Imfinzi

IMFINZI è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile, negli adulti il cui tumore presenta un'espressione di PD-L1 ≥ 1% sulle cellule tumorali e la cui malattia non è progredita a seguito di chemioradioterapia a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC metastatico negativo per mutazioni sensibilizzanti di EGFR (recettore del fattore di crescita dell'epidermide) o mutazioni di ALK (chinasi del linfoma anaplastico).

IMFINZI in associazione ad etoposide e carboplatino o cisplatino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC).

IMFINZI in associazione a gemcitabina e cisplatino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma delle vie biliari (BTC) non resecabile o metastatico.

Carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC)

IMFINZI in associazione a tremelimumab è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato o non resecabile.

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.

I pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 confermato da un test validato (vedere paragrafo 5.1).

La dose raccomandata per IMFINZI in monoterapia e IMFINZI in terapia di associazione è presentata nella Tabella 1. IMFINZI è somministrato tramite infusione endovenosa nell'arco di 1 ora.

^a I pazienti con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMFINZI 10 mg/kg ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino a quando il peso non supera i 30 kg.

^b Si raccomanda di continuare il trattamento nei pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata.

^c I pazienti con NSCLC metastatico con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMFINZI 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg. I pazienti con un peso corporeo inferiore o uguale a 34 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso equivalente a tremelimumab 1 mg/kg fino a quando il peso non supera i 34 kg.

^d Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, fare riferimento al RCP di tremelimumab per le informazioni sul dosaggio.

^e Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a chemioterapia, fare riferimento al RCP di etoposide, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed e carboplatino o cisplatino per le informazioni sul dosaggio.

^f Valutare la somministrazione della terapia di mantenimento a pemetrexed per i pazienti con tumori non squamosi che hanno ricevuto il trattamento con pemetrexed e carboplatino/cisplatino durante la fase della chemioterapia a base di platino.

^g Nel caso di rinvio della somministrazione della/e dose/i, una quinta dose di tremelimumab può essere somministrata dopo la Settimana 16, assieme a IMFINZI.

^h Se i pazienti ricevono meno di 4 cicli di chemioterapia a base di platino, i rimanenti cicli di tremelimumab (fino a un totale di 5) assieme a IMFINZI devono essere somministrati durante la fase successiva alla chemioterapia a base di platino.

ⁱ I pazienti con ES-SCLC con un peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio di IMFINZI basato sul peso pari a 20 mg/kg. In associazione alla dose di chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni), seguiti da 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino a quando il peso non supera i 30 kg.

^j I pazienti con BTC con un peso corporeo inferiore o uguale a 36 kg devono ricevere un dosaggio di IMFINZI basato sul peso pari a 20 mg/kg. In associazione alla dose di chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni), seguiti da 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino a quando il peso non supera i 36 kg.

^k I pazienti con HCC con peso corporeo inferiore o uguale a 30 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a IMFINZI 20 mg/kg fino a quando il peso non supera i 30 kg. I pazienti con peso corporeo inferiore o uguale a 40 kg devono ricevere un dosaggio basato sul peso, equivalente a tremelimumab 4 mg/kg fino a quando il peso non supera i 40 kg.

Non è raccomandato l'aumento o la riduzione della dose. Può essere necessario sospendere o interrompere permanentemente il trattamento in base alla sicurezza ed alla tollerabilità individuali, vedere Tabella 2.

Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-mediate sono descritte nella

Tabella 2 (vedere paragrafo 4.4). Quando utilizzato in associazione con tremelimumab, fare riferimento anche al RCP di tremelimumab.

^a Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi, Versione 4.03. ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma; BLV: valore basale.

^b Per i pazienti con cause alternative, seguire le raccomandazioni per gli aumenti di AST o ALT senza concomitanti aumenti della bilirubina.

^c Se AST e ALT sono inferiori o uguali a ULN al basale in pazienti con coinvolgimento epatico, sospendere o interrompere permanentemente Durvalumab sulla base delle raccomandazioni per l'epatite senza coinvolgimento epatico.

^d La reazione avversa al farmaco è associata solo a IMFINZI in associazione a tremelimumab.

^e Se non si verifica alcun miglioramento entro da 2 a 3 giorni nonostante i corticosteroidi, iniziare prontamente una terapia immunosoppressiva addizionale. Alla risoluzione dei sintomi (Grado 0), deve essere iniziata una riduzione graduale dei corticosteroidi e proseguita per almeno 1 mese.

^f Interrompere permanentemente il trattamento con IMFINZI se la reazione avversa non si risolve a Grado ≤ 1 entro 30 giorni o se si manifestano segni di insufficienza respiratoria.

^g Fatta eccezione per risultati anomali degli esami di laboratorio di Grado 4, per i quali la decisione di interrompere il trattamento deve basarsi sui segni/sintomi clinici concomitanti e sul giudizio clinico.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere effettuata una valutazione adeguata

per confermare l'eziologia o per escludere eziologie alternative. In base alla severità della reazione avversa, IMFINZI e/o tremelimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Considerare di aumentare la dose dei corticosteroidi e/o usare immunosoppressori sistemici addizionali in caso di peggioramento o mancato miglioramento. Dopo il miglioramento a Grado ≤ 1, deve essere iniziata una diminuzione graduale dei corticosteroidi e proseguita per almeno 1 mese. Dopo la sospensione graduale, il trattamento con IMFINZI e/o tremelimumab può essere ripreso entro 12 settimane se le reazioni avverse sono migliorate a Grado ≤ 1 e la dose dei corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno. Il trattamento con IMFINZI e tremelimumab deve essere permanentemente interrotto per reazioni avverse immuno-mediate ricorrenti di Grado 3 (severe) e per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di Grado 4 (che mettono in pericolo la vita), ad eccezione delle endocrinopatie che sono controllate con ormoni sostitutivi.

