Lognif

Lognif è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adultie di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni:

- Pazienti con malattia a elevata attività nonostante unciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia modificante la malattia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1 per le eccezioni e le informazioni sui periodi di washout)

oppure

- Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente severa ad evoluzione rapida, definita da 2 o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata di recente

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella sclerosi multipla.

Negli adulti, la dose raccomandata di Lognif è una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Nei pazienti pediatrici (età pari o superiore a 10 anni), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo:

- Pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg: una capsula da 0,25 mg per via orale una volta al giorno.

- Pazienti pediatrici con peso corporeo >40 kg: una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

I pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con le capsule da 0,25 mg e successivamente raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg, devono passare al trattamento con le capsule da 0,5 mg.

Nel passaggio da una dose giornaliera di 0,25 mg a 0,5 mg, si raccomanda di ripetere il monitoraggio previsto all’inizio del trattamento.

Lognif può essere assunto con o senza cibo.

Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento per la prima dose qualora il trattamento venga interrotto per:

- 1 o più giorni durante le prime 2 settimane di trattamento;

- più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimanadi trattamento;

- più di 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l’interruzione del trattamento è di durata minore di quella descritta sopra, il trattamento deve continuare conla somministrazione della dose successiva come programmato (vedere paragrafo 4.4).

Fingolimod deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia disponibili sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2).

Nei principali studi registrativi condotti nella sclerosi multipla, fingolimod non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Lognif non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienticon compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di fingolimod nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Sono disponibili dati molto limitati nei bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Questo medicinale è per uso orale.

Le capsule devono essere sempre deglutite intatte, senza aprirle.

- Sindrome da immunodeficienza.

- Pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli attualmente trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti).

- Leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) sospetta o confermata (vedere paragrafo 4.4).

- Infezioni severe in atto, infezioni croniche in atto (epatite, tubercolosi).

- Tumori maligni in fase attiva.

- Severa compromissione epatica (Child-Pugh classe C).

- Pazienti che nei precedenti 6 mesi hanno avuto infarto del miocardio (IM), angina pectoris instabile, ictus/attacco ischemicotransitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata (che richiede trattamento ospedaliero), o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

- Pazienti con gravi aritmie cardiache che richiedono un trattamento antiaritmico con medicinali antiaritmici di classe Ia o diclasse III (vedere paragrafo 4.4).

- Pazienti con blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II o con blocco AV di terzo grado o con sindrome delnodo del seno, se non sono portatori di un pacemaker (vedere paragrafo 4.4).

- Pazienti con un intervallo QTc basale ≥500 msec (vedere paragrafo 4.4).

- Durante la gravidanza e nelle donne in età fertile chenon usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasidegli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’inizio del trattamento comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare, compresi isolatiepisodi di blocco AV completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dopo la somministrazione della prima dose, la diminuzione dellafrequenza cardiaca inizia entro un’ora ed è massima entro le prime 6 ore. Nei giorni seguenti questo effetto post dose persiste, benché generalmente sia di minore intensità, e solitamente diminuisce nel corso delle settimane successive. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca media ritorna verso i valori basali entro un mese. Tuttavia, in determinati pazienti può accadere che la frequenza cardiaca non ritorni al valore basale entro la fine del primo mese. Leanomalie della conduzione sono state solitamente transitorie e asintomatiche, generalmente non hanno richiesto alcun trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di dosi di atropina o isoprenalina.

Tutti i pazienti devono effettuare un ECG e la misurazione della pressione arteriosa prima della somministrazione della prima dose di Lognif e dopo 6 ore. Tutti i pazienti devono essere monitorati per 6 ore per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di bradicardia, misurando a ogni ora frequenza cardiaca e pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) durante queste 6 ore.

Si raccomandano le stesse precauzioni previste per la prima dose di trattamento quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a quella di 0,5 mg.

Se dopo la somministrazione si dovessero verificare sintomi di bradiaritmia, si devono avviare adeguate procedure di gestione clinica del paziente e si deve proseguire il monitoraggio fino a quando i sintomi non si siano risolti. Qualora un paziente dovesse richiedere un intervento farmacologico durante il monitoraggio dopo la prima dose, il monitoraggio deve essere effettuato sino al mattino successivo in una struttura ospedaliera e ripetuto dopo la seconda dose di Lognif.

Se al termine delle 6 ore il valore della frequenza cardiaca risulta il più basso tra quelli rilevati dopo la somministrazione della prima dose (che suggerisce che l’effetto farmacodinamico massimo sul cuore può non essersi ancora manifestato), si deve continuare il monitoraggio per almeno 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta <45 battiti al minuto negli adulti, <55 battiti al minuto nei pazienti pediatrici a partire dai 12 anni o <60 battiti al minuto nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 12 anni, o se l’elettrocardiogrammaevidenzia un blocco atrio-ventricolare di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore o se l’intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di unblocco atrio-ventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (almeno sino al mattino successivo).

A seconda della durata dell’interruzione e della durata del trattamento (tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la sua interruzione), quando si riprende il trattamento sipossono ripresentare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento per la prima dose qualora il trattamento venga interrotto (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti adulti trattati con fingolimod sono stati segnalaticasi molto rari di inversione dell’onda T. In caso d’inversione dell’onda T, il medico si deve assicurare chenon vi siano segni o sintomi di ischemia miocardica associata. Se si sospetta la presenza di ischemia miocardica, si raccomandadi consultare un cardiologo.

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo o di significativa bradicardia, Lognif non deve essere utilizzato in pazienti con blocco seno-atriale, anamnesi di bradicardia sintomatica, sincope ricorrente o arresto cardiaco, o in pazienti con significativo prolungamento del tratto QT (QTc >470 msec [donne adulte], QTc >460 msec [bambine] o >450 msec [uomini adulti e bambini]), ipertensione non controllata o apnea notturna severa (vedere anche paragrafo 4.3). Il trattamento con Lognif deve essereconsiderato in questi pazienti solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi e, prima di iniziare il trattamento, si deve consultare un cardiologo per definire il monitoraggio più adeguato. Per l’inizio del trattamento si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5).

Fingolimod non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, disopiramide) o classe III (ad es. amiodarone, sotalolo). Nei pazienti con bradicardia gli antiaritmici di classeIa e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).

L’esperienza con fingolimod è limitata nei pazienti in trattamento concomitante con beta-bloccanti, calcio-antagonisti che provocano diminuzione della frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca (ad es. ivabradina, digossina, farmaci anticolinesterasici o pilocarpina). Poiché l’inizio deltrattamento con fingolimod è anche associato alla diminuzione della frequenza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.8 “Bradiaritmia”), l’uso concomitante di questi farmaci all’inizio del trattamento può essere associato a bradicardia severa e a blocco cardiaco. A causa dei potenzialieffetti additivi sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Lognif non deve essere iniziato in pazienti che sono in terapia con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.5). In questi pazienti il trattamento con Lognif deve essere considerato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Se si prende in considerazione la terapia con Lognif, prima di iniziare il trattamento si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione dellafrequenza cardiaca. Qualora non fosse possibile interrompere iltrattamento con questi medicinali, si deve consultare un cardiologo per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5).

In uno studio approfondito sull’intervallo QT condotto con dosi di fingolimod da 1,25 mg o 2,5 mg allo stato stazionario (quando l’effetto cronotropo negativo di fingolimod era ancora presente) il trattamento con fingolimod ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc), con il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% ≤13,0 ms. Non è stata osservata una correlazione dose-risposta o esposizione-risposta tra fingolimod e il prolungamento dell’intervallo QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con fingolimod possa aumentare l’incidenza delle anomalie dell’intervallo QTc, né come valore assoluto né come variazionerispetto al basale.

La rilevanza clinica di questi dati non è nota. Negli studi su pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc, ma i pazienti a rischio di sviluppare prolungamentodell’intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

È meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc nei pazienti con fattori di rischio significativi, quali ad esempio ipokaliemia o prolungamento dell’intervallo QT congenito.

Fingolimod ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti a rischio di infezioni, comprese infezioni opportunisticheche possono essere fatali, e aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare quelli cutanei. I medici devono attentamente controllare i pazienti, specialmente quelli con condizioni concomitanti o fattori noti, come una terapia immunosoppressiva precedente. Se si sospetta questo rischio,l’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione caso per caso (vedere anche paragrafo 4.4 “Infezioni” e “Tumori cutanei maligni” e paragrafo 4.8 “Linfomi”).

Un effetto farmacodinamico rilevante di fingolimod è la riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20-30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1).

Prima dell’inizio del trattamento con Lognif deve essere disponibile un emocromo completo recente (ossia effettuato nei 6mesi precedenti o dopo l’interruzione della terapia precedente). Si raccomanda inoltre di valutare l’emocromo periodicamente durante il trattamento, dopo 3 mesi e successivamente almeno annualmente, oltre che in caso di insorgenza di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x10⁹/l, se confermata, deve condurre all’interruzionedel trattamento fino a ritorno al valore normale, in quanto negli studi clinici il trattamento con fingolimod è stato interrotto nei pazienti con conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x10⁹/l.

Nei pazienti con infezioni severe in corso l’inizio del trattamento con Lognif deve essere posticipato fino alla loro risoluzione.

Gli effetti di Lognif sul sistema immunitario possono aumentareil rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano sintomi di infezione durante la terapia si deve intervenire con strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Quando si valuta un paziente con una sospetta infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di rivolgersi a un medico esperto neltrattamento delle infezioni. I pazienti devono essere informatidella necessità di segnalare tempestivamente i sintomi di infezione al proprio medico durante il trattamento.

Se in un paziente si sviluppa un’infezione grave si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia conLognif e valutare il rapporto rischio/beneficio prima di riprendere il trattamento.

