Epidyolex

Epidyolex è indicato, come terapia aggiuntiva, in associazione con clobazam, per le crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) o a sindrome di Dravet (DS) nei pazienti a partire da 2 anni di età.

Epidyolex è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate a sclerosi tuberosa complessa (TSC) nei pazienti a partire da 2 anni di età.

La terapia con Epidyolex deve essere avviata e monitorata da personale medico esperto nel trattamento dell'epilessia.

La dose iniziale raccomandata di Cannabidiolo è di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana. Dopo una settimana, tale dose dovrà essere aumentata a una dose di mantenimento di 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die). In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale, ogni dose potrà essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 10 mg/kg due volte al giorno (20 mg/kg/die).

Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die, fino alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die, dovrà avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e attenendosi dettagliatamente al programma di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

La dose iniziale raccomandata di cannabidiolo è di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana. Dopo una settimana, la dose dovrà essere aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) e dovranno essere valutate la risposta clinica e la tollerabilità. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale, ogni dose potrà essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 12,5 mg/kg due volte al giorno (25 mg/kg/die).

Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die, fino alla dose massima raccomandata di 25 mg/kg/die, dovrà avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e attenendosi al programma di monitoraggio completo (vedere paragrafo 4.4).

Le raccomandazioni di dosaggio per LGS, DS e TSC sono riassunte nella tabella sottostante:

Ogni confezione di Epidyolex contiene:

Se la dose calcolata è superiore a 100 mg (1 mL), utilizzare la siringa per somministrazione orale più grande da 5 mL.

La dose calcolata deve essere arrotondata all'incremento graduale più vicino.

In caso di interruzione del trattamento con cannabidiolo, è necessario ridurre la dose in modo graduale. Negli studi clinici, l'interruzione del trattamento con cannabidiolo è stata ottenuta riducendo la dose di circa il 10% al giorno per 10 giorni. È possibile che sia necessaria una titolazione più lenta oppure più rapida, secondo le indicazioni cliniche e a discrezione del medico prescrittore.

In caso di mancata assunzione di una o più dosi, queste non dovranno essere compensate. Il dosaggio dovrà essere ripreso seguendo lo schema terapeutico esistente. In caso di mancata assunzione delle dosi per un periodo superiore a 7 giorni, sarà necessario procedere a una nuova titolazione della dose terapeutica.

Gli studi clinici sul cannabidiolo per il trattamento di LGS, DS e TSC non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 55 anni per poter stabilire se la loro risposta sia diversa da quella dei pazienti più giovani.

In linea generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve avvenire con cautela, partendo solitamente dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio e considerando la maggiore frequenza di funzionalità epatica, renale o cardiaca ridotte e di patologie concomitanti o altre terapie in corso (vedere paragrafo 4.4 alla voce Danno epatocellulare e paragrafo 5.2).

Il cannabidiolo può essere somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa senza aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Non esistono esperienze su pazienti con insufficienza renale nella fase terminale. Non è noto se il cannabidiolo sia dializzabile.

Il cannabidiolo non richiede aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A).

Prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa si consiglia una dose iniziale inferiore. La titolazione della dose deve avvenire seguendo le istruzioni riportate nella tabella sottostante.

Compromissione epatica	Dose iniziale Per LGS, DS e TSC	Dose di mantenimento Per LGS e DS	Seconda settimana Per TSC	Dose massima raccomandata Per LGS e DS	Dose massima raccomandata Per TSC
Moderata	1,25 mg/kg due volte al giorno (2,5 mg/kg/die)	2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die)		5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die)	6,25 mg/kg due volte al giorno (12,5 mg/kg/die)
Severa	0,5 mg/kg due volte al giorno (1 mg/kg/die)	1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die)		2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg/die)*	2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die)*

* Dosi più elevate di cannabidiolo nei pazienti con compromissione epatica severa possono essere prese in considerazione laddove i potenziali benefici superino i rischi.

Non esistono usi pertinenti di cannabidiolo nei bambini di età inferiore a 6 mesi. La sicurezza e l'efficacia del cannabidiolo nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non c'è un uso rilevante di cannabidiolo nei bambini di età inferiore a 1 mese. La sicurezza e l'efficacia del cannabidiolo nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili per i pazienti di età compresa tra 1 e 2 anni sono descritti al paragrafo 5.1 ma non si possono formulare raccomandazioni posologiche.

Un medico con esperienza nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con farmaci antiepilettici (AED) deve valutare la necessità di aggiustamenti della dose di cannabidiolo o del(i) medicinale(i) concomitante(i) al fine di gestire potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Il cibo può aumentare i livelli di cannabidiolo; pertanto, la sua assunzione deve avvenire costantemente a stomaco vuoto oppure a stomaco pieno, inclusa la dieta chetogenica. Quando viene assunto con il cibo, si devono prendere in considerazione cibi aventi composizione simile, se possibile (vedere paragrafo 5.2).

Si raccomanda la somministrazione orale; tuttavia, laddove necessario, il sondino nasogastrico e il sondino per gastrostomia possono essere vie accettabili di somministrazione enterale.

Per ulteriori informazioni sull'impiego di sondini nutrizionali, vedere paragrafo 6.6.

Pazienti con un innalzamento delle transaminasi di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di bilirubina 2 volte superiori al valore ULN (vedere paragrafo 4.4).

Il Cannabidiolo può indurre un innalzamento dose-correlato delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi [ALT] e/o aspartato aminotransferasi [AST]) (vedere paragrafo 4.8). Questo aumento si verifica abitualmente nei primi due mesi di trattamento; tuttavia, sono stati osservati casi fino a 18 mesi dopo l'inizio del trattamento, particolarmente tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato.

Negli studi clinici, la maggioranza degli aumenti di ALT si è verificata tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi è aumentata anche con l'impiego concomitante di clobazam, anche se in misura minore rispetto a valproato. In caso di innalzamento delle transaminasi si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose o la sospensione di valproato oppure un aggiustamento della dose di clobazam.

L'innalzamento delle transaminasi si è risolto interrompendo l'assunzione di cannabidiolo o riducendo la dose di cannabidiolo e/o di valproato in circa due terzi dei casi. In circa un terzo dei casi l'innalzamento delle transaminasi si è risolto durante il trattamento continuato con cannabidiolo, senza riduzione della dose.

I pazienti con livelli di transaminasi al basale oltre il valore ULN hanno presentato tassi di innalzamento delle transaminasi più elevati durante l'assunzione di cannabidiolo. In alcuni pazienti, l'effetto sinergico del trattamento concomitante con valproato su valori di transaminasi elevati al basale ha determinato un rischio più elevato di innalzamento delle transaminasi.

In generale, aumenti delle transaminasi di oltre 3 volte il valore ULN in presenza di bilirubina elevata senza altra spiegazione plausibile sono un importante fattore predittivo di danno epatico severo. L'identificazione tempestiva di un aumento dei livelli delle transaminasi può ridurre il rischio di esiti seri. I pazienti con livelli di transaminasi al basale circa 3 volte superiori al valore ULN o un aumento della bilirubina di circa 2 volte il valore ULN devono essere sottoposti ad accertamenti prima di avviare la terapia con cannabidiolo.

Prima di avviare la terapia con cannabidiolo, misurare i livelli sierici delle transaminasi (ALT e AST) e bilirubina totale.

I livelli sierici delle transaminasi e bilirubina totale devono essere misurati a 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con cannabidiolo e successivamente a intervalli regolari o in base alle indicazioni cliniche.

Con variazioni del dosaggio di cannabidiolo superiori a 10 mg/kg/die o variazioni nella somministrazione di medicinali noti per indurre effetti epatici (aggiunte o modificazione di dosi), è necessario riavviare questo schema di monitoraggio.

Nei pazienti che presentano valori elevati di ALT o AST al basale e nei pazienti che assumono valproato, i livelli sierici delle transaminasi e bilirubina totale devono essere misurati a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con cannabidiolo e successivamente a intervalli regolari o secondo le indicazioni cliniche. Con variazioni del dosaggio di cannabidiolo superiori a 10 mg/kg/die o variazioni nella somministrazione di medicinali noti per indurre effetti epatici (aggiunte o modificazione di dosi), è necessario riavviare questo schema di monitoraggio.

Qualora un paziente manifesti sintomi o segni clinici indicativi di disfunzione epatica, procedere tempestivamente alla misurazione dei livelli sierici delle transaminasi e bilirubina totale e sospendere (temporaneamente o definitivamente, secondo i casi) il trattamento con cannabidiolo. Il cannabidiolo deve essere sempre interrotto in caso di aumento dei livelli delle transaminasi superiore a 3 volte il valore ULN e in caso di aumento dei livelli di bilirubina superiore a 2 volte il valore ULN. Anche i pazienti che presentano un innalzamento sostenuto delle transaminasi superiore a 5 volte il valore ULN, devono interrompere il trattamento. I pazienti con un innalzamento delle transaminasi sieriche prolungato nel tempo devono essere sottoposti ad accertamenti per escludere altre possibili cause. Valutare l'opportunità di modificare le dosi di altri medicinali noti per indurre effetti epatici (ad es. valproato e clobazam) e somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Il cannabidiolo può indurre sonnolenza e sedazione, che si verificano più comunemente durante le fasi iniziali del trattamento e possono ridursi in intensità con la continuazione del trattamento stesso. Questi casi si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti in terapia concomitante con clobazam (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Altre sostanze con effetto depressivo sul SNC, come l'alcol, possono potenziare la sonnolenza e la sedazione.

Analogamente a quanto accade con altri AED, durante il trattamento con cannabidiolo è possibile che si verifichi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi; ciò potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di cannabidiolo e/o di AED concomitanti oppure la sospensione del trattamento con cannabidiolo, qualora il rapporto beneficio/rischio risulti negativo. Negli studi clinici di fase III che indagano su LGS, DS e TSC, la frequenza osservata dello stato epilettico è risultata simile tra i gruppi cannabidiolo e i gruppi placebo.

Nei pazienti in terapia con AED per varie indicazioni sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari. Una metanalisi di studi randomizzati con AED e controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con il cannabidiolo.

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere presa in considerazione l'opportunità di avviare una terapia adeguata. I pazienti e le persone che li assistono devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o comportamento suicidari.

Il cannabidiolo può causare una perdita di peso corporeo o una riduzione del guadagno ponderale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti affetti da LGS, DS e TSC tale effetto è apparso essere correlato alla dose. In alcuni casi il calo ponderale è stato segnalato come un evento avverso (vedere Tabella 3). La riduzione dell'appetito e il calo ponderale possono determinare una leggera riduzione nella crescita staturale. È necessario controllare periodicamente il continuo calo ponderale/l'assenza di guadagno ponderale per valutare se proseguire il trattamento con cannabidiolo.

Questo medicinale contiene olio di sesamo raffinato che può essere raramente causa di gravi reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene 0,0003 mg/mL di alcol benzilico, corrispondenti a 0,0026 mg per dose massima di Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg per dose [TSC] in un adulto del peso di 70 kg). L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

Nel programma di sviluppo clinico per TSC non sono stati inclusi pazienti con compromissione cardiovascolare clinicamente significativa.

La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/2C19, alla dose di 600 mg/die ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di cannabidiolo e di 7-idrossi-cannabidiolo (7-OH-CBD, un metabolita attivo del cannabidiolo) rispettivamente di circa il 30% e il 60%. Altri potenti induttori di CYP3A4 e/o CYP2C19, come carbamazepina, enzalutamide, mitotano, iperico, se somministrati in concomitanza con cannabidiolo possono provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cannabidiolo e di 7-OH-CBD di simile entità. Tali variazioni possono determinare una riduzione dell'efficacia del cannabidiolo. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Cannabidiolo è un substrato di UGT1A7, UGT1A9 e UGT2B7. Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con cannabidiolo in associazione a inibitori delle UGT; pertanto è necessario prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante di farmaci noti per essere inibitori di queste UGT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di cannabidiolo e/o dell'inibitore in caso di somministrazione combinata.

Il potenziale rischio di interazioni farmacologiche con altri AED concomitanti è stato valutato in volontari sani e in pazienti epilettici per clobazam, valproato, stiripentolo ed everolimus. Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmacologica per altri AED, un coinvolgimento di fenitoina e lamotrigina è indicato da dati in vitro.

In caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo e clobazam si verificano interazioni farmacocinetiche bidirezionali. Sulla base di uno studio condotto su volontari sani, si può verificare un aumento (di 3-4 volte) dei valori di N-desmetilclobazam (un metabolita attivo di clobazam) quando clobazam è associato al cannabidiolo; questo fenomeno è presumibilmente mediato dