso: molto comune: cefalea: comune: capogiro, sonnolenza.
Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: affaticamento.
Disturbi psichiatrici: comune: insonnia. Alterazioni di laboratorio: il 2% dei pazienti ha avuto innalzamenti delle ALT sia >10 volte i limiti superiori della norma (ULN) che >2volte rispetto ai valori basali, 4% ha avuto innalzamenti delle ALT >3volte al basale, e <1% ha avuto innalzamenti delle ALT >2 volte rispetto ai valori basali con bilirubina totale >2 volte i limiti superioridella norma e >2 volte rispetto ai valori basali. I livelli di amilasi >3 volte rispetto ai valori basali si sono verificati nel 2% dei pazienti, livelli di lipasi >3 volte rispetto ai valori basali nel 18% epiastrine < 50.000/mm3 in < 1%. Riacutizzazioni durante il trattamento: in studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT >10 volte i limiti superiori della norma e >2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso il 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti resistenti alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT >10 volte i limitisuperiori della norma e >2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l'11% di pazienti trattati con lamivudina. Tra i pazienti trattati con entecavir, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazionedi 4-5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale >=2 log10/ml che ha preceduto o è coinciso con l'innalzamento delle ALT. Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico della funzione epatica. Riacutizzazioni dopo l'interruzione del trattamento: nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell'epatite B, inclusa la terapia con entecavir, sono state riportate riacutizzazioni acute dell'epatite. In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, il 6% dei pazienti trattati con entecavir e il 10% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e >2 volte i valori di riferimento [valori minimi al basale o misurazioni all'ultima dose somministrata]) durante il follow-up successivo al trattamento. Tra i pazienti mai trattati con nucleosidi trattati con entecavir, gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazione di 23-24 settimane, e l'86% (24/28) degli innalzamenti delle ALT si sono verificati in pazienti HBeAg negativi. In studisu pazienti resistenti alla lamivudina, solo un numero limitato di pazienti ha avuto un follow-up, l'11% dei pazienti trattati con entecavir e nessuno dei pazienti trattati con lamivudina ha sviluppato innalzamenti delle ALT durante il follow-up successivo al trattamento. Negli studi clinici il trattamento con entecavir è stato interrotto se i pazienti avevano raggiunto una risposta prespecifica. Se il trattamento è interrotto indifferentemente dalla risposta alla terapia, la percentuale degli innalzamenti delle ALT dopo trattamento potrebbe essere superiore. Esperienza in pazienti co-infettati con HIV: il profilo di sicurezza dell'entecavir in un numero limitato di pazienti co-infettati con HIV/HBV sottoposti ad un trattamento HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) è stato simile al profilo di sicurezza di pazienti mono infettati con HBV. Sesso/età: non c'è stata differenza apparente nel profilo di sicurezza di entecavir per quanto riguarda il sesso(circa 25% donne negli studi clinici) o l'età (circa 5% dei pazienti>65 anni di età). Cirrosi scompensata: una percentuale superiore di gravi eventi avversi epatici è stata osservata in pazienti con cirrosi de compensata in confronto alle percentuali di pazienti con funzione epatica conservata. Questa osservazione si basa su un'esperienza limitata a 45 pazienti con punteggio Child-Pugh >=7 all'inizio del trattamento con entecavir.
Patologie del sistema nervoso: molto comune: cefalea: comune: capogiro, sonnolenza.
Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: affaticamento.
Disturbi psichiatrici: comune: insonnia. Alterazioni di laboratorio: il 2% dei pazienti ha avuto innalzamenti delle ALT sia >10 volte i limiti superiori della norma (ULN) che >2volte rispetto ai valori basali, 4% ha avuto innalzamenti delle ALT >3volte al basale, e <1% ha avuto innalzamenti delle ALT >2 volte rispetto ai valori basali con bilirubina totale >2 volte i limiti superioridella norma e >2 volte rispetto ai valori basali. I livelli di amilasi >3 volte rispetto ai valori basali si sono verificati nel 2% dei pazienti, livelli di lipasi >3 volte rispetto ai valori basali nel 18% epiastrine < 50.000/mm3 in < 1%. Riacutizzazioni durante il trattamento: in studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT >10 volte i limiti superiori della norma e >2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso il 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti resistenti alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT >10 volte i limitisuperiori della norma e >2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l'11% di pazienti trattati con lamivudina. Tra i pazienti trattati con entecavir, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazionedi 4-5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale >=2 log10/ml che ha preceduto o è coinciso con l'innalzamento delle ALT. Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico della funzione epatica. Riacutizzazioni dopo l'interruzione del trattamento: nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell'epatite B, inclusa la terapia con entecavir, sono state riportate riacutizzazioni acute dell'epatite. In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, il 6% dei pazienti trattati con entecavir e il 10% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e >2 volte i valori di riferimento [valori minimi al basale o misurazioni all'ultima dose somministrata]) durante il follow-up successivo al trattamento. Tra i pazienti mai trattati con nucleosidi trattati con entecavir, gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazione di 23-24 settimane, e l'86% (24/28) degli innalzamenti delle ALT si sono verificati in pazienti HBeAg negativi. In studisu pazienti resistenti alla lamivudina, solo un numero limitato di pazienti ha avuto un follow-up, l'11% dei pazienti trattati con entecavir e nessuno dei pazienti trattati con lamivudina ha sviluppato innalzamenti delle ALT durante il follow-up successivo al trattamento. Negli studi clinici il trattamento con entecavir è stato interrotto se i pazienti avevano raggiunto una risposta prespecifica. Se il trattamento è interrotto indifferentemente dalla risposta alla terapia, la percentuale degli innalzamenti delle ALT dopo trattamento potrebbe essere superiore. Esperienza in pazienti co-infettati con HIV: il profilo di sicurezza dell'entecavir in un numero limitato di pazienti co-infettati con HIV/HBV sottoposti ad un trattamento HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) è stato simile al profilo di sicurezza di pazienti mono infettati con HBV. Sesso/età: non c'è stata differenza apparente nel profilo di sicurezza di entecavir per quanto riguarda il sesso(circa 25% donne negli studi clinici) o l'età (circa 5% dei pazienti>65 anni di età). Cirrosi scompensata: una percentuale superiore di gravi eventi avversi epatici è stata osservata in pazienti con cirrosi de compensata in confronto alle percentuali di pazienti con funzione epatica conservata. Questa osservazione si basa su un'esperienza limitata a 45 pazienti con punteggio Child-Pugh >=7 all'inizio del trattamento con entecavir.
Sovradosaggio
I casi riportati di sovradosaggio da entecavir nei pazienti sono limitati. Soggetti sani che hanno ricevuto fino a 20 mg/die per 14 giorni e dosi singole fino a 40 mg non hanno avuto reazioni avverse inattese. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
Gravidanza e Allattamento
Gravidanza
Non vi sono studi adeguati riguardanti l’uso di entecavir in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad alti dosaggi. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Entecavir non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Non ci sono dati relativi agli effetti di entecavir sulla trasmissione dell’HBV dalla madre al neonato. Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l’acquisizione neonatale dell’HBV.
Allattamento
Non è noto se entecavir venga escreto nel latte umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato escrezione di entecavir nel latte. Non si possono escludere rischi per i bambini. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Entecavir.
Fertilità
Studi di tossicologia negli animali ai quali è stato somministrato entecavir non hanno mostrato evidenza di perdita di fertilità.
Non vi sono studi adeguati riguardanti l’uso di entecavir in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad alti dosaggi. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Entecavir non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Non ci sono dati relativi agli effetti di entecavir sulla trasmissione dell’HBV dalla madre al neonato. Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l’acquisizione neonatale dell’HBV.
Allattamento
Non è noto se entecavir venga escreto nel latte umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno evidenziato escrezione di entecavir nel latte. Non si possono escludere rischi per i bambini. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con Entecavir.
Fertilità
Studi di tossicologia negli animali ai quali è stato somministrato entecavir non hanno mostrato evidenza di perdita di fertilità.
