Vanflyta

VANFLYTA è indicato in associazione a chemioterapia di induzione standard a base di citarabina e antraciclina e chemioterapia di consolidamento standard a base di citarabina, seguite da VANFLYTA come monoterapia di mantenimento, per pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi.

Il trattamento con VANFLYTA deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie oncologiche.

Prima di assumere VANFLYTA, i pazienti affetti da LMA devono avere conferma di LMA FLT3-ITD-positiva mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE con destinazione d’uso corrispondente. Qualora non sia disponibile un dispositivo medico-diagnostico in vitro dotato di marcatura CE, la conferma di LMA FLT3-ITD-positiva deve essere valutata con un test validato alternativo.

Devono essere eseguiti ECG e devono essere corrette le anomalie elettrolitiche prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

VANFLYTA deve essere somministrato in associazione a chemioterapia standard a una dose di 35,4 mg (2 x 17,7 mg) una volta al giorno per due settimane in ogni ciclo di induzione. Per i pazienti che raggiungono la remissione completa (CR) o la remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi), VANFLYTA deve essere somministrato a una dose di 35,4 mg una volta al giorno per due settimane in ogni ciclo di chemioterapia di consolidamento, seguito da VANFLYTA come monoterapia di mantenimento a una dose iniziale di 26,5 mg una volta al giorno. Dopo due settimane, la dose di mantenimento deve essere aumentata a 53 mg (2 x 26,5 mg) una volta al giorno se l’intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) è ≤ 450 ms (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4). La monoterapia di mantenimento può essere proseguita per un massimo di 36 cicli.

Per ulteriori informazioni posologiche, vedere le Tabelle da 1 a 3.

^a I pazienti possono ricevere fino a 2 cicli di induzione.

^b I pazienti possono ricevere fino a 4 cicli di consolidamento.

^c Per il regime 5 + 2 come secondo ciclo di induzione, VANFLYTA sarà iniziato il giorno 6.

Nei pazienti che si sottopongono a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), il trattamento con VANFLYTA deve essere interrotto 7 giorni prima dell’inizio di un regime di condizionamento. Il trattamento può essere ripreso dopo il trapianto sulla base della conta leucocitaria (white blood cell count, WBC) e a discrezione del medico curante, per i pazienti con sufficiente recupero ematologico e con malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GVHD) di grado ≤ 2 che non richiedono l’inizio di una nuova terapia sistemica per la GVHD entro 21 giorni, seguendo le raccomandazioni posologiche sopra descritte.

Il trattamento con VANFLYTA deve essere iniziato solo se il QTcF è ≤ 450 ms (vedere paragrafo 4.4).

Per le modifiche della dose raccomandata a causa di reazioni avverse, vedere Tabella 2. Per gli adeguamenti della dose dovuti a reazioni avverse e/o all’uso concomitante con inibitori forti del CYP3A, vedere Tabella 3.

I gradi sono conformi ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 4.03 (NCI-CTCAE v.4.03).

Se il paziente salta una dose di VANFLYTA o non la prende alla solita ora, deve assumere la dose lo stesso giorno non appena possibile e riprendere lo schema abituale il giorno successivo. Il paziente non deve prendere due dosi nello stesso giorno.

Se il paziente vomita dopo avere assunto VANFLYTA, non deve prendere una dose supplementare lo stesso giorno ma assumere quella successiva il giorno dopo, alla solita ora.

Non è necessario alcun adeguamento della dose negli anziani.

Non è raccomandato un adeguamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

L’uso di VANFLYTA non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C), poiché l’efficacia e la sicurezza non sono state valutate in questa popolazione.

Non è raccomandato un adeguamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

L’uso di VANFLYTA non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 mL/min, stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault), poiché l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in questa popolazione.

La sicurezza e l’efficacia di VANFLYTA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili.

VANFLYTA è per uso orale.

Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, con o senza cibo.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Sindrome congenita del QT lungo (vedere paragrafo 4.4).

• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Quizartinib è associato a un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8). Il prolungamento dell’intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari o torsione di punta. I pazienti con sindrome congenita del QT lungo e/o anamnesi positiva per torsione di punta sono stati esclusi dal programma di sviluppo di quizartinib. VANFLYTA non deve essere usato in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.

VANFLYTA deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano un rischio significativo di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Questi comprendono pazienti con malattia cardiovascolare non controllata o significativa [ad esempio, anamnesi positiva per blocco cardiaco di secondo o terzo grado (senza pacemaker), infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, angina pectoris non controllata, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi positiva per aritmie ventricolari clinicamente rilevanti o torsione di punta], e pazienti in trattamento concomitante con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. Gli elettroliti devono essere mantenuti nella norma (vedere paragrafo 4.2).

Non iniziare il trattamento con VANFLYTA se l’intervallo QTcF è superiore a 450 ms.

Durante la fase di induzione e consolidamento, gli ECG devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e poi una volta alla settimana durante il trattamento con quizartinib, o con maggiore frequenza come clinicamente indicato.

Durante la fase di mantenimento, gli ECG devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e poi una volta alla settimana per il primo mese dopo l’inizio e l’aumento della dose, e successivamente come clinicamente indicato. La dose iniziale di mantenimento non deve essere aumentata se l’intervallo QTcF è superiore a 450 ms (vedere Tabella 1).

Interrompere definitivamente VANFLYTA nei pazienti che sviluppano un prolungamento dell’intervallo QT con segni o sintomi di aritmia potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).

Il monitoraggio elettrocardiografico dell’intervallo QT deve essere eseguito con maggiore frequenza nei pazienti che presentano un rischio significativo di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta.

Il monitoraggio e la correzione dell’ipokaliemia e dell’ipomagnesiemia devono essere eseguiti prima e durante il trattamento con VANFLYTA. Il monitoraggio degli elettroliti e gli ECG devono essere eseguiti con maggiore frequenza nei pazienti che manifestano diarrea o vomito.

I pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio mediante ECG più frequente qualora sia richiesta la somministrazione concomitante di VANFLYTA con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

La dose di VANFLYTA deve essere ridotta in caso di uso concomitante con inibitori forti del CYP3A, perché questi possono aumentare l’esposizione a quizartinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Infezioni letali si sono verificate più frequentemente con quizartinib in pazienti anziani (ossia di età superiore a 65 anni) rispetto a pazienti più giovani, soprattutto nel periodo di trattamento iniziale. I pazienti di età superiore a 65 anni devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di infezioni severe durante la fase di induzione.

Sulla base dei risultati osservati negli animali, quizartinib può causare danno embriofetale se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento con VANFLYTA. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Il medico prescrittore deve discutere con il paziente dei rischi della terapia con VANFLYTA. Con ogni prescrizione, al paziente deve essere fornita la scheda per il paziente (inclusa nella confezione del medicinale).

Quizartinib e il suo metabolita attivo AC886 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A in vitro.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 28 giorni), un inibitore forte del CYP3A/della P-gp, con una dose singola di VANFLYTA ha aumentato la concentrazione plasmatica massima (C_max) e l’area sotto la curva (AUC_inf) di quizartinib rispettivamente di 1,17 volte e 1,94 volte, e ha ridotto la C_max e l’AUC_inf di AC886 rispettivamente di 2,5 volte e 1,18 volte, rispetto a VANFLYTA da solo. Allo stato stazionario (steady state), è stato stimato un aumento dell’esposizione a quizartinib (C_max e AUC_0-24h) pari rispettivamente a 1,86 volte e 1,96 volte, mentre l’esposizione ad AC886 (C_max e AUC_0-24h) è diminuita rispettivamente di 1,22 volte e 1,17 volte. L’aumento dell’esposizione a quizartinib può aumentare il rischio di tossicità.

La dose di VANFLYTA deve essere ridotta come indicato nella tabella seguente se l’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A non può essere evitato. Per maggiori dettagli riguardo agli adeguamenti della dose, vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2.

Esempi di inibitori forti del CYP3A/della P-gp comprendono itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, nefazodone, telitromicina e medicinali antiretrovirali. Alcuni medicinali usati per il trattamento dell’HIV possono aumentare il rischio di effetti indesiderati (ad esempio, ritonavir) o ridurre l’efficacia (ad esempio, efavirenz o etravirina) di VANFLYTA.

La somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg due volte al giorno per 28 giorni), un inibitore moderato del CYP3A, con una dose singola di VANFLYTA ha aumentato la C_max di quizartinib e AC886 rispettivamente di 1,11 volte e 1,02 volte, e l’AUC_inf rispettivamente di 1,20 volte e 1,14 volte. Questa variazione non è stata considerata clinicamente rilevante. Non è raccomandata alcuna modifica della dose.