Dopo l’interruzione della terapia, l’eliminazione di fingolimod può richiedere fino a due mesi e pertanto sideve continuare a sorvegliare la comparsa di infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare i sintomi di infezione nei due mesi successivi all’interruzione di fingolimod.

Casi gravi, pericolosi per la vita e talvolta fatali di encefalite, meningite o meningoencefalite causate da virus herpes simplex e varicella zoster si sono verificati in momenti diversi durante il trattamento con Lognif. Se si verificano encefalite da herpes, meningite o meningoencefalite, Lognif deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato per larispettiva infezione.

I pazienti devono essere valutati per la loro immunità alla varicella prima del trattamento con Lognif. Si raccomanda che, i pazienti senza una storia di varicella confermata da un professionista sanitario o documentazione di un ciclo completo di vaccinazione con il vaccino contro la varicella, siano sottopostia test anticorpali contro il virus della varicella zoster (VZV)prima di iniziare la terapia con fingolimod. Per i pazienti negativi agli anticorpi si raccomanda un ciclo completo di vaccinazione con vaccino contro la varicella prima di iniziare il trattamento con Lognif (vedere paragrafo 4.8). L'inizio del trattamento con fingolimod deve essere posticipato di 1 mese per consentire il pieno effetto della vaccinazione.

Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di meningite criptococcica (un’infezione micotica), talvolta fatali, dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene non si conosca l’esatta relazione con la durata del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano sintomi e segni compatibili con la meningite criptococcica (ades. cefalea accompagnata da disturbi mentali come confusione, allucinazioni e/o disturbi della personalità) devono essere sottoposti a una valutazione diagnostica tempestiva. Se la diagnosi di meningite criptococcica è confermata, fingolimoddeve essere sospeso e si deve avviare un trattamento appropriato. Se si ritiene necessaria la ripresa del trattamento con fingolimod, si deve ricorrere a una consultazione multidisciplinare (ad es. con uno specialista in malattie infettive).

Dal rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, è stata segnalata PML durante trattamento con fingolimod (vedere paragrafo 4.8). La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV),che può rivelarsi fatale o causare grave disabilità. La maggior parte dei casi di PML si sono verificati dopo 2 opiù anni di trattamento con fingolimod. Oltre alla durata dell’esposizione a fingolimod, altri potenziali fattori di rischio per la PML sono una precedente terapia con immunosoppressori o immunomodulatori, e/o una linfopenia severa (<0.5x10⁹/l). I pazienti a rischio aumentato devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi di PML. La PML si può verificare solo in presenza di un’infezione da JCV. Se si effettua il test per la ricerca del JCV, si deve considerare che l’influenza della linfopenia sull’accuratezza del test per gli anticorpi anti-JCV non è stata studiata in pazienti trattati con fingolimod. Un test negativo per gli anticorpi anti-JCV non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV. Prima di iniziare il trattamento con fingolimod deve essere disponibile una risonanza magnetica (RM) basale (di norma effettuata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento) da usare come riferimento. Durante le RM diroutine (in accordo con le raccomandazioni nazionali e locali),i medici devono prestare attenzione alle lesioni indicative di PML. I risultati della RM possono essere evidenti prima che si manifestino i segni o i sintomi clinici. RM annuali possono essere considerate come parte di una maggiore vigilanza specialmente nei pazienti ad aumentato rischio di PML. Nei pazienti trattati con fingolimod sono stati riportati casi di PML asintomatica individuati sulla base dei risultati della RM e di positività per DNA di JCV nel liquido cerebrospinale. In caso di sospettaPML, si deve eseguire immediatamente una RM con finalitàdiagnostiche e si deve interrompere il trattamento con fingolimod fino a quando la PML non sia stata esclusa. Se la PML è confermata, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto definitivamente (vedere anche paragrafo 4.3).

La sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) è stata segnalata in pazienti trattati con modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P), incluso il fingolimod, che hanno sviluppato PML e successivamente hanno interrotto il trattamento. L’IRIS si manifesta con un declino clinico delle condizioni del paziente che può essere rapido, può portare a gravi complicazioni neurologiche o alla morte ed è spesso associato a cambiamenti caratteristici della RM. Il tempo di insorgenza dell’IRIS nei pazienti con PML può variare solitamente da settimane a mesi dopo l’interruzione del modulatore del recettore S1P. Deve essere effettuato il monitoraggio perlo sviluppo di IRIS e deve essere intrapreso un trattamento appropriato dell'infiammazione associata.

Nella fase successiva all’immissione in commercio, sono stati riportati casi di infezione da papilloma virus umano (HPV),compresi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato a HPV, durante il trattamento con fingolimod. Per le proprietà immunosoppressive di fingolimod, si deve prendere in considerazione la vaccinazione contro il virus HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Si raccomanda lo screening per il cancro, compreso il Pap test, come da standard di cura.

È stato riportato edema maculare con o senza disturbi visivi nello 0,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, principalmente nei primi 3-4 mesi di terapia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa la macula.

I pazienti con anamnesi di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Fingolimod non è stato studiato nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante o con anamnesi di uveite vengano sottoposti a una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli di follow-up durante il trattamento.

La prosecuzione del trattamento in pazienti con edema maculare non è stata studiata. Se in un paziente si verifica edemamaculare, si raccomanda di interrompere il trattamento con Lognif. Per decidere se la terapia debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

In pazienti con sclerosi multipla trattati con fingolimod è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransaminasi (ALT) ma anche gamma glutamiltransferasi (GGT) e aspartato transaminasi (AST). Sono stati segnalati anche alcuni casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto un trapianto di fegato e di lesione epatica clinicamente significativa. Segni di lesione del fegato, inclusi enzimi epatici sierici notevolmente elevati e bilirubina totale elevata, si sono verificati già dieci giorni dopo la prima dose e sono stati segnalati anche dopo un uso prolungato. In pazienti con sclerosi multipla trattati con fingolimod sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare dell’alanina aminotransferasi (ALT) ma anche della gamma glutamil transpeptidasi (GGT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST). Negli studi clinici si sono verificati aumenti dei livelli di ALT ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nell’8,0% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg rispetto al 1,9% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte l’ULN si sono verificati nel 1,8% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici il trattamento con fingolimod veniva interrotto se l’aumento era >5 volte l’ULN. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è verificato un innalzamento delle transaminasi epatiche,a conferma di una relazione tra questo aumento e fingolimod. Negli studi clinici, si sono verificati aumenti delle transaminasiepatiche in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli delle transaminasi sieriche sono ritornati ai valori normali all’incirca 2 mesi dopo l’interruzione di fingolimod.

Fingolimod non è stato studiato nei pazienti con danno epatico preesistente severo (Child-Pugh classe C); pertanto in questi pazienti non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.3).

A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod,nei pazienti con epatite virale in atto si deve ritardare l’inizio del trattamento fino alla risoluzione della fase attiva.

Prima dell’inizio del trattamento devono essere disponibili analisi recenti (cioè effettuate nei 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche e bilirubina sierica devono essere controllati dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e in seguito periodicamente fino a 2 mesi dopol'interruzione di Lognif. In assenza di sintomi clinici, se le transaminasi epatiche sono superiori di 3 ma inferiori di 5 volte l'ULN senza aumento della bilirubina sierica, deve essere istituito un monitoraggio più frequente che includa la misurazione della bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina (ALP),per determinare se si verificano ulteriori aumenti e per discernere se è presente un'eziologia alternativa della disfunzione epatica. Se le transaminasi epatiche aumentano di almeno 5 volte l'ULN o almeno 3 volte l'ULN associate a qualsiasi aumentodella bilirubina sierica, Lognif deve essere interrotto. Il monitoraggio epatico deve essere continuato. Se i livelli sierici tornano alla normalità (anche se viene scoperta una causa alternativa della disfunzione epatica), Lognif può essereripreso sulla base di un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente.

Nei pazienti che presentano sintomi indicativi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, ittero e/o colorazione scura delle urine, devono essere prontamente valutati i livelli degli enzimi epatici e bilirubina sierica; qualora sia confermata una lesione epaticasignificativa, il trattamento deve essere interrotto Il trattamento non deve essere ripreso a meno che non possa essere stabilita un'eziologia alternativa plausibile per i segni e i sintomi della lesione epatica.

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente siano a maggior rischio di sviluppo divalori elevati nei test di funzionalità epatica, si deveprestare cautela quando si somministra Lognif ai pazienti con anamnesi di malattia epatica significativa.

I pazienti con ipertensione non controllata con i farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici condotti prima della commercializzazione e si raccomanda un’attenzione particolare se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con fingolimod.

Negli studi clinici condotti nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato verso placebo della durata di due anni l’ipertensione è stata segnalata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto, durante il trattamento la pressione deve essere controllata regolarmente.

Durante il trattamento con fingolimod sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nelprimo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Lognif deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi respiratori severi, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio con la dose di 0,5 mg sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8). I sintomi segnalati includevano insorgenza improvvisa di cefalea di grado severo, nausea, vomito, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi e crisi convulsive. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche permanenti. Se si sospetta la presenza di PRES, il trattamento con Lognif deve essere interrotto.

Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di fingolimod quando i pazienti passano da una terapia con teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab a Lognif.Quando i pazienti passano da un’altra terapia modificantela malattia a Lognif, si deve tenere in considerazione l’emivita e il meccanismo d’azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, nellostesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di valutare l’emocromo prima diiniziare il trattamento con Lognif per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla terapia precedente (ad es. citopenia) si siano risolti.

Generalmente il trattamento con Lognif può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione della terapia con interferone o glatiramer acetato.

Nel caso del dimetilfumarato, il periodo di washout deveessere sufficiente a ripristinare un adeguato emocromo prima diiniziare il trattamento con Lognif.

