Cos'è Kymriah?
Kymriah è un farmaco a base del principio attivo Tisagenlecleucel , appartenente alla categoria degli Antineoplastici e nello specifico Terapia cellulare e genica antineoplastica. E' commercializzato in Italia dall'azienda Novartis Farma S.p.A. .
Kymriah può essere prescritto con RicettaOSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile .
Kymriah può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Kymriah 1,2x10^6 6x10^8 cellule dispersione x infus. ev sacca - paziente specifico fino a 50 ml max 1-3 sac.
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Novartis Europharm Ltd
Concessionario:Novartis Farma S.p.A.
Ricetta:OSP - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile
Classe:H
Principio attivo:Tisagenlecleucel
Gruppo terapeutico:Antineoplastici
ATC:L01XL04 - Tisagenlecleucel
Forma farmaceutica: Dispersione
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: Dispersione
Indicazioni
Kymriah è indicato per il trattamento di:
- Pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età inclusi con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B che è refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva.
- Pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
- Pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) in recidiva o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
Posologia
Kymriah deve essere somministrato in un centro clinico qualificato. La terapia deve essere iniziata sotto la direzione di e supervisionata da un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche maligne e istruito a somministrare e gestire pazienti trattati con Kymriah. Prima dell'infusione per ogni paziente devono essere disponibili tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS), e apparecchiature di emergenza. Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, prima dell'infusione devono essere disponibili misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.
Kymriah è solo per uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Di solito occorrono circa 3-4 settimane per la produzione e il rilascio di Kymriah.
Posologia
Dosaggio per pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B
- Per pazienti fino a 50 kg: 0,2-5 x 106 cellule T vitali CAR-positive/kg di peso corporeo.
- Per pazienti sopra i 50 kg: 0,1-2,5 x 108 cellule T vitali CAR-positive (non basato sul peso).
Dosaggio per pazienti adulti con DLBCL e LF
- 0,6-6 x 108 cellule T vitali CAR-positive (non basato sul peso).
Condizionamento pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva)
La disponibilità di Kymriah deve essere confermata prima di iniziare il regime di linfodeplezione. Per le indicazioni LLA a cellule B e DLBCL, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. Per LF, si raccomanda di infondere Kymriah da 2 a 6 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.
La chemioterapia linfodepletiva può essere omessa se un paziente presenta citopenia significativa, ad esempio conta dei globuli bianchi ≤1.000 cellule/μL entro una settimana prima dell'infusione.
Se si verifica un ritardo superiore a 4 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l'infusione e la conta dei globuli bianchi è >1.000 cellule/μL, il paziente deve essere nuovamente trattato con chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Kymriah.
LLA a cellule B
Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:
- Fludarabina (30 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 4 giorni) e ciclofosfamide (500 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 2 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina).
Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue:
- Citarabina (500 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 2 giorni) e etoposide (150 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di citarabina).
DLBCL e LF
Il regime di chemioterapia linfodepletiva raccomandato è:
- Fludarabina (25 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 3 giorni) e ciclofosfamide (250 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 3 giorni iniziando contemporaneamente alla prima dose di fludarabina).
Se in precedenza il paziente ha avuto una cistite emorragica di Grado 4 con ciclofosfamide, o ha mostrato uno stato chemiorefrattario a un regime contenente ciclofosfamide somministrato poco prima della chemioterapia linfodepletiva, si deve utilizzare quanto segue:
- Bendamustina (90 mg/m2 al giorno per via endovenosa per 2 giorni).
Premedicazione
Per minimizzare le potenziali reazioni acute all'infusione, si raccomanda di premedicare i pazienti con paracetamolo e difenidramina o un altro antistaminico H1 entro circa 30-60 minuti prima dell'infusione di Kymriah. I corticosteroidi non devono essere mai utilizzati tranne che in caso di un'emergenza potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.4).
Valutazione clinica prima dell'infusione
In alcuni gruppi di pazienti a rischio il trattamento con Kymriah deve essere rimandato (vedere paragrafo 4.4).
Monitoraggio dopo infusione
- I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per i primi 10 giorni successivi all'infusione per segni e sintomi di potenziale sindrome da rilascio di citochine, eventi neurologici e altre tossicità. I medici devono considerare l'ospedalizzazione per i primi 10 giorni dopo l'infusione o ai primi segni/sintomi di sindrome da rilascio di citochine e/o eventi neurologici.
- Dopo i primi 10 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
- I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle vicinanze (entro 2 ore di viaggio) di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l'infusione.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
LLA a cellule B: L'esperienza con Kymriah in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni è limitata. I dati al momento disponibili in questa fascia di età sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1.
DLBCL: La sicurezza e l'efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
LF: La sicurezza e l'efficacia di Kymriah in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Anziani
LLA a cellule B: La sicurezza e l'efficacia di Kymriah non sono state stabilite in questa popolazione.
DLBCL e LF: Non è necessario alcun aggiustamento di dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pazienti sieropositivi per il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
Non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti con un test positivo per HIV, HBV attivo o infezione da HCV attivo. Il materiale di leucoaferesi raccolto da questi pazienti non sarà accettato per la produzione di Kymriah. Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione.
Modo di somministrazione
Kymriah è solo per uso endovenoso.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Questo medicinale contiene cellule ematiche di origine umana geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che manipolano Kymriah devono adottare opportune precauzioni (indossando guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive come per qualsiasi materiale di origine umana.
Preparazione per l'infusione
Prima dell'infusione di Kymriah, si deve confermare che l'identità del paziente corrisponda alle informazioni univoche essenziali riportate sulla/e sacca/sacche per infusione.
I tempi di scongelamento di Kymriah e di infusione devono essere coordinati. Fare riferimento al paragrafo 6.6 per i dettagli riguardanti l'ispezione e lo scongelamento della sacca per infusione. Il tempo di inizio dell'infusione deve essere confermato in anticipo e adeguato allo scongelamento, in modo tale che Kymriah sia disponibile per l'infusione quando il paziente è pronto. Una volta scongelato e a temperatura ambiente (20°C-25°C), Kymriah deve essere infuso entro 30 minuti per mantenere la massima vitalità del prodotto, ad inclusione di eventuali interruzioni durante l'infusione.
Somministrazione
Kymriah deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una linea di infusione endovenosa senza lattice e senza filtro per leucodeplezione, a una velocità di flusso di circa 10-20 mL/minuto per gravità. Deve essere infuso l'intero contenuto di ogni sacca per infusione. Deve essere utilizzata una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparare la linea di infusione prima dell'infusione e per lavare la stessa dopo l'infusione. Quando l'intero volume di Kymriah è stato infuso, la sacca per infusione deve essere lavata con 10-30 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) mediante retro-caricamento per assicurare che il maggior numero possibile di cellule sia infuso nel paziente.
Se il volume di Kymriah da somministrare è ≤20 mL, si puo' utilizzare l'infusione endovenosa veloce in bolo come metodo alternativo di somministrazione.
Per le precauzioni speciali di smaltimento vedere paragrafo 6.6.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tracciabilità
Per garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.
Motivi per posticipare il trattamento
A causa dei rischi associati al trattamento con Kymriah, l'infusione deve essere rimandata se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:
- Reazioni avverse gravi non risolte (in particolare reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione) da precedenti chemioterapie.
- Infezione attiva non controllata.
- Malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host disease, GVHD) attiva.
- Significativo peggioramento clinico del burden di malattia nei pazienti con leucemia o rapida progressione del linfoma dopo chemioterapia linfodepletiva.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Kymriah non devono donare sangue, organi, tessuti, o cellule.
Leucemia o linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC)
L'esperienza di utilizzo di Kymriah in pazienti con leucemia e linfoma con coinvolgimento attivo del SNC è limitata. Pertanto in queste popolazioni il rischio/beneficio di Kymriah non è stato stabilito.
Sindrome da rilascio di citochine
La sindrome da rilascio di citochine, inclusi eventi fatali o pericolosi per vita, è stata osservata frequentemente dopo l'infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). In quasi tutti i casi, lo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine si è verificato tra 1 e 10 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l'infusione di Kymriah nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, tra 1 e 9 giorni (insorgenza mediana 3 giorni) dopo l'infusione di Kymriah nei pazienti adulti con DLBCL e tra 1 e 14 giorni (insorgenza mediana 4 giorni) dopo l'infusione di Kymriah nei pazienti adulti con LF. Il tempo mediano alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine è stato di 8 giorni nei pazienti con LLA a cellule B, 7 giorni nei pazienti con DLBCL e 4 giorni nei pazienti con LF.
I sintomi della sindrome da rilascio di citochine possono includere febbre alta, rigidità, mialgia, artralgia, nausea, vomito, diarrea, diaforesi, eruzione cutanea, anoressia, stanchezza, cefalea, ipotensione, dispnea, tachipnea, ipossia, e tachicardia. Possono anche essere osservate disfunzioni d'organo, tra cui insufficienza cardiaca, insufficienza renale e danno epatico associato a aspartato aminotransferasi (AST) elevata, alanina aminotransferasi (ALT) elevata o bilirubina totale elevata. In alcuni casi, contestualmente alla sindrome da rilascio di citochine, possono verificarsi coagulazione intravascolare disseminata (DIC), con bassi livelli di fibrinogeno, sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS), sindrome da attivazione macrofagica (MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (HLH). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di questi eventi, inclusa la febbre.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B i fattori di rischio per la sindrome da rilascio di citochine grave sono: elevato burden di malattia pre-infusione, burden di malattia non controllato o accelerato dopo chemioterapia linfodepletiva, infezione attiva e insorgenza precoce di febbre o sindrome da rilascio di citochine dopo infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL un elevato burden di malattia prima dell'infusione di Kymriah è stato identificato come fattore di rischio per lo sviluppo di una sindrome da rilascio di citochine grave.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B si deve cercare di ridurre e controllare il burden di malattia del paziente prima della somministrazione di Kymriah.
Per tutte le indicazioni, deve essere fornito un appropriato trattamento profilattico e terapeutico per le infezioni e deve essere garantita la risoluzione completa di qualsiasi infezione esistente. Le infezioni possono verificarsi anche durante la sindrome da rilascio di citochine e possono aumentare il rischio di un evento fatale.
Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah
La sindrome da rilascio di citochine deve essere gestita esclusivamente in base alla presentazione clinica del paziente e in accordo con l'algoritmo di gestione della sindrome da rilascio di citochine fornito in Tabella 1. Per la gestione della sindrome da rilascio di citochine moderata o grave associata a Kymriah è stata somministrata una terapia basata su farmaci anti IL-6 come tocilizumab. Una dose di tocilizumab per paziente deve essere disponibile sul posto per la somministrazione prima dell'infusione di Kymriah. Il centro clinico deve avere accesso a dosi aggiuntive di tocilizumab entro 8 ore. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non sia disponibile a causa di una carenza elencata nel catalogo delle carenze dell'Agenzia europea per i medicinali, il centro clinico deve avere accesso a misure alternative adeguate per il trattamento della CRS al posto di tocilizumab.
Corticosteroidi possono essere somministrati in caso di emergenze potenzialmente letali. Tisagenlecleucel continua ad espandersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di terapia intensiva e devono essere prese in considerazione misure come l'ecocardiografia. Antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Kymriah.
Tabella 1 Algoritmo di gestione della sindrome da rilascio di citochine
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Severità della sindrome da rilascio di citochine
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Trattamento sintomatico
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Tocilizumab
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Corticosteroidi
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Sintomi lievi che richiedono solo un trattamento sintomatico, ad esempio
- febbre bassa
- stanchezza
- anoressia
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Escludere altre cause (es. infezioni) e trattare i sintomi specifici con, per esempio, antipiretici, antiemetici, analgesici, ecc.
In caso di neutropenia, somministrare antibiotici secondo le linee guida locali.
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Non applicabile
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Non applicabile
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Sintomi che richiedono un intervento moderato:
- febbre alta
- ipossia
- lieve ipotensione
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Antipiretici, ossigeno, liquidi per via endovenosa e/o vasopressori a basse dosi secondo necessità.
Tratttare altre tossicità d'organo secondo le linee guida locali.
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In assenza di miglioramento dopo trattamento sintomatico somministrare tocilizumab per via endovenosa nell'arco di 1 ora:
- 8 mg/kg (dose massima 800 mg) per peso corporeo ≥30 kg
- 12 mg/kg per peso corporeo <30 kg
In assenza di miglioramento, ripetere ogni 8 ore (totale massimo di 4 dosi)*
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In assenza di miglioramento entro 12-18 ore da tocilizumab, somministrare una dose giornaliera di 2 mg/kg di metilprednisolone (o equivalente) per via endovenosa fino a quando vasopressori e ossigeno non sono più necessari, quindi ridurre gradualmente*
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Sintomi che richiedono un intervento aggressivo:
- ipossia che richiede integrazione di ossigeno ad alto flusso o
- ipotensione che richiede alte dosi di vasopressori o più vasopressori contemporaneamente
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Ossigeno ad alto flusso.
Fluidi per via endovenosa e vasopressori ad alte dosi.
Tratttare altre tossicità d'organo secondo le linee guida locali.
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Sintomi potenzialmente letali:
- instabilità emodinamica nonostante fluidi per via endovenosa e vasopressori
- peggioramento del distress respiratorio
- rapido deterioramento clinico
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Ventilazione meccanica.
Fluidi per via endovenosa e vasopressori ad alte dosi.
Tratttare altre tossicità d'organo secondo le linee guida locali.
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* In assenza di miglioramento dopo tocilizumab e steroidi, considerare altre terapie anti-citochine e anti-cellule T seguendo procedure istituzionali e linee guida pubblicate.
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Strategie alternative di gestione della sindrome da rilascio di citochine possono essere implementate sulla base di appropriate linee guida istituzionali o accademiche.
Reazioni avverse neurologiche
Eventi neurologici, in particolare encefalopatia, stato confusionale o delirium, si verificano frequentemente con Kymriah e possono essere severi o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). Altre manifestazioni includono riduzione del livello di coscienza, crisi epilettiche, afasia e disturbi del linguaggio. La maggior parte degli eventi neurologici si sono verificati entro 8 settimane dopo l'infusione di Kymriah e sono stati transitori. Il tempo mediano di insorgenza dei primi eventi neurologici, che si verificano in qualsiasi momento dopo l'infusione di Kymriah, è stato di 9 giorni nella LLA a cellule B, di 6 giorni nel DLBCL e di 9 giorni nel LF. Il tempo mediano di risoluzione è stato di 7 giorni nella LLA a cellule B, di 13 giorni nel DLBCL e di 2 giorni nel LF. Gli eventi neurologici possono essere concomitanti con la sindrome da rilascio di citochine, possono manifestarsi in seguito alla risoluzione della sindrome da rilascio di citochine o in assenza della sindrome da rilascio di citochine.
I pazienti devono essere monitorati per eventi neurologici. In caso di eventi neurologici, i pazienti devono essere sottoposti a esami diagnostici e gestiti in base alla patofisiologia di base e in accordo con gli standard di cura locali.
Infezioni e neutropenia febbrile
I pazienti con infezioni attive non controllate non devono iniziare il trattamento con Kymriah fino a quando l'infezione non viene risolta. Prima dell'infusione di Kymriah, la profilassi dell'infezione deve seguire linee guida standard basate sul grado di immunosoppressione precedente.
Infezioni gravi, incluse infezioni pericolose per la vita o fatali, in alcuni casi con esordio tardivo, si sono verificate frequentemente dopo l'infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Se opportuno, deve essere somministrata una profilassi antibiotica e devono essere impiegati test di controllo prima e durante il trattamento con Kymriah. Le infezioni sono note per complicare il corso e la gestione di una sindrome da rilascio di citochine concomitante. Nei pazienti con eventi avversi neurologici si deve prendere in considerazione la possibilità di infezioni opportunistiche del sistema nervoso centrale e devono essere eseguite valutazioni diagnostiche appropriate.
Neutropenia febbrile è stata osservata frequentemente dopo l'infusione di Kymriah (vedere paragrafo 4.8) e può essere concomitante con la sindrome da rilascio da citochine. In caso di neutropenia febbrile, l'infezione deve essere valutata e gestita in modo appropriato con antibiotici ad ampio spettro, fluidi e altre terapie di supporto, come da indicazione medica.
Nei pazienti che raggiungono una completa remissione dopo Kymriah, i conseguenti bassi livelli di immunoglobuline possono aumentare il rischio di infezioni. Deve essere prestata attenzione ai segni e sintomi di infezione in base all'età e a linee guida standard specifiche.
Citopenie prolungate
Dopo la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione di Kymriah i pazienti possono continuare a manifestare citopenie per diverse settimane e devono essere gestiti secondo linee guida standard. Nella maggioranza dei pazienti che presentava citopenie al giorno 28 dopo il trattamento con Kymriah queste si sono ridotte a Grado 2 o inferiore entro tre mesi dopo il trattamento nei pazienti pediatrici con LLA e nei pazienti adulti con DLBCL, e entro sei mesi nei pazienti adulti con LF. Neutropenia prolungata è stata associata ad un aumentato rischio di infezione. Fattori di crescita mieloide, in particolare il fattore di stimolazione delle colonie di macrofagi granulociti (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF), hanno il potenziale di peggiorare i sintomi della sindrome da rilascio di citochine e non sono raccomandati nelle prime 3 settimane dopo l'infusione di Kymriah o fino a quando la sindrome da rilascio di citochine non si è risolta.
Tumori maligni secondari
I pazienti trattati con Kymriah possono sviluppare tumori maligni secondari o recidiva del loro cancro. Devono essere monitorati per tutta la vita per tumori maligni secondari. Nel caso di tumore maligno secondario, l'azienda deve essere contattata per ottenere istruzioni in merito alla raccolta di campioni per i test.
Ipogammaglobulinemia
Ipogammaglobulinemia e agammaglobulinemia possono verificarsi nei pazienti dopo l'infusione di Kymriah. I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati dopo il trattamento con Kymriah. Nei pazienti con bassi livelli di immunoglobuline devono essere prese misure preventive come precauzioni per le infezioni, profilassi antibiotica e trasfusione di immunoglobuline in base all'età e a linee guida standard.
Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS)
Occasionalmente è stata osservata TLS, che può essere severa. Per minimizzare il rischio di TLS, i pazienti con acido urico elevato e alto burden di malattia devono ricevere allopurinolo, o una profilassi alternativa, prima dell'infusione di Kymriah. Segni e sintomi di TLS devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida standard.
Malattia concomitante
I pazienti con storia di patologia del SNC in fase attiva o inadeguata funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca sono stati esclusi dagli studi. Questi pazienti sono verosimilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.
Precedente trapianto di cellule staminali
Non è raccomandato che i pazienti ricevano Kymriah nei 4 mesi successivi al trapianto allogenico di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) a causa del potenziale rischio di Kymriah di peggiorare la GVHD. La leucoaferesi per la produzione di Kymriah deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo SCT allogenico.
Test sierologico
Attualmente non vi è esperienza in merito alla produzione di Kymriah per pazienti risultati positivi al test per l'HBV, l'HCV e l'HIV.
Lo screening per HBV, HCV e HIV deve essere eseguito in accordo con le linee guida cliniche prima della raccolta delle cellule per la produzione. La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) può verificarsi in pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B e può provocare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.
Precedente trattamento con terapia anti-CD19
L'esperienza con Kymriah in pazienti esposti a precedente terapia anti-CD19 è limitata. Sebbene un'attività di tisagenlecleucel sia stata osservata, i dati sono attualmente troppo limitati per fare una valutazione adeguata del profilo beneficio/rischio in questi pazienti. Kymriah non è raccomandato nel paziente con recidiva di leucemia CD19-negativa dopo precedente terapia anti-CD19.
Interferenze con i test sierologici
A causa di limitate e brevi estensioni geniche identiche tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Kymriah e l'HIV, alcuni test commerciali per l'HIV basati sull'amplificazione di acidi nucleici (nucleic acid tests ,NAT) possono dare un risultato falso positivo.
Contenuto di sodio e potassio
Questo medicinale contiene da 24,3 a 121,5 mg di sodio per dose, equivalenti allo 1 - 6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè è essenzialmente ‘senza potassio'.
Contenuto di destrano 40 e dimetilsolfossido (DMSO)
Questo medicinale contiene 11 mg di destrano 40 e 82,5 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. È noto che ciascuno di questi eccipienti possa causare una reazione anafilattica dopo somministrazione parenterale. Tutti i pazienti devono essere osservati attentamente durante il periodo di infusione.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacocinetica o farmacodinamica con tisagenlecleucel. La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata. La somministrazione di steroidi a basse dosi secondo l'algoritmo di trattamento della sindrome da rilascio di citochine non influenza l'espansione e la persistenza delle cellule CAR-T. La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.
Vaccini vivi
La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi durante o dopo il trattamento con Kymriah non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Kymriah e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Kymriah.
Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne
Per le donne in età fertile lo stato di gravidanza deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Kymriah.
Vedere le informazioni sulla prescrizione della chemioterapia linfodepletiva per informazioni sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i pazienti che ricevono chemioterapia linfodepletiva.
I dati di esposizione sono insufficienti per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione dopo trattamento con Kymriah.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Kymriah in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sugli animali con Kymriah per valutare se possa causare danno fetale quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se Kymriah possa essere trasferito al feto attraverso la placenta e possa causare tossicità fetale inclusa linfocitopenia delle cellule B. Kymriah non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le donne in gravidanza devono essere avvisate dei potenziali rischi per il feto. Una gravidanza dopo la terapia con Kymriah deve essere discussa con il medico curante. Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. È necessario valutare i livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con Kymriah.
Allattamento
Non è noto se le cellule di Kymriah siano escrete nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante.
Dopo la somministrazione di Kymriah, l'allattamento con latte materno deve essere discusso con il medico curante.
Fertilità
Non vi sono dati relativi all'effetto di Kymriah sulla fertilità. Gli effetti di Kymriah sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi sugli animali.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Kymriah compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa dei potenziali eventi neurologici, inclusi stato mentale alterato o crisi epilettiche, i pazienti che ricevono Kymriah sono a rischio di alterazione o diminuzione dello stato di coscienza o coordinazione nelle 8 settimane successive all'infusione.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La valutazione di sicurezza si basa su un totale di 424 pazienti (pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, pazienti adulti con DLBCL e pazienti adulti con LF) che hanno ricevuto Kymriah in tre studi clinici registrativi multicentrici.
LLA a cellule B
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 212 pazienti infusi con Kymriah nello studio clinico registrativo CCTL019B2202 e negli studi di supporto CCTL019B2205J e CCTL019B2001X.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (75%), infezioni (70%), ipogammaglobulinemia (49%), piressia (43%) e diminuzione dell'appetito (28%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (100%), diminuzione dell'emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (98%), diminuzione dei linfociti (98%) e diminuzione delle piastrine (95%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell'86% dei pazienti. La reazione avversa non ematologica di Grado 3 e 4 più comune è stata la sindrome da rilascio di citochine (37%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni sono state diminuzione dei globuli bianchi (97%), diminuzione dei linfociti (94%), diminuzione dei neutrofili (96%), diminuzione delle piastrine (70%) e diminuzione dell'emoglobina (46%).
Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell'arco delle prime 8 settimane post-infusione (78% dei pazienti) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (49% dei pazienti).
DLBCL
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 115 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019C2201.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (57%), infezioni (58%), piressia (35%), diarrea (31%), nausea (29%), stanchezza (27%) e ipotensione (25%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dei linfociti (100%), diminuzione dei globuli bianchi (99%), diminuzione dell'emoglobina (99%), diminuzione dei neutrofili (97%) e diminuzione delle piastrine (95%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nell'88% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (34%) e sindrome da rilascio da citochine (23%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (95%), diminuzione della conta dei neutrofili (82%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (78%), diminuzione dell'emoglobina (59%) e diminuzione della conta piastrinica (56%).
Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell'arco delle prime 8 settimane post-infusione (82%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (48%).
LF
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state caratterizzate in 97 pazienti infusi con Kymriah in uno studio multicentrico internazionale, ovvero lo studio clinico registrativo in corso CCTL019E2202.
Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (>25%) sono state sindrome da rilascio di citochine (50%), infezioni (50%) e cefalea (26%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni sono state diminuzione dell'emoglobina (94%), diminuzione dei linfociti (92%), diminuzione dei globuli bianchi (91%), diminuzione dei neutrofili (89%) e diminuzione delle piastrine (89%).
Reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state riportate nel 75% dei pazienti. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 e 4 più comuni sono state infezioni (16%).
Le anomalie ematologiche di laboratorio di Grado 3 e 4 più comuni (>25%) sono state diminuzione della conta dei linfociti (87%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (74%), diminuzione della conta dei neutrofili (71%), diminuzione della conta piastrinica (26%) e diminuzione dell'emoglobina (25%).
Le reazioni avverse di Grado 3 e 4 sono state osservate più spesso nell'arco delle prime 8 settimane post-infusione (70%) piuttosto che successivamente alle prime 8 settimane post-infusione (40%).
Elenco riepilogativo delle reazioni avverse al medicinale
Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in 79, 115 e 97 pazienti negli studi clinici multicentrici registrativi in corso (CCTL019B2202, CCTL019C2201 e CCTL019E2202), così come in 64 e 69 pazienti negli studi di supporto (CCTL019B2205J e CCTL019B2001X). Le reazioni avverse al medicinale riscontrate in questi studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2 Reazioni avverse al medicinale osservate negli studi clinici
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Infezioni ed infestazioni1)
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Molto comune:
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Infezioni - agente patogeno non specificato, infezioni virali, infezioni batteriche
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Comune:
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Infezioni fungine
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Molto comune:
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Anemia, neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia
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Comune:
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Leucopenia, pancitopenia, coagulopatia, linfopenia
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Non comune:
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Aplasia a cellule B
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Disturbi del sistema immunitario
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Molto comune:
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Sindrome da rilascio di citochine, ipogammaglobulinemia2)
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Comune:
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Reazione correlata a infusione, malattia del trapianto contro l'ospite3), linfoistiocitosi emofagocitica
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione
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Molto comune:
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Diminuzione dell'appetito, ipokaliemia, ipofosfatemia
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Comune:
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Ipomagnesiemia, ipoalbuminemia4), iperglicemia, iponatriemia, iperuricemia5), ipercalcemia, sindrome da lisi tumorale, iperkaliemia, iperfosfatemia6), ipernatremia, iperferritinemia7), ipocalcemia
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Non comune:
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Ipermagnesiemia
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Disturbi psichiatrici
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Comune:
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Ansia, delirium8), disturbo del sonno9)
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Patologie del sistema nervoso
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Molto comune:
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Cefalea10), encefalopatia11)
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Comune:
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Capogiro12), neuropatia periferica13), tremore14), disfunzione motoria15), crisi convulsiva16), disturbi del linguaggio17), nevralgia18)
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Non comune:
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Infarto cerebrale ischemico, atassia19), sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie**
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Patologie dell'occhio
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Comune:
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Compromissione della visione20)
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Patologie cardiache
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Molto comune:
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Tachicardia21)
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Comune:
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Insufficienza cardiaca22), arresto cardiaco, fibrillazione atriale
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Non comune:
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Extrasistoli ventricolari
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Patologie vascolari
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Molto comune:
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Emorragia23), ipotensione24), ipertensione
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Comune:
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Trombosi25), sindrome da perdita capillare
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Non comune:
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Rossore
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Molto comune:
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Tosse26), dispnea27), ipossia
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Comune:
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Dolore orofaringeo28), edema polmonare29), congestione nasale, versamento pleurico, tachipnea
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Non comune:
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Sindrome da distress respiratorio acuto, infiltrazione polmonare
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Patologie gastrointestinali
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Molto comune:
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Diarrea, nausea, vomito, stipsi, dolore addominale30)
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Comune:
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Stomatite, distensione addominale, bocca secca, ascite
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Patologie epatobiliari
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Comune:
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Iperbilirubinemia
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Molto comune:
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Eruzione cutanea31)
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Comune:
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Prurito, eritema, iperidrosi, sudorazioni notturne
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
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Molto comune:
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Artralgia, dolore muscoloscheletrico32)
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Comune:
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Mialgia
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Patologie renali e urinarie
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Molto comune:
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Danno renale acuto33)
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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Molto comune:
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Piressia, stanchezza34), edema35), dolore36)
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Comune:
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Malattia simil-influenzale, astenia, sindrome da disfunzione multiorgano, brividi
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Esami diagnostici
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Molto comune:
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Conta dei linfociti diminuita*, conta dei globuli bianchi diminuita*, emoglobina diminuita*, conta dei neutrofili diminuita*, conta piastrinica diminuita*, enzimi epatici aumentati37)
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Comune:
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Bilirubina ematica aumentata, diminuzione di peso, fibrinogeno ematico diminuito, rapporto internazionale normalizzato aumentato, D-dimero della fibrina aumentato, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di protrombina prolungato
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1) Le infezioni e le infestazioni presentate riflettono termini di gruppo ad alto livello.
2) Ipogammaglobulinemia include immunoglobulina A ematica diminuita, immunoglobulina G ematica diminuita, immunoglobulina M ematica diminuita, ipogammaglobulinemia, immunodeficienza, immunodeficienza comune variabile e immunoglobuline diminuite.
3) Malattia del trapianto contro l'ospite (Graft versus host disease, GvHD) include GvHD, GvHD nel tratto gastrointestinale, GvHD nella cute
4) Ipoalbuminemia include albumina ematica diminuita, ipoalbuminemia
5) Iperuricemia include acido urico ematico aumentato, iperuricemia
6) Iperfosfatemia include fosforo ematico aumentato, iperfosfatemia
7) Iperferritinemia include iperferritinemia, ferritina sierica aumentata
8) Delirium include agitazione, delirium, allucinazione, allucinazione visiva, irritabilità e irrequietezza.
9) Disturbi del sonno include insonnia, incubi e disturbi del sonno.
10) Cefalea include cefalea ed emicrania.
11) Encefalopatia include automatismo, disturbo cognitivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, alterazione dell'attenzione, encefalopatia, letargia, compromissione della memoria, alterazioni dello stato mentale, encefalopatia metabolica, sonnolenza e pensiero anormale.
L'encefalopatia è una caratteristica dominante della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), insieme ad altri sintomi. 12) Capogiro include capogiro, presincope e sincope.
13) Neuropatia periferica include disestesia, iperestesia, ipoestesia, neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensitiva periferica.
14) Tremore include discinesia e tremore.
15) Disfunzione motoria include spasmi muscolari, contrazione muscolare, mioclono e miopatia.
16) Crisi convulsive include crisi convulsive tonico cloniche generalizzate, crisi convulsive e stato epilettico.
17) Disturbi della parola include afasia, disartria e disturbi della parola.
18) Nevralgia include nevralgia e sciatica.
19) Atassia include atassia e dismetria.
20) Compromissione della visione include visione offuscata e compromissione della visione.
21) Tachicardia include tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia.
22) Insufficienza cardiaca include insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione del ventricolo sinistro e disfunzione del ventricolo destro.
23) Emorragia include emorragia anale, vescicola ematica, presenza di sangue nelle urine, emorragia in sede di catetere, emorragia cerebrale, emorragia della congiuntiva, contusione, cistite emorragica, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia di ulcera duodenale, ecchimosi, epistassi, contusione dell'occhio, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, emartrosi, ematemesi, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, flusso mestruale abbondante, ematoma nel sito di iniezione, sanguinamento intermestruale, emorragia dell'intestino crasso, emorragia del labbro, melena, emorragia della bocca, emorragia della mucosa, vescicole di sangue nel cavo orale, ematoma periorbitale, ematoma peritoneale, petecchie, emorragia della faringe, emorragia post-procedurale, emorragia polmonare, porpora, emorragia rettale, emorragia retinica, emorragia in sede di stoma, ematoma sottocutaneo, ematoma subdurale, emorragia subdurale, emorragia alveolare, emorragia della trachea, ematoma traumatico, emorragia di tumore, emorragia del tratto gastrointestinale superiore e emorragia vaginale.
24) Ipotensione include ipotensione e ipotensione ortostatica.
25) Trombosi include trombosi venosa profonda, embolia, embolia polmonare, trombosi, trombosi della vena cava e trombosi venosa.
26) Tosse include tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse.
27) Dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, distress respiratorio e insufficienza respiratoria.
28) Dolore orofaringeo include dolore orale e dolore orofaringeo.
29) Edema polmonare include edema polmonare acuto e edema polmonare.
30) Dolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore gastrointestinale.
31) Eruzione cutanea include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e eruzione cutanea pruriginosa.
32) Dolore muscoloscheletrico include mal di schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco.
33) Danno renale acuto include danno renale acuto, anuria, azotemia, creatinina ematica anormale, creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata, insufficienza renale, disfunzione tubulare renale e necrosi tubulare renale.
34) Stanchezza include stanchezza e malessere.
35) Edema include edema del viso, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, ipervolemia, edema localizzato, edema periferico, edema periorbitale e gonfiore periferico.
36) Dolore include dolore e dolore a un arto.
37) Enzimi epatici aumentati include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, enzima epatico aumentato, transaminasi aumentate.
* La frequenza è basata su valori di laboratorio. I pazienti sono contati solo per il grado più grave osservato post-basale.
** Abbreviata come ICANS. I sintomi o i segni possono essere progressivi e possono includere afasia, livello di coscienza alterato, compromissione delle capacità cognitive, debolezza motoria, crisi convulsive, e edema cerebrale.
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Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate
Sindrome da rilascio di citochine
Negli studi clinici in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B (N=212), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 75% dei pazienti (il 37% con Grado 3 o 4; lo 0,5% [1 paziente] con esito fatale).
Nello studio clinico in corso in pazienti con DLBCL (N=115), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 57% dei pazienti (il 23% con Grado 3 o 4).
Nello studio clinico in corso in pazienti con LF (N=97), la sindrome da rilascio di citochine è stata riportata nel 50% dei pazienti. Non sono stati segnalati eventi di Grado 3 o 4.
Negli studi in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B e pazienti adulti con DLBCL, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri Penn come segue: Grado 1: reazioni lievi, reazioni che richiedono cure di supporto; Grado 2: reazioni moderate, reazioni che richiedono terapie per via endovenosa; Grado 3: reazioni severe, reazioni che richiedono vasopressori a basse dosi o ossigeno supplementare; Grado 4: reazioni potenzialmente letali, quelle che richiedono vasopressori ad alte dosi o intubazione; Grado 5: decesso.
Nello studio in pazienti con LF, la sindrome da rilascio di citochine è stata classificata in base ai criteri Lee come segue: Grado 1: sintomi generali lievi che richiedono trattamento sintomatico; Grado 2: sintomi che richiedono un intervento moderato come ossigeno supplementare a basso flusso o vasopressori a basse dosi; Grado 3: sintomi che richiedono un intervento aggressivo come ossigeno supplementare ad alto flusso e vasopressori ad alte dosi; Grado 4: sintomi potenzialmente letali che richiedono intubazione; Grado 5: decesso.
Per la gestione clinica della sindrome da rilascio di citochine vedere il paragrafo 4.4 e la Tabella 1.
Infezioni e neutropenia febbrile
Nei pazienti con LLA a cellule B, infezioni severe (Grado 3 e superiore), pericolose per la vita o fatali, si sono verificate nel 36% dei pazienti dopo l'infusione di Kymriah. L'incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 70% (55% non specificate, 31% virali, 24% batteriche e 12% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 41% dei pazienti ha avuto un'infezione di qualsiasi tipo nell'arco delle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah.
Nei pazienti con DLBCL, infezioni severe (Grado 3 e superiore), pericolose per la vita o fatali, si sono verificate nel 34% dei pazienti. L'incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 58% (48% non specificate, 15% batteriche, 11% fungine e 11% virali) (vedere paragrafo 4.4). Il 37% dei pazienti ha avuto un'infezione di qualsiasi tipo nell'arco delle 8 settimane.
Nei pazienti con LF, infezioni severe (Grado 3 o 4), si sono verificate nel 16% dei pazienti. L'incidenza complessiva (tutti i gradi) è stata del 50% (36% non specificate, 17% virali, 6% batteriche e 2% fungine) (vedere paragrafo 4.4). Il 19% dei pazienti ha avuto un'infezione di qualsiasi tipo nell'arco delle 8 settimane.
Neutropenia febbrile severa (Grado 3 o 4) è stata osservata nel 26% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nel 17% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 12% dei pazienti adulti con LF. Per la gestione della neutropenia febbrile prima e dopo l'infusione di Kymriah vedere il paragrafo 4.4.
Citopenie prolungate
Le citopenie sono molto comuni sulla base di precedenti chemioterapie e terapia con Kymriah.
In tutti i pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 qualche tempo dopo l'infusione di Kymriah. Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 dopo infusione di Kymriah sulla base di risultati di laboratorio includevano riduzione della conta dei globuli bianchi (50%), dei neutrofili (56%), dei linfociti (43%), dei trombociti(32%) e riduzione dell'emoglobina (11%).
In tutti i pazienti adulti con DLBCL sono state riportate citopenie di Grado 3 e 4 qualche tempo dopo l'infusione di Kymriah. Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 sulla base di risultati di laboratorio includevano riduzione della conta dei trombociti (39%), dei linfociti (29%), dei neutrofili (25%), e dei globuli bianchi (21%) e riduzione dell'emoglobina (14%).
Il 99% dei pazienti adulti con LF ha avuto citopenie di Grado 3 e 4 in qualsiasi momento dopo l'infusione di Kymriah. Le citopenie di Grado 3 e 4 non risolte entro il giorno 28 dopo l'infusione di Kymriah sulla base di risultati di laboratorio includevano una riduzione della conta dei linfociti (23%), dei trombociti (17%), dei neutrofili (16%), dei globuli bianchi (13%) e riduzione dell'emoglobina (3%).
Reazioni avverse neurologiche
La maggior parte degli eventi neurotossici si sono verificati nelle 8 settimane successive all'infusione e sono stati transitori.
Nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, gravi reazioni avverse neurologiche, comprese manifestazioni di encefalopatia e/o delirium, si sono verificate nel 32% dei pazienti (il 10% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con DLBCL, manifestazioni di encefalopatia e/o delirium si sono verificate nel 20% dei pazienti (l'11% erano di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con LF, queste si sono verificate nel 9% dei pazienti (l'1% di Grado 3 o 4) nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah. Nei pazienti adulti con LF, tra gli eventi neurotossici, la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 4% dei pazienti (l'1% di Grado 3 o 4), tutti nelle 8 settimane successive all'infusione di Kymriah.
Ipogammaglobulinemia
Ipogammaglobulinemia è stata riportata nel 49% dei pazienti trattati con Kymriah per LLA r/r, nel 17% dei pazienti con DLBCL r/r e nel 17% dei pazienti con LF r/r.
Le donne in gravidanza che hanno ricevuto Kymriah possono avere ipogammaglobulinemia. I livelli di immunoglobuline devono essere valutati nei neonati di madri trattate con Kymriah.
Immunogenicità
Negli studi clinici, l'immunogenicità umorale di Tisagenlecleucel è stata misurata mediante la determinazione degli anticorpi anti-CAR19 murino (anti-mCAR19) nel siero pre- e post-somministrazione. La maggior parte dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202, B2205J, B2001X, 84.0%), dei pazienti adulti con DLBCL (C2201, 93,9%) e dei pazienti adulti con LF (E2202, 66,0%) è risultata positiva per gli anticorpi anti-mCAR19 pre-dose.
Anticorpi anti-mCAR19 indotti dal trattamento sono stati rilevati nel 40,5% dei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA (B2202), nell'8,7% dei pazienti adulti con DLBCL e nel 28,7% dei pazienti adulti con LF. Anticorpi preesistenti e indotti dal trattamento non sono stati associati ad un impatto sulla risposta clinica né hanno avuto un impatto sull'espansione e la persistenza di tisagenlecleucel. Non c'è evidenza che la presenza di anticorpi anti-mCAR19 preesistenti e indotti dal trattamento influenzi la sicurezza o l'efficacia di Kymriah.
Risposte di immunogenicità delle cellule T non sono state osservate nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B, nei pazienti adulti con DLBCL r/r e nei pazienti adulti con LF.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici con LLA a cellule B r/r di età pari o superiore a 3 anni è stata valutata in 212 pazienti nello studio registrativo B2202 e negli studi di supporto B2205J e B2001X nei quali la maggior parte dei pazienti (81%) era al di sotto dei 18 anni di età (65/79 nel B2202, 54/64 nel B2205J e 52/69 nel B2001X). La frequenza, la tipologia e la severità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono descritte nel “Riassunto del profilo di sicurezza“ e nella Tabella 2 sopra riportata.
La sicurezza di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici con LLA a cellule B r/r di età inferiore ai 3 anni è stata valutata nello studio osservazionale B2401 (n=43) dove l'esperienza complessiva di sicurezza è stata generalmente coerente con il profilo di sicurezza noto di tisagenlecleucel.
Esperienza post-markenting
Esperienza post-markenting
Le seguenti reazioni avverse al farmaco provengono dall'esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee, casi di letteratura, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione a tisagenlecleucel.
Frequenza non nota: Reazione anafilattica/reazione correlata all'infusione, neurotossicità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Non applicabile.
Scadenza
9 mesi
Il prodotto deve essere somministrato immediatamente dopo lo scongelamento. Dopo lo scongelamento, il prodotto deve essere conservato a temperatura ambiente (20°C-25°C) e infuso entro 30 minuti per mantenere la massima vitalità del prodotto, ad inclusione di eventuali interruzioni durante l'infusione.
Conservazione
Conservare e trasportare al di sotto di -120°C, ad esempio in un contenitore per conservazione criogenica in vapori di azoto liquido.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
Glucosio
Sodio cloruro
Soluzione di albumina umana
Destrano 40 per preparazioni iniettabili
Dimetilsolfossido
Sodio gluconato
Sodio acetato
Potassio cloruro
Magnesio cloruro
Sodio N-acetiltriptofanato
Sodio caprilato
Alluminio
Acqua per preparazioni iniettabili