La somministrazione concomitante di efavirenz (trattamento di lead-in a una dose di 600 mg una volta al giorno per 14 giorni), un induttore moderato del CYP3A, con una dose singola di VANFLYTA ha ridotto la C_max e l’AUC_inf di quizartinib rispettivamente di circa 1,18 volte e 9,7 volte, rispetto a VANFLYTA da solo. La C_max e l’AUC_inf di AC886 sono diminuite rispettivamente di circa 3,1 volte e 26 volte (vedere paragrafo 5.2).

La ridotta esposizione a quizartinib può comportare una riduzione dell’efficacia. La somministrazione concomitante di VANFLYTA con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitata.

Esempi di induttori forti del CYP3A4 comprendono apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina e alcuni medicinali fitoterapici, quali iperico (noto anche come Hypericum perforatum o erba di san Giovanni). Esempi di induttori moderati del CYP3A4 comprendono efavirenz, bosentan, etravirina, fenobarbital e primidone.

La somministrazione concomitante di VANFLYTA e di altri medicinali che prolungano l’intervallo QT può aumentare ulteriormente l’incidenza di prolungamento del QT. Esempi di medicinali che prolungano l’intervallo QT comprendono, tra gli altri, antimicotici azolici, ondansetron, granisetron, azitromicina, pentamidina, doxiciclina, moxifloxacina, atovaquone, proclorperazina e tacrolimus. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT e VANFLYTA (vedere paragrafo 4.4).

Lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica, ha ridotto di 1,16 volte la C_max e di 1,05 volte l’AUC_inf di quizartinib. Questa riduzione dell’assorbimento di quizartinib non è stata considerata clinicamente rilevante. Non è raccomandata alcuna modifica della dose.

La somministrazione concomitante di quizartinib e dabigatran etexilato (un substrato della P-gp) ha aumentato la C_max di dabigatran totale e libero rispettivamente 1,12 volte e 1,13 volte, e ha aumentato l’AUC_inf di dabigatran totale e libero rispettivamente di 1,13 volte e 1,11 volte (vedere paragrafo 5.2). Quizartinib è un inibitore debole della P-gp e non è raccomandato alcun adeguamento della dose in caso di somministrazione concomitante di substrati della P-gp con VANFLYTA.

I dati in vitro indicano che quizartinib è un inibitore della BCRP. Non è attualmente nota la rilevanza clinica. Si raccomanda cautela quando quizartinib è somministrato in concomitanza con medicinali che sono substrati della BCRP.

Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento con VANFLYTA.

Quizartinib può causare danno embriofetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3); pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose.

I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

I dati relativi all’uso di quizartinib in donne in gravidanza non esistono. Sulla base dei risultati osservati negli animali, quizartinib può causare tossicità embriofetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

VANFLYTA non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se quizartinib o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con VANFLYTA e per almeno 5 settimane dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati sugli esseri umani riguardo all’effetto di quizartinib sulla fertilità. Sulla base dei risultati osservati negli animali, la fertilità femminile e maschile può essere compromessa durante il trattamento con VANFLYTA (vedere paragrafo 5.3).

VANFLYTA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni sono state alanina aminotransferasi aumentata (58,9%), conta delle piastrine diminuita (40,0%), emoglobina ridotta (37,4%), diarrea (37,0%), nausea (34,0%), dolore addominale (29,4%), cefalea (27,5%), vomito (24,5%) e conta dei neutrofili diminuita (21,9%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state conta delle piastrine diminuita (40%), emoglobina ridotta (35,5%), conta dei neutrofili diminuita (21,5%), alanina aminotransferasi aumentata (12,1%), batteriemia (7,2%) e infezioni micotiche (5,7%). Le reazioni avverse gravi più comuni nel braccio trattato con VANFLYTA sono state neutropenia (3,0%), infezioni micotiche (2,3%) e infezioni erpetiche (2,3%). Le reazioni avverse con esito letale sono state infezioni micotiche (0,8%) e arresto cardiaco (0,4%).

Le reazioni avverse più comuni associate alla sospensione della dose di VANFLYTA sono state neutropenia (10,6%), trombocitopenia (4,5%) e intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato (2,6%). Le reazioni avverse più comuni associate alla riduzione della dose sono state neutropenia (9,1%), trombocitopenia (4,5%) e intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato (3,8%).

La reazione avversa più comune associata all’interruzione definitiva di VANFLYTA è stata trombocitopenia (1,1%).

La sicurezza di VANFLYTA è stata valutata in QuANTUM-First, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in pazienti adulti affetti da LMA FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono ordinate per frequenza, partendo dalle reazioni più frequenti, in base alla convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Chemioterapia standard = citarabina (citosina arabinoside) e antraciclina (daunorubicina o idarubicina).

^a Infezioni delle vie respiratorie superiori comprendono infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite, rinite, tonsillite, laringofaringite, faringite batterica, faringotonsillite, faringite virale e sinusite acuta.

^b Infezioni micotiche comprendono candidiasi orale, aspergillosi broncopolmonare, infezione micotica, candidiasi vulvovaginale, infezione da Aspergillus, infezione micotica delle vie respiratorie inferiori, infezione micotica della bocca, infezione da Candida, micosi cutanea, mucormicosi, candidiasi orofaringea, aspergillosi orale, infezione epatica micotica, candidiasi epatosplenica, onicomicosi, fungemia, candida sistemica e micosi sistemica.

^c Infezioni erpetiche comprendono herpes orale, herpes zoster, infezioni da Herpes virus, herpes simplex, infezione da Herpes virus umano 6, herpes genitale, dermatite erpetica.

^d Batteriemia comprende batteriemia, batteriemia da Klebsiella, batteriemia stafilococcica, batteriemia enterococcica, batteriemia streptococcica, batteriemia correlata a dispositivo, batteriemia da Escherichia, batteriemia da Corynebacterium, batteriemia da Pseudomonas.

^e Termini basati su dati di laboratorio.

^f Cefalea comprende cefalea, cefalea muscolotensiva ed emicrania.

^g In un soggetto si sono verificati due eventi (fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco).

^h Diarrea comprende diarrea e diarrea emorragica.

ⁱ Dolore addominale comprende dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale.

^j Edema comprende edema periferico, edema della faccia, edema, sovraccarico di liquidi, edema generalizzato, tumefazione periferica, edema localizzato e tumefazione del viso.

^k QT dell’elettrocardiogramma prolungato comprende QT dell’elettrocardiogramma prolungato e intervallo elettrocardiografico QT anormale.

Quizartinib prolunga l’intervallo QT all’ECG. Reazioni avverse emergenti dal trattamento di prolungamento dell’intervallo QT di qualsiasi grado sono state segnalate nel 14,0% dei pazienti trattati con VANFLYTA; il 3,0% dei pazienti ha manifestato reazioni di grado 3 o di severità superiore. Prolungamento del QT è stato associato a riduzione della dose in 10 (3,8%) pazienti, a sospensione della dose in 7 (2,6%) pazienti e a interruzione della dose in 2 (0,8%) pazienti. QTcF > 500 ms si è verificato nel 2,3% dei pazienti, sulla base di una revisione centrale dei dati dell’ECG. In due (0,8%) pazienti trattati con VANFLYTA si è manifestato arresto cardiaco con fibrillazione ventricolare registrata, uno con esito letale, entrambi nel contesto di ipokaliemia severa. Elettrocardiogrammi, monitoraggio e correzione dell’ipokaliemia e dell’ipomagnesiemia devono essere eseguiti prima e durante il trattamento con VANFLYTA. Per la modifica della dose in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, vedere paragrafo 4.2.

Infezioni letali si sono verificate più frequentemente con quizartinib in pazienti anziani (ossia di età superiore a 65 anni), rispetto a pazienti più giovani (13% vs 5,7%), soprattutto nel periodo di trattamento iniziale.

I pazienti di età superiore a 65 anni devono essere attentamente monitorati per rilevare la comparsa di infezioni severe durante la fase di induzione.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di VANFLYTA. In caso di sovradosaggio sostanziale, devono essere fornite le misure di supporto necessarie, con sospensione del trattamento, valutazione dei parametri ematologici e monitoraggio dell’ECG, oltre a prestare attenzione agli elettroliti sierici e ai medicinali concomitanti che possono predisporre i pazienti a prolungamento dell’intervallo QT e/o torsione di punta. I pazienti devono essere gestiti con trattamento sintomatico e di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Idrossipropilbetadex

Cellulosa microcristallina (E460)

Magnesio stearato

Ipromellosa (E464)

Talco (E553b)

Triacetina (E1518)

Titanio biossido (E171)

Idrossipropilbetadex

Cellulosa microcristallina (E460)

Magnesio stearato

Ipromellosa (E464)

Talco (E553b)

Triacetina (E1518)

Titanio biossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)