A causa della lunga emivita di natalizumab, generalmente l’eliminazione richiede fino a 2-3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Anche teriflunomide è eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata,la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da parecchi mesi fino a 2 anni. Si raccomanda di eseguire una procedura di eliminazione accelerata, come descritto nel riassuntodelle caratteristiche del prodotto di teriflunomide, o, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore ai 3,5 mesi. Quando i pazienti passano da una terapia con natalizumab o teriflunomide a Lognif si deve prestare cautela a causa dei potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario.

Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi intensi e prolungati. Poiché la reale durata di questi effetti non è nota, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Lognif dopo alemtuzumab a meno che i benefici del trattamento per il singolopaziente non siano chiaramente superiori ai rischi.

La decisione di co-somministrare trattamenti prolungati a base di corticosteroidi deve essere presa dopo attenta valutazione.

Fingolimod deve essere usato con cautela in associazione a potenti induttori del CYP450. Si raccomanda di non co-somministrare l’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti in trattamento con fingolimod vi sono state segnalazioni di carcinoma basocellulare (BCC) e altri tumori cutanei tra cui il melanoma maligno, il carcinoma a cellule squamose, il sarcoma di Kaposi e il carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.8). È necessario sorvegliare la comparsa di lesioni cutanee e si raccomanda di eseguire un controllo medico della cute all’inizio del trattamento e successivamente ogni 6-12 mesi tenendo in considerazione il giudizio clinico. In caso di lesioni sospette, il paziente deve rivolgersi ad un dermatologo.

Poiché esiste un rischio potenziale di neoformazioni cutanee maligne, ai pazienti trattati con fingolimod deve essere sconsigliata l’esposizione alla luce solare senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere una fototerapia concomitante con raggi UV-B o fotochemioterapia con PUVA.

Durante gli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio vi sono stati casi di linfoma (vedere paragrafo 4.8). I casi riportati erano di natura eterogenea, principalmente linfoma non-Hodgkin, compresi linfomi a cellule B e a cellule T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T(micosi fungoide). È stato inoltre osservato un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus diEpstein-Barr. Se si sospetta un linfoma, il trattamento con Lognif deve essere interrotto.

A causa dei rischi per il feto, l’uso di fingolimod è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate sui rischi per il feto, devono avere un test di gravidanza negativo e devono utilizzare misure contraccettiveefficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.6 e le informazioni presenti nel pacchetto informativo per il medico).

Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati rari casi di lesioni tumefattive associate a una recidiva di SM. In caso di recidive gravi, si deve effettuare unaRM per escludere la presenza di lesioni tumefattive.

L’interruzione del trattamento deve essere considerata dal medico su base individuale, tenendo in considerazione i benefici e i rischi per il singolo paziente.

Nella fase successiva all’immissione in commercio, sono state osservate raramente delle riacutizzazioni severe della malattia in alcuni pazienti che avevano interrotto il trattamento con fingolimod. Questo è stato generalmente osservato entro12 settimane dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod, ma è stato anche segnalato fino a 24 settimane dopo la sospensione di fingolimod. Si raccomanda pertanto cautela quando si interrompe la terapia con fingolimod. Se si considera necessario interrompere il trattamento con fingolimod, la possibilità di un ritorno di malattia (recidiva) con attività eccezionalmente elevata deve essere tenuta in considerazione e i pazienti devono essere controllati per segni e sintomi rilevanti e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere sotto “Interruzione della terapia”).

Sulla base dell’emivita del farmaco, nel caso si decida di interrompere il trattamento con fingolimod, è necessario lasciare un intervallo di 6 settimane senza terapia, per permettere l’eliminazione di fingolimod dal sangue in circolo (vedere paragrafo 5.2). La conta dei linfociti ritorna progressivamente ai valori di normalità entro 1-2 mesi dall’interruzione della terapia nella maggior parte dei pazienti (vedere paragrafo 5.1) sebbene in alcuni pazienti il recupero completo possa richiedere un tempo significativamente più lungo.L’avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempocomporta un’esposizione concomitante a fingolimod. L’uso di farmaci immunosoppressori subito dopo l’interruzione della somministrazione di Lognif può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomandacautela.

Dopo l’interruzione di fingolimod in caso di PML, si raccomanda di monitorare i pazienti per lo sviluppo della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (PML-IRIS) (vedere sopra “Leucoencefalopatia multifocale progressiva”).

Si raccomanda cautela anche quando si interrompe la terapia confingolimod per il rischio di un effetto rebound (vedere sopra “Ritorno dell’attività della malattia (effetto rebound) dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod”). Se si ritiene necessario sospendere iltrattamento con Lognif, i pazienti devono essere controllati durante questo periodo per identificare i segnali rilevanti di un possibile effetto rebound.

Poiché fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari,questa non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con Lognif. Gli esami di laboratorio che prevedono l’utilizzo di cellule mononucleate circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti.

Il profilo di sicurezza di pazienti pediatrici è simile a quello degli adulti e pertanto le avvertenze e precauzioni pergli adulti si applicano anche ai pazienti pediatrici.

In particolare, quando fingolimod è prescritto ai pazienti pediatrici si deve considerare quanto segue:

- al momento della prima somministrazione si devono prendere delle precauzioni (vedere sopra “Bradiaritmia”). Si raccomandano le stesse precauzioni previste per la prima dose di trattamento quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a quella di 0,5 mg;

- nello studio controllato pediatrico D2311, sono stati riportati casi di crisi convulsive, ansia, umore depresso e depressionecon una maggiore incidenza nei pazienti trattati con fingolimodrispetto ai pazienti trattati con interferone beta-1a. Si richiede cautela in questo sottogruppo di popolazione (vedere “Popolazione pediatrica” al paragrafo 4.8);

- nei pazienti pediatrici in trattamento con fingolimod sono stati osservati lievi isolati aumenti di bilirubina;

- si raccomanda che i pazienti pediatrici completino tutte le immunizzazioni in accordo con le linee guida in vigore sull’immunizzazione prima di iniziare la terapia con Lognif (vedere sopra “Infezioni”);

- nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, di peso corporeo inferiore ai 40 kg o con stadio di Tanner <2 sono disponibili dati molto limitati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Datele conoscenze molto limitate derivanti dagli studi clinici, è necessario prestare cautela in questi sottogruppi,

- non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Le terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive non devono essere somministrate in concomitanza, a causa delrischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Si deve procedere con cautela anche quando i pazienti iniziano la terapia dopo aver interrotto il trattamento con terapie a lunga durata d’azione con effetti sul sistema immunitario, come ad esempio natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni.

Durante il trattamento e fino a due mesi dopo l’interruzione del trattamento con Lognif le vaccinazioni possono risultaremeno efficaci. L’uso di vaccini vivi attenuati puòdeterminare un rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4 8).

Fingolimod è stato studiato in associazione ad atenololoe diltiazem. Quando fingolimod è stato somministrato conatenololo in uno studio di interazione condotto su volontari sani, all’inizio del trattamento si è verificata una riduzione ulteriore del 15% della frequenza cardiaca; tale effetto non si è osservato con diltiazem. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, il trattamento conLognif non deve essere iniziato nei pazienti che assumono beta-bloccanti o altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca, come gli antiaritmici di classe Ia e III, i bloccanti delcanale del calcio (come ad esempio verapamil o diltiazem), ivabradina, digossina, anticolinesterasici o pilocarpina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se per questi pazienti si prende in considerazione il trattamento con Lognif, si deve consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca oppure per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento; qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con i farmaci chediminuiscono la frequenza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo.

Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Anche altri enzimi come il CYP3A4 possono intervenire nella sua metabolizzazione, in particolare in caso di potente induzione del CYP3A4. Non si prevede che i potenti inibitori delle proteine trasportatrici influenzino il comportamento di fingolimod. La co-somministrazione di fingolimod con chetoconazolo ha determinato, tramite inibizione del CYP4F2, un aumento di 1,7 volte dell’esposizione (AUC) a fingolimod e fingolimod fosfato. Si deve prestare cautela nel somministrare fingolimod con sostanze che possono inibire il CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

La somministrazione concomitante di carbamazepina 600 mg due volte al giorno, raggiunto lo stato stazionario, e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolita del 40% circa. Altri potenti induttori dell’enzima CYP3A4, come ad esempio rifampicina, fenobarbitale, fenitoina, efavirenz e l’erba di san Giovanni, possono indurre una riduzione dell’AUC di fingolimod e del suo metabolita almeno di tale entità. Poiché questo potrebbe comprometterne l’efficacia, si deve procedere con cautela quando si somministrano in associazione. La somministrazione concomitante con l’erba di San Giovanni non è comunqueraccomandata (vedere paragrafo 4.4).

È improbabile che fingolimod interagisca con sostanze metabolizzate principalmente dagli enzimi del CYP450 o da substrati delle principali proteine trasportatrici.

La co-somministrazione di fingolimod con ciclosporina non ha determinato alcun cambiamento nell’esposizione alla ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non si prevede che fingolimod modifichi la farmacocinetica dei medicinali che sono substrati del CYP3A4.

La co-somministrazione di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha comportato alcun cambiamento nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti progestinici; tuttavia non sono previsti effetti di fingolimod sull’esposizione a tali farmaci.

L’uso di fingolimod è controindicato nelle donne in età fertile che non usino misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, prima di iniziare il trattamento in donne potenzialmente fertili, deve essere disponibile untest di gravidanza negativo e la paziente deve essere informatain merito ai gravi rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione del trattamentocon Lognif, in quanto fingolimod impiega circa 2 mesi per essere eliminato dall’organismo dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Misure specifiche sono incluse anche nel pacchetto informativo per il medico. Tali misure devono essere implementate prima della prescrizione di fingolimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento.

Quando si interrompe la terapia con fingolimod per pianificare una gravidanza, deve essere considerata la possibilità diun ritorno dell’attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base dell’esperienza nell’uomo, i dati post commercializzazione suggeriscono che l’uso di fingolimod è associato ad un aumento di 2 volte del rischio di gravi malformazioni congenite quando è somministrato durante la gravidanza rispetto al tasso osservato nella popolazione generale (2-3%; EUROCAT).

Sono state segnalate più frequentemente le seguenti gravi malformazioni:

- Cardiopatia congenita come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot

- Anomalie renali

- Anomalie muscoloscheletriche

Non vi sono dati sugli effetti di fingolimod sul travaglio e sul parto.

Studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, compresi aborto e difetti d’organo, in particolare tronco arterioso persistente e difetto del setto interventricolare (vedere paragrafo 5.3). Inoltre è noto che il recettore su cui agisce fingolimod (sfingosina 1-fosfato) è coinvolto nella formazione vascolare durante l’embriogenesi.

Di conseguenza, fingolimod è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fingolimod deve essere interrotto 2 mesi prima di pianificare una gravidanza (vedere paragrafo4.4). Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, fingolimod deve essere interrotto. Deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti dannosi per il feto associati al trattamento e devono essere effettuati esami ecografici.

Fingolimod è escreto nel latte di animali trattati durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a fingolimod nei lattanti, le donne in trattamento con Lognif non devono allattare con latte materno.

I dati degli studi preclinici non indicano che fingolimod sia associato a un maggior rischio d riduzione della fertilità(vedere paragrafo 5.3).

Lognif non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia talvolta, all’inizio del trattamento, possono verificarsi capogiri o sonnolenza. Quando si inizia il trattamentocon Lognif si raccomanda di tenere in osservazione i pazienti per 6 ore (vedere paragrafo 4.4 “Bradiaritmia”).

Le più frequenti reazioni avverse (incidenza ≥10%) alla dose di 0,5 mg sono state mal di testa (24,5%), aumento deglienzimi epatici (15,2%), diarrea (12,6%), tosse (12,3%), influenza (11,4%), sinusite (10,9%) e mal di schiena (10,0%).

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici ed emerse durante l’uso post commercializzazione mediante segnalazioni spontanee o descritte in letteratura sono presentate sotto. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tassogenerale di infezioni (65,1%) riportato con la dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni erpetiche e polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod.

Sono stati segnalati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.

Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di infezioni da patogeni opportunisti, come ad esempio patogeni virali (ad es. virus della varicella-zoster [VZV], virus di John Cunningham [JCV], responsabile della leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus herpes simplex [HSV]), micotici (ad es. criptococchi, incluso quello responsabile della meningite criptococcica) o batterici (ad es. micobatterio atipico), alcuni dei quali sono risultati fatali (vedere paragrafo 4.4).

Nella fase successiva all’immissione in commercio, sono stati riportati casi di infezione da papilloma virus umano (HPV),compresi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato a HPV, durante il trattamento con fingolimod. Per le proprietà immunosoppressive di fingolimod, si deve prendere in considerazione la vaccinazione contro il virus HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Si raccomanda lo screening per il cancro, compreso il Pap test, come da standard di cura.

Negli studi clinici condotti su pazienti con sclerosi multipla l’edema maculare si è verificato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta (1,25 mg).La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia. Alcuni pazienti hanno riferito offuscamentodella vista e diminuzione dell’acuità visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento. Non è stato studiato il rischio di recidiva dopo nuova esposizione al trattamento.

L’incidenza di edema maculare risulta aumentata nei pazienti con sclerosi multipla e anamnesi di uveite (17% con anamnesidi uveite vs. 0,6% senza anamnesi di uveite). Fingolimod non è stato studiato nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata a un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell’incidenza di edema maculare.

L’inizio del trattamento determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici su pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata entro le prime 6 ore dopo l’inizio del trattamento, con riduzioni della frequenza mediamente di 12-13 battiti al minuto durante il trattamento con fingolimod 0,5 mg. Raramente si è osservata unadiminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battitial minuto nei pazienti adulti e al di sotto di 50 battiti al minuto nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod 0,5 mg. La frequenza cardiaca media è ritornata verso i valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi ipotensione, capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

In studi clinici sulla sclerosi multipla, dopo l’inizio del trattamento è stato osservato un blocco atrio-ventricolare di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR all’ECG) in pazienti adulti e pediatrici. Negli studi clinici condotti su pazienti adulti si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a intramuscolo e nel 1,6% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,2% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg è stato segnalato bloccoatrio-ventricolare di secondo grado. Nella fase successiva all’immissione in commercio, durante le 6 ore di monitoraggio dopo la prima dose di fingolimod, sono stati segnalati episodi isolati di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea. I pazienti si sono ripresi spontaneamente. Le anomalie nella conduzione, osservate sia negli studi clinici sia nel periodo successivo alla commercializzazione, sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per lamaggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con fingolimod 0,5 mg è stata somministrata isoprenalina in seguito a un episodio asintomatico di blocco atrio-ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1.

Nel periodo successivo alla commercializzazione, nelle 24 ore successive alla somministrazione della prima dose si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, inclusa asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi è complicata a causa della presenza di medicinali concomitanti e/o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di questi eventi con fingolimod.

Negli studi clinici condotti su pazienti con sclerosi multipla,il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato aun aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sonomanifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. È stata segnalata ipertensione nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati, entro il primo mese e nel primo giorno di trattamento, casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmaci antipertensivi o l’interruzione di fingolimod (vedere anche paragrafo 4.4 “Effetti sulla pressione arteriosa”).

In pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla trattati con fingolimod sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Negli studi clinici, si è osservato un innalzamento asintomatico dei livelli ematici di ALT ≥3 volte e ≥5 volte il limite superiore della norma (ULN) rispettivamentenell’8,0% e nel 1,8% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è verificato un nuovo innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici, si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior partesi è verificata nei primi 12 mesi. I livelli di ALT sonoritornati nella norma circa 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento. In un piccolo numero di pazienti (N = 10 alla dose 1,25 mg, N = 2 alla dose 0,5 mg), in cui si sono verificati innalzamenti di ALT ≥5 volte il limite superiore della norma e che hanno continuato la terapia con fingolimod, i valori di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4 “Lesione epatica”).

Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg e 5,0 mg), si sono verificati rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso e che comprendono ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata (EAD).

Negli studi clinici e nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati con l’uso di fingolimod casi di crisi convulsive, compreso lo stato epilettico.

Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg).

Durante il trattamento con fingolimod sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV₁) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Al mese 24, la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV₁ previsto è stata del 2,7% per fingolimod 0,5 mg e del 1,2% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,3% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo (vedere anche paragrafo 4.4, Effetti sul sistema respiratorio).

Sia negli studi clinici sia nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di linfoma di diverse tipologie, compreso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein-Barr (EBV). L’incidenza di casi di linfoma non-Hodgkin (a cellule B e a cellule T) è risultata superiore negli studi clinici rispetto a quellaattesa nella popolazione generale. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati anche alcuni casi di linfoma a cellule T, inclusi casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide) (vedere anche paragrafo 4.4, Tumori maligni).

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitica (Haemophagocytic Syndrome, HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod nel contesto di un’infezione. L’HPS è una condizione rara che è stata descritta in associazione a infezioni, immunosoppressione e una varietà di malattie autoimmuni.

Nello studio controllato pediatrico D2311 (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e 18 anni) in trattamento con 0,25 mg o 0,5 mgdi fingolimod al giorno è stato nel complesso simile a quello osservato nei pazienti adulti. Nello studio sono stati osservati, tuttavia, più disturbi neurologici e psichiatrici. In questo sottogruppo è necessario procedere con cautela date le conoscenze molto limitate derivanti dallo studio clinico.

Nello studio pediatrico, casi di crisi convulsive sono stati riportati nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

È noto che depressione e ansia si verificano con una frequenza aumentata nella popolazione affetta da sclerosi multipla.Nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod sono state inoltre riportate depressione e ansia.

Nei pazienti pediatrici in trattamento con fingolimod sono stati osservati lievi isolati aumenti di bilirubina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dosi singole sino a 80 volte la dose raccomandata (0,5 mg) sonostate ben tollerate nei volontari sani adulti. Alla dose di 40 mg, 5 dei 6 soggetti hanno segnalato debole oppressione toracicao malessere clinicamente riferibili a reattività dalle vie aeree.

Fingolimod all’inizio del trattamento può indurre bradicardia. La diminuzione della frequenza cardiaca si verificasolitamente entro un’ora dalla prima dose ed è massima entro le prime 6 ore. L’effetto cronotropo negativo di fingolimod persiste oltre le 6 ore e si attenua progressivamente nei giorni di trattamento successivi (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli). Vi sono state segnalazioni di rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, con isolate segnalazionidi blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se il sovradosaggio coincide con la prima esposizione a fingolimod, è importante sottoporre il paziente a monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) con misurazione adogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, almeno durante le prime 6 ore (vedere paragrafo 4.4).

È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta <45 battiti al minuto negli adulti, <55 battiti al minuto nei pazienti pediatrici dai 12 anni di età e oltre, o <60 battiti al minuto nei pazienti pediatrici tra 10 anni e i 12 anni, o se l’ECG evidenzia un blocco atrio-ventricolare di secondo grado o di grado superiore,o se l’intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrio-ventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (compreso il monitoraggio almeno sino al mattino successivo).

Fingolimod non viene eliminato né con la dialisi né con la plasmaferesi.

2 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare diconservazione.

Amido pregelatinizzato (mais)

Sodio laurilsolfato

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Ossido di ferro giallo (E172)

Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Gommalacca

Glicole propilenico

Soluzione di ammoniaca concentrata

Ossido di ferro nero (E172)

Idrossido di potassio