La sicurezza e l'efficacia di IMFINZI nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMFINZI nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di IMFINZI nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I dati nei pazienti con compromissione epatica severa sono troppo limitati per trarre conclusioni in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

IMFINZI è per uso endovenoso. Deve essere somministrato come soluzione per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni riguardanti la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a chemioterapia, somministrare IMFINZI prima della chemioterapia lo stesso giorno.

Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, viene somministrato prima tremelimumab, seguito da IMFINZI e poi dalla chemioterapia a base di platino nello stesso giorno di somministrazione.

Quando IMFINZI viene somministrato in associazione a una quinta dose di tremelimumab e terapia di mantenimento con pemetrexed la settimana 16, viene somministrato prima tremelimumab, seguito da IMFINZI e poi dalla terapia di mantenimento con pemetrexed nello stesso giorno di somministrazione.

IMFINZI, tremelimumab e la chemioterapia a base di platino vengono somministrati come infusioni endovenose separate. IMFINZI e tremelimumab sono entrambi somministrati nell'arco di 1 ora. Per la chemioterapia a base di platino, fare riferimento al RCP per le informazioni sulla somministrazione. Per la terapia di mantenimento con pemetrexed, fare riferimento al RCP per le informazioni sulla somministrazione. Si devono utilizzare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.

Durante il ciclo 1, tremelimumab deve essere seguito da IMFINZI iniziando la somministrazione circa 1 ora (al massimo 2 ore) dopo la fine dell'infusione di tremelimumab. L'infusione della chemioterapia a base di platino deve iniziare circa 1 ora (al massimo 2 ore) dopo la fine dell'infusione di IMFINZI. In assenza di problemi clinicamente significativi durante il ciclo 1, a discrezione del medico, i cicli successivi di IMFINZI possono essere somministrati immediatamente dopo tremelimumab e il periodo tra la fine dell'infusione di IMFINZI e l'inizio della chemioterapia può essere ridotto a 30 minuti.

Quando IMFINZI è somministrato in associazione a tremelimumab, somministrare tremelimumab prima di IMFINZI lo stesso giorno. IMFINZI e tremelimumab sono somministrati come infusioni endovenose separate. Per le informazioni sul dosaggio di tremelimumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere indicati chiaramente.

Polmonite o malattia polmonare interstiziale immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa, sono state osservate nei pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8).

L'insorgenza di polmonite da radiazioni è osservata frequentemente nei pazienti sottoposti a radioterapia al polmone e la manifestazione clinica della polmonite e della polmonite da radiazioni è molto simile. Nello studio PACIFIC, nei pazienti che avevano completato il trattamento con almeno 2 cicli di chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell'inizio dello studio, sono stati riportati casi di polmonite o polmonite da radiazioni in 161 (33,9%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e 58 (24,8%) nel gruppo placebo, compresi eventi di Grado 3 (3,4% vs. 3,0%) e Grado 5 (1,1% vs. 1,7%).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare la comparsa di segni e sintomi di polmonite o polmonite da radiazioni. Il sospetto di polmonite deve essere confermato attraverso immagini radiografiche e altre infezioni ed eziologie correlate alla malattia devono essere escluse, e gestito come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Epatite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di un'eziologia alternativa chiara, è stata osservata nei pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento e prima di ogni infusione successiva, monitorare i livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina totale e fosfatasi alcalina. Considerare ulteriore monitoraggio sulla base della valutazione clinica. L'epatite immuno-mediata deve essere gestita come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Colite o diarrea immuno-mediate, definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa, è stata osservata nei pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). Sono state segnalate reazioni avverse al farmaco di perforazione intestinale e perforazione dell'intestino crasso in pazienti che ricevevano IMFINZI in associazione a tremelimumab. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di colite/diarrea e perforazione intestinale e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

L'ipotiroidismo, l'ipertiroidismo e la tiroidite immuno-mediati sono stati osservati in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab e l'ipotiroidismo può insorgere in seguito all'ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità tiroidea prima di iniziare la terapia e periodicamente durante il trattamento con IMFINZI, secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica. L'ipotiroidismo, l'ipertiroidismo e la tiroidite immuno-mediati devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Insufficienza surrenalica immuno-mediata è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di insufficienza surrenalica. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, che può presentarsi inizialmente come chetoacidosi diabetica che può essere fatale se non diagnosticata precocemente, è stato osservato in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di diabete mellito di tipo 1. In caso di diabete mellito di tipo 1 sintomatico, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Ipofisite o ipopituitarismo immuno-mediati sono stati osservati in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di ipofisite o ipopituitarismo. In caso di ipofisite o ipopituitarismo sintomatici, i pazienti devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Nefrite immuno-mediata, definita dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa, è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare risultati anomali dei test della funzionalità renale prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (compreso il pemfigoide), definite dalla necessità di usare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa, sono state osservate in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con inibitori PD-1 sono stati riportati casi di Sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatiti e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Miocardite immuno-mediata, che può essere fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di miocardite immuno-mediata e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Pancreatite immuno-mediata, è stata osservata in pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di pancreatite immuno-mediata e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

In considerazione del meccanismo d'azione di IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab, possono insorgere altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate. Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state osservate in pazienti trattati in monoterapia con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab: miastenia gravis, mielite trasversa, miosite, polimiosite, meningite, encefalite, sindrome di Guillain-Barré, trombocitopenia immune e cistite non infettiva (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi e devono essere gestiti come raccomandato nel paragrafo 4.2.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione. Sono state segnalate reazioni severe correlate all'infusione in pazienti in trattamento con IMFINZI o IMFINZI in associazione a tremelimumab (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni correlate all'infusione devono essere gestite come raccomandato nel paragrafo 4.2.

La colangite e le infezioni delle vie biliari non sono rare nei pazienti con BTC avanzato. Eventi di colangite sono stati segnalati in TOPAZ-1 in entrambi i gruppi di trattamento (14,5% [IMFINZI + chemioterapia] vs. 8,2% [placebo + chemioterapia]); questi eventi erano per lo più associati a stent biliari e non erano immuno-mediati nell'eziologia. I pazienti con BTC (specialmente quelli con stent biliari) devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di colangite o infezioni delle vie biliari prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti anziani (≥ 75 anni) trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Si raccomanda un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio di questo regime su base individuale.

Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti che presentavano le seguenti patologie: un punteggio basale del performance status secondo i criteri ECOG ≥ 2; una malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata entro 2 anni dall'inizio della sperimentazione; anamnesi positiva per immunodeficienza; anamnesi per reazioni avverse immuno-mediate severe; patologie che hanno richiesto l'immunosoppressione sistemica, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente); malattie intercorrenti incontrollate; tubercolosi attiva, epatite B o C, infezione da HIV o pazienti che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima o dopo l'inizio del trattamento con IMFINZI. In assenza di dati, Durvalumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio per ogni singolo soggetto.

La sicurezza dell'irradiazione profilattica dell'encefalo (PCI) concomitante con IMFINZI in pazienti affetti da ES-SCLC non è nota.

Per maggiori informazioni sui criteri di esclusione per ciascuno studio specifico, vedere paragrafo 5.1.

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare durvalumab, eccetto la dose fisiologica di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente), non è raccomandato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di durvalumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo aver iniziato durvalumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi farmacocinetici (PK) ufficiali di interazioni farmacologiche con durvalumab. Dato che le vie primarie di eliminazione di durvalumab sono il catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o la disponibilità target-mediata, non sono previste interazioni farmacologiche metaboliche. La farmacocinetica (PK) dell'interazione farmaco-farmaco tra durvalumab e la chemioterapia è stata valutata nello studio CASPIAN e ha dimostrato che un trattamento concomitante con durvalumab non ha avuto alcun effetto sulla PK di etoposide, carboplatino o cisplatino. Inoltre, sulla base dell'analisi della PK di popolazione, il trattamento con chemioterapia concomitante non ha avuto un effetto significativo sulla PK di durvalumab. La farmacocinetica delle interazioni farmaco-farmaco tra durvalumab in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino è stata valutata nello studio POSEIDON e non ha evidenziato interazioni PK clinicamente significative tra tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, carboplatino o cisplatino nel trattamento concomitante.

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Durvalumab e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab.

I dati relativi all'uso di durvalumab in donne in gravidanza non esistono. In base al suo meccanismo d'azione, durvalumab può avere un impatto potenziale sul mantenimento della gravidanza e, in un modello murino di gravidanza allogenica, è stato riscontrato che l'interruzione del segnale di PD-L1 dà luogo ad un aumento di perdite fetali. Studi condotti su animali con durvalumab non indicano alcuna forma di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che l'IgG1 umana attraversa la barriera placentare e il trasferimento di durvalumab nella placenta è stato confermato in studi condotti su animali. Durvalumab quando somministrato durante la gravidanza può causare danno fetale, pertanto durvalumab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab.

Non è noto se durvalumab sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili, ricavati in scimmie cynomolgus, hanno mostrato livelli bassi di durvalumab nel latte materno al giorno 28 dopo la nascita (vedere paragrafo 5.3). Nell'uomo, gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, ma il potenziale di assorbimento e danno nel neonato non sono noti. Tuttavia, non può essere escluso un potenziale rischio per il lattante. Una decisione deve essere presa se interrompere l'allattamento, interrompere la terapia o astenersi dalla terapia con durvalumab tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sui potenziali effetti di durvalumab sulla fertilità nell'uomo o negli animali.

Durvalumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La sicurezza di IMFINZI come monoterapia si basa sui dati aggregati di 3 006 pazienti con diversi tipi di tumore. IMFINZI è stato somministrato a una dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state tosse/tosse produttiva (21,5%), diarrea (16,3%), eruzione cutanea (16,0%), piressia (13,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (13,5%), dolore addominale (12,7%), prurito (10,8%) e ipotiroidismo (10,1%). Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 più comuni (> 2%) sono state infezione polmonare (3,5%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,3%).

IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nel 3,6% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni, che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento, sono state polmonite (1,1%) e infezione polmonare (0,8%).

IMFINZI è stato rinviato o interrotto a causa di reazioni avverse nel 13,7% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni, che hanno portato al rinvio o all'interruzione della dose sono state infezione polmonare (2,7%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (1,7%).

La sicurezza di IMFINZI in associazione a chemioterapia si basa sui dati aggregati di 603 pazienti da 2 studi (TOPAZ-1 e CASPIAN). Le reazioni avverse più comuni (>10%) sono state neutropenia (53,1%), anemia (43,9%), nausea (37,5%), stanchezza (36,8%), trombocitopenia (28,0%), stipsi (25,4%), appetito ridotto (22,6%), dolore addominale (18,4%), alopecia (18,4%), leucopenia (17,2%), vomito (16,9%), piressia (15,1%), eruzione cutanea (14,8%), diarrea (13,8%), aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata (10,9%), tosse/tosse produttiva (10,8%) e prurito (10,4%). Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 più comuni (>2%) sono state neutropenia (35,2%), anemia (17,4%), trombocitopenia (11,1%), leucopenia (7,1%), stanchezza (5,0%), neutropenia febbrile (3,0%), aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata (2,8%) e infezione polmonare (2,5%).

IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nel 2,0% dei pazienti. La reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione permanente del trattamento è stata stanchezza (0,3%).

IMFINZI è stato rinviato o interrotto a causa di reazioni avverse nel 29,2% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato al rinvio o all'interruzione della dose sono state neutropenia (17,1%), anemia (3,8%), trombocitopenia (4,3%), leucopenia (3,5%), stanchezza (1,7%) e piressia (1,3).

La sicurezza di IMFINZI somministrato in associazione a tremelimumab 75 mg e chemioterapia si basa sui dati di 330 pazienti con NSCLC metastatico. Le reazioni avverse più comuni (> 20%) sono state anemia (49,7%), nausea (41,5%), neutropenia (41,2%), stanchezza (36,1%), eruzione cutanea (25,8%), trombocitopenia (24,5%) e diarrea (21,5%). Le reazioni avverse di Grado ≥ 3 più comuni (> 2%) sono state neutropenia (23,9%), anemia (20,6%), infezione polmonare (9,4%), trombocitopenia (8,2%), leucopenia (5,5%), stanchezza (5,2%), lipasi aumentata (3,9%), amilasi aumentata (3,6%), neutropenia febbrile (2,4%), colite (2,1%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (2,1%).

Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di reazioni avverse nell'8,5% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento sono state infezione polmonare (2,1%) e colite (1,2%).

Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 49,4% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato a interruzioni della dose sono state neutropenia (16,1%), anemia (10,3%), trombocitopenia (7,3%), leucopenia (5,8%), infezione polmonare (5,2%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (4,8%), colite (3,3%) e polmonite (3,3%).

La sicurezza di IMFINZI somministrato in associazione ad una singola dose di tremelimumab 300 mg si basa su dati aggregati (gruppo HCC) in 462 pazienti con HCC dello studio HIMALAYA e di un altro studio su pazienti con HCC, lo studio 22. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state eruzione cutanea (32,5%), prurito (25,5%), diarrea (25,3%), dolore addominale (19,7%), aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (18,0%), piressia (13,9%), ipotiroidismo (13,0%), tosse/tosse produttiva (10,8%), edema periferico (10,4%) e lipasi aumentata (10,0%) (vedere Tabella 4). Le reazioni avverse severe più comuni (Grado NCI CTCAE ≥ 3) sono state aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (8,9%), lipasi aumentata (7,1%) amilasi aumentata (4,3%) e diarrea (3,9%).

Le reazioni avverse severe più comuni sono colite (2,6%), diarrea (2,4%), infezione polmonare (2,2%) ed epatite (1,7%).

La frequenza di interruzione permanente del trattamento a causa di reazioni avverse è del 6,5%. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento sono state epatite (1,5%) e aspartato aminotransferasi aumentata/alanina aminotransferasi aumentata (1,3%).

La severità delle reazioni avverse al farmaco è stata valutata in base alla CTCAE che definisce il grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo, grado 4 = potenzialmente fatale e grado 5 = decesso.

La Tabella 3 riporta l'incidenza delle reazioni avverse nei dati aggregati di sicurezza di IMFINZI in monoterapia (N=3 006) e nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a chemioterapia (N=603). Salvo altrimenti indicato, la Tabella 4 riporta l'incidenza delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab 75 mg e chemioterapia a base di platino nello studio POSEIDON (N=330) e nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione ad una dose singola di tremelimumab 300 mg nel gruppo HCC (N=462). Le reazioni avverse sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza. La categoria corrispondente di frequenza per ogni ADR è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine di severità decrescente.

Le frequenze delle reazioni avverse potrebbero non essere dovute completamente al solo Durvalumab, ma possono includere il contributo della malattia sottostante o di altri medicinali usati in associazione.

^a include laringite, nasofaringite, ascesso peritonsillare, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.

^b include polmonite da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare, polmonite da adenovirus, polmonite batterica, polmonite da citomegalovirus, polmonite da haemophilus, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite da candida e polmonite da legionella.

^c include esito fatale.

^d include gengivite, infezione orale, periodontite, pulpite dentale, ascesso del dente e infezione dentaria.

^e include ipotiroidismo autoimmune, ipotiroidismo, ipotiroidismo immuno-mediato, aumento dei livelli di ormone stimolante la tiroide nel sangue.

^f include ipertiroidismo, malattia di Basedow, ipertiroidismo immuno-mediato e riduzione dei livelli di ormone stimolante la tiroide nel sangue.

^g include tiroidite autoimmune, tiroidite e tiroidite subacuta.

^h la frequenza riportata da studi clinici promossi da AstraZeneca al di fuori dell'insieme di dati aggregati è rara, senza eventi di Grado >2.

ⁱ include meningite e meningite non infettiva.

^j la frequenza riportata da studi clinici in corso promossi da AstraZeneca al di fuori dell'insieme di dati aggregati è rara e include due eventi di encefalite, uno è stato di Grado 5 fatale (encefalite immuno-mediata) e uno è stato di Grado 2 (encefalite autoimmune).

^k include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore al fianco.

^l include colite, enterite, enterocolite, e proctite.

^m include pancreatite e pancreatite acuta.

ⁿ include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.

^o include epatite, epatite autoimmune, epatite tossica, citolisi epatica, danno epatocellulare, epatite acuta, epatotossicità ed epatite immuno-mediata.

^p include eruzione eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eritema, eczema ed eruzione cutanea.

^q include pemfigoide, dermatite bollosa e pemfigo. In sperimentazioni completate e in corso, la frequenza riportata è non comune.

^r è stata osservata polimiosite (fatale) in un paziente trattato con IMFINZI in uno studio clinico sponsorizzato in corso al di fuori dell'insieme dei dati aggregati: rara in qualsiasi grado, rara in Grado 3 o 4 o 5.

^s include nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa.

^t include edema periferico e tumefazione periferica.

^u include reazione correlata all'infusione e orticaria con esordio il giorno della somministrazione o 1 giorno dopo la somministrazione.

^v include stomatite e infiammazione delle mucose.

^w include stanchezza e astenia.

^x include neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensitiva periferica.

^y include leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

^z include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

^aa include trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.

^bb eventi riportati dai dati post-marketing.

^a Include laringite, rinofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezione delle vie respiratorie superiori.

^b Include infezione polmonare da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare e polmonite batterica.

^c Include periodontite, pulpite dentale, ascesso del dente e infezione dentaria.

^d La reazione avversa si applica solo alle ADR da chemioterapia nello studio POSEIDON

^e Include neutropenia e conta dei neutrofili ridotta.

^f Include conta piastrinica ridotta e trombocitopenia.

^g Include leucopenia e conta dei globuli bianchi ridotta.

^h La reazione avversa non è stata osservata nel gruppo HCC, ma è stata segnalata in pazienti trattati con IMFINZI o IMFINZI+tremelimumab negli studi clinici sponsorizzati da AstraZeneca.

ⁱ Include ormone stimolante la tiroide nel sangue aumentato, ipotiroidismo e ipotiroidismo immuno-mediato.

^j Include ormone stimolante la tiroide nel sangue diminuito e ipertiroidismo.

^k Include tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tiroidite e tiroidite subacuta.

^l Include encefalite ed encefalite autoimmune.

^m La reazione avversa non è stata osservata nello studio POSEIDON ma è stata segnalata in pazienti trattati con IMFINZI o IMFINZI+tremelimumab in studi clinici al di fuori del dataset dello studio POSEIDON.

ⁿ Include miocardite autoimmune.

^o Include polmonite immuno-mediata e polmonite.

^p Include dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore al fianco.

^q Include infiammazione delle mucose e stomatite.

^r Include colite, enterite ed enterocolite.

^s Include pancreatite autoimmune, pancreatite e pancreatite acuta.

^t Include alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.

^u Include epatite autoimmune, epatite, danno epatocellulare, epatotossicità, epatite acuta ed epatite immuno-mediata.

^v Include eczema, eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa e eruzione cutanea pustolosa.

^w Include dermatite e dermatite immuno-mediata.

^x Include nefrite autoimmune e nefrite immuno-mediata.

^y Include edema periferico e tumefazione periferica.

^z Include reazioni correlate all'infusione e orticaria.

IMFINZI è associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l'inizio di un'appropriata terapia medica e/o modifiche del trattamento. I dati riportati di seguito per reazioni avverse immuno-mediate rispecchiano il database di sicurezza combinato per IMFINZI in monoterapia di 3 006 pazienti inclusi nello studio PACIFIC e studi aggiuntivi in pazienti con vari tumori solidi, in indicazioni per le quali durvalumab non è approvato. In tutti gli studi, IMFINZI è stato somministrato a una dose pari a 10 mg/kg ogni 2 settimane, 20 mg/kg ogni 4 settimane o 1.500 mg ogni 3 o 4 settimane. Sono presentati i dettagli relativi alle reazioni avverse per IMFINZI quando viene somministrato in associazione a chemioterapia se si osservano differenze clinicamente rilevanti rispetto a IMFINZI in monoterapia.

I dati relativi alle reazioni avverse immuno-mediate seguenti sono basati anche su 2 280 pazienti che hanno ricevuto IMFINZI 20 mg/kg ogni 4 settimane in associazione a tremelimumab 1 mg/kg oppure IMFINZI 1 500 mg/kg in associazione a tremelimumab 75 mg ogni 4 settimane. I dettagli delle reazioni avverse significative di IMFINZI somministrato in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino sono presentati se sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto a IMFINZI in associazione a tremelimumab.

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-mediate riflettono anche il database di sicurezza combinato per IMFINZI in associazione a tremelimumab 300 mg dei 462 pazienti con HCC (il gruppo HCC). In questi due studi, IMFINZI è stato somministrato a una dose di 1 500 mg in associazione a tremelimumab 300 mg ogni 4 settimane.

Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia (n=3 006, diversi tipi di tumori), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 92 (3,1%) pazienti, compresi Grado 3 in 25 (0,8%) pazienti, Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti e Grado 5 in 6 (0,2%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 55 giorni (intervallo: 2-785 giorni). Sessantanove pazienti su 92 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno), 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab e 1 paziente ha ricevuto anche ciclosporina. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto in 38 pazienti. La risoluzione si è verificata in 53 pazienti.

La polmonite immuno-mediata si è manifestata più frequentemente nei pazienti reclutati nello studio PACIFIC che avevano completato la chemioradioterapia concomitante entro 1-42 giorni prima dell'inizio dello studio (9,9%), rispetto a quanto riscontrato nei pazienti inclusi nel database di sicurezza combinato (1,8%).

Nello studio PACIFIC (n=475 nel braccio di trattamento con IMFINZI e n=234 nel braccio di trattamento con placebo) la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 47 (9,9%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI e in 14 (6,0%) pazienti nel gruppo placebo, compresi Grado 3 in 9 (1,9%) pazienti trattati con IMFINZI vs. 6 (2,6%) pazienti nel gruppo trattato con placebo e Grado 5 (fatale) in 4 (0,8%) pazienti nel gruppo trattato con IMFINZI vs. 3 (1,3%) pazienti nel gruppo trattato con il placebo. Il tempo mediano all'insorgenza nel gruppo trattato con IMFINZI è stato di 46 giorni (intervallo: 2-342 giorni) vs. 57 giorni (intervallo: 26-253 giorni) nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con IMFINZI, tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 30 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab. Nel gruppo placebo, tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, compresi 12 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 1 paziente ha ricevuto anche ciclofosfamide e tacrolimus. La risoluzione si è verificata in 29 pazienti del gruppo di trattamento con IMFINZI vs. 6 nel gruppo placebo.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 86 (3,8%) pazienti, compresi Grado 3 in 30 (1,3%) pazienti, Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 5 (fatale) in 7 (0,3%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 8-912 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 79 degli 86 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Sette pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 39 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 51 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), la polmonite immuno-mediata si è manifestata in 6 (1,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 1 (0,2%) paziente e Grado 5 (fatale) in 1 (0,2%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 5-774 giorni). Sei pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 5 dei 6 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l'epatite immuno-mediata si è manifestata in 68 (2,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 35 (1,2%) pazienti, Grado 4 in 6 (0,2%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 4 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 33 giorni (intervallo: 3-333 giorni). Quarantacinque pazienti su 68 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Tre pazienti hanno ricevuto anche micofenolato. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 9 pazienti. La risoluzione si è verificata in 31 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l'epatite immuno-mediata si è manifestata in 80 (3,5%) pazienti, compresi Grado 3 in 48 (2,1%) pazienti, Grado 4 in 8 (0,4%) pazienti e Grado 5 (fatale) in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 36 giorni (intervallo: 1-533 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 68 degli 80 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Otto pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 27 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 47 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), l'epatite immuno-mediata si è manifestata in 34 (7,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 20 (4,3%) pazienti, Grado 4 in 1 (0,2%) paziente e Grado 5 (fatale) in 3 (0,6%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 29 giorni (intervallo: 13-313 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 32 dei 34 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Nove pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti. La risoluzione si è verificata in 13 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la colite o la diarrea immuno-mediate si sono manifestate in 58 (1,9%) pazienti, compresi Grado 3 in 9 (0,3%) pazienti e Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 70 giorni (intervallo: 1-394 giorni). Trentotto pazienti su 58 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha ricevuto anche infliximab e 1 paziente ha ricevuto anche micofenolato. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 9 pazienti. La risoluzione si è verificata in 43 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la colite o la diarrea immuno-mediate si sono manifestate in 167 (7,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 76 (3,3%) pazienti e Grado 4 in 3 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 3-906 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 151 dei 167 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Ventidue pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 54 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 141 pazienti.

La perforazione intestinale e la perforazione dell'intestino crasso sono state segnalate raramente nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab.

Nel gruppo HCC(n=462), si sono manifestate colite o diarrea immuno-mediate in 31 (6,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 17 (3,7%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 23 giorni (intervallo: 2-479 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 28 dei 31 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Quattro pazienti hanno ricevuto anche altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 5 pazienti. La risoluzione si è verificata in 29 pazienti.

La perforazione intestinale è stata osservata in pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab (raro) in studi al di fuori del gruppo HCC.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l'ipotiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 245 (8,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 4 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 1-562 giorni). Dei 245 pazienti, 240 hanno ricevuto la terapia ormonale sostitutiva e 6 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) per ipotiroidismo immuno-mediato. Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di ipotiroidismo immuno-mediato.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l'ipotiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 209 (9,2%) pazienti, compreso Grado 3 in 6 (0,3%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 1-624 giorni). Tredici pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 13 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 52 pazienti. L'ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato in 25 pazienti o da tiroidite immuno-mediata in 2 pazienti.

Nel gruppo HCC(n=462), si è manifestato ipotiroidismo immuno-mediato in 46 (10,0%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 26-763 giorni). Un paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia, inclusa la terapia ormonale sostitutiva. La risoluzione si è verificata in 6 pazienti. In 4 pazienti l'ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l'ipertiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 50 (1,7%) pazienti e non sono stati registrati casi di Grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: 1-196 giorni). Quarantasei pazienti su 50 hanno ricevuto una terapia medica (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcioantagonista o beta-bloccante), 11 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 4 pazienti su 11 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi sistemici (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di ipertiroidismo immuno-mediato. La risoluzione si è verificata in 39 pazienti. Venti pazienti hanno manifestato ipotiroidismo in seguito a ipertiroidismo.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l'ipertiroidismo immuno-mediato si è manifestato in 62 (2,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,2%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 33 giorni (intervallo: 4-176 giorni). Diciotto pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 11 dei 18 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Cinquantatré pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonista o beta-bloccante). Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di ipertiroidismo. La risoluzione è avvenuta in 47 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestato ipertiroidismo immuno-mediato in 21 (4,5%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (0,2%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 30 giorni (intervallo: 13-60 giorni). Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e tutti e quattro hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Venti pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonista o betabloccante). Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell'ipertiroidismo. La risoluzione si è verificata in 17 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la tiroidite immuno-mediata si è manifestata in 12 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 49 giorni (intervallo: 14-106 giorni). Dei 12 pazienti, 10 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e 1 paziente ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di tiroidite immuno-mediata. Tre pazienti hanno manifestato ipotiroidismo in seguito a tiroidite.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la tiroidite immuno-mediata si è manifestata in 15 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 22-141 giorni). Cinque pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 2 dei 5 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Tredici pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia, inclusi la terapia ormonale sostitutiva, tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonista o beta-bloccante. Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa di tiroidite immuno-mediata. La risoluzione è avvenuta in 5 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata tiroidite in 6 (1,3%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: 7-84 giorni). Due pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 2 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Tutti i pazienti hanno avuto bisogno di un'altra terapia, inclusa la terapia ormonale sostitutiva. La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l'insufficienza surrenalica immuno-mediata si è manifestata in 14 (0,5%) pazienti, compreso Grado 3 in 3 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 146 giorni (intervallo: 20-547 giorni). Tutti i 14 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici; 4 dei 14 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Nessun paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di insufficienza surrenalica immuno-mediata. La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l'insufficienza surrenalica immuno-mediata si è manifestata in 33 (1,4%) pazienti, compresi Grado 3 in 16 (0,7%) pazienti e Grado 4 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 105 giorni (intervallo: 20-428 giorni). Trentadue pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 10 dei 32 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in un paziente. La risoluzione è avvenuta in 11 pazienti.

Nel gruppo HCC(n=462), si è manifestata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 6 (1,3%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (0,2%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 64 giorni (intervallo: 43-504 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 6 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato di Grado3 si è manifestato in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo all'insorgenza è stato di 43 giorni. Questo paziente è guarito con sequele, ha richiesto una terapia insulinica a lungo termine e il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente a causa di diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), il diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato si è manifestato in 6 (0,3%) pazienti, compresi Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente e Grado 4 in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 58 giorni (intervallo: 7-220 giorni). Per tutti i pazienti è stata necessaria insulina. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 1 paziente. La risoluzione è avvenuta in 1 paziente.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l'ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati si sono manifestati in 2 (< 0,1%) pazienti, entrambi di Grado 3. Il tempo all'insorgenza degli eventi è stato di 44 giorni e 50 giorni. Entrambi i pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento con IMFINZI a causa di ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l'ipofisite/ipopituitarismo immuno-mediati si sono manifestati in 16 (0,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 8 (0,4%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza degli eventi è stato di 123 giorni (intervallo: 63-388 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 8 dei 16 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Quattro pazienti hanno avuto bisogno anche di terapia endocrina. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 7 pazienti.

Nel gruppo HCC(n=462), si sono manifestati ipofisite/ipopituarismo immuno-mediati in 5 (1,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 149 giorni (intervallo: 27-242 giorni). Quattro pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 1 dei 4 pazienti ha ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Tre pazienti hanno avuto bisogno anche di terapia endocrina. La risoluzione si è verificata in 2 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, la nefrite immuno-mediata si è manifestata in 14 (0,5%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 71 giorni (intervallo: 4-393 giorni). Nove pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno) e 1 paziente ha ricevuto anche micofenolato. Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 5 pazienti. La risoluzione si è verificata in 8 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), la nefrite immuno-mediata si è manifestata in 9 (0,4%) pazienti, compreso Grado 3 in 1 (< 0,1%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 79 giorni (intervallo: 39-183 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 7 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 5 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata nefrite immuno-mediata in 4 (0,9%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (0,4%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 53 giorni (intervallo: 26-242 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 3 dei 4 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 2 pazienti. La risoluzione si è verificata in 3 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, l'eruzione cutanea o la dermatite immuno-mediate (compreso il pemfigoide) si sono manifestate in 50 (1,7%) pazienti, compreso Grado 3 in 12 (0,4%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: 4-333 giorni). Ventitré pazienti su 50 hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento con IMFINZI è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione si è verificata in 32 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), l'eruzione cutanea o la dermatite (incluso pemfigoide) immuno-mediate si sono verificate in 112 (4,9%) pazienti, compresa Grado 3 in 17 (0,7%) pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 35 giorni (intervallo: 1-788 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 57 dei 112 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 10 pazienti. La risoluzione è avvenuta in 65 pazienti.

Nel gruppo HCC (n=462), si è manifestata eruzione cutanea o dermatite immuno-mediate (incluso pemfigoide) in 26 (5,6%) pazienti, compresi Grado 3 in 9 (1,9%) pazienti e Grado 4 in 1 (0,2%) paziente. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 25 giorni (intervallo: 2-933 giorni). Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 14 dei 26 pazienti hanno ricevuto un trattamento con alte dosi di corticosteroidi (almeno 40 mg di prednisone o equivalente al giorno). Un paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. Il trattamento è stato interrotto permanentemente in 3 pazienti. La risoluzione si è verificata in 19 pazienti.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in monoterapia, reazioni correlate all'infusione si sono manifestate in 49 (1,6%) pazienti, compreso Grado 3 in 5 (0,2) pazienti. Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5.

Nel database di sicurezza combinato con IMFINZI in associazione a tremelimumab (n=2 280), reazioni correlate all'infusione si sono manifestate in 45 (2,0%) pazienti, compreso Grado 3 in 2 (< 0,1%) pazienti. Non si sono verificati eventi di Grado 4 o 5.

Nei pazienti trattati con durvalumab in monoterapia, la percentuale dei pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,4% per alanina aminotransferasi aumentata; 3,6% per aspartato aminotransferasi aumentata; 0,5% per creatinina nel sangue aumentata; 5,7% amilasi aumentata e 5,6% per lipasi aumentata. La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a qualsiasi grado > ULN è stata del 18,8% e quella che ha presentato una variazione di TSH dal basale che andava da ≥ LLN a qualsiasi grado < LLN è stata del 18,1%.

Nei pazienti trattati con durvalumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 6,4% per alanina aminotransferasi aumentata, 6,5% per aspartato aminotransferasi aumentata, 4,2% per creatinina ematica aumentata, 6,4% per amilasi aumentata e 11,7% per lipasi aumentata. La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a qualsiasi grado > ULN è stata del 20,3% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≥ LLN a qualsiasi grado < LLN è stata del 24,1%.

Nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 6,2% per alanina aminotransferasi aumentata, 5,2% per aspartato aminotransferasi aumentata, 4,0% per creatinina ematica aumentata, 9,4% per amilasi aumentata e 13,6% per lipasi aumentata. La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a > ULN è stata del 24,8% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≥ LLN a < LLN è stata del 32,9%.

Nei pazienti trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab, la percentuale di pazienti che ha presentato una variazione dal basale a un risultato anomalo degli esami di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 5,1% per alanina aminotransferasi aumentata, 5,8% per aspartato aminotransferasi aumentata, 1,0% per creatinina ematica aumentata, 5,9% per amilasi aumentata e 11,3% per lipasi aumentata. La percentuale di pazienti che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≤ ULN a > ULN è stata del 4,2% e quella che ha presentato una variazione del TSH dal basale che andava da ≥ LLN a < LLN è stata del 17,2%.

L'immunogenicità di IMFINZI come monoterapia si basa su dati aggregati in 2280 pazienti che sono stati trattati con 10 mg/kg di IMFINZI ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane come singolo agente e valutabili per la presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA). Sessantanove pazienti (3,0%) sono risultati positivi al test per ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti (nAb) diretti contro durvalumab sono stati rilevati nello 0,5% (12/2280) dei pazienti. La presenza di ADA non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla sicurezza. Il numero di pazienti è insufficiente per determinare l'impatto di ADA sull'efficacia. In base all'analisi PK di popolazione, è prevista un'esposizione leggermente inferiore nei pazienti positivi per ADA; tuttavia, la riduzione dell'esposizione PK è inferiore al 30% confrontata ad un paziente standard e non è considerata clinicamente rilevante.

Nel corso di diversi studi di fase III, tra i pazienti trattati con IMFINZI in associazione ad altri agenti terapeutici, dallo 0% al 10,1% dei pazienti ha sviluppato ADA emergenti dal trattamento. Anticorpi neutralizzanti contro durvalumab sono stati rilevati in una percentuale da 0% a 1,7% dei pazienti trattati con IMFINZI in associazione ad altri agenti terapeutici. La presenza degli ADA non ha avuto un effetto evidente sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani.

Negli studi PACIFIC, CASPIAN e TOPAZ-1 i dati sulla sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per trarre una conclusione su questa popolazione.

Nei pazienti con NSCLC metastatico in trattamento di prima linea dello studio POSEIDON sono state segnalate alcune differenze nella sicurezza tra pazienti anziani (≥ 65 anni) e pazienti più giovani. I dati di sicurezza dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati a un totale di 74 pazienti. È stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e un maggior tasso di interruzione permanente di qualsiasi trattamento dello studio a causa di reazioni avverse nei 35 pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con IMFINZI in associazione a tremelimumab e chemioterapia a base di platino (rispettivamente 45,7% e 28,6%) rispetto ai 39 pazienti di età pari o superiore a 75 anni che hanno ricevuto solo chemioterapia a base di platino (rispettivamente 35,9% e 20,5%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili informazioni sui casi di sovradosaggio con Durvalumab. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito immediatamente un appropriato trattamento sintomatico.

3 anni.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 30 giorni a 2°C - 8°C e fino a 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C) dal momento della preparazione.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell'impiego sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare 24 ore a 2°C – 8°C o 12 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Istidina

Istidina cloridrato monoidrato

Trealosio diidrato

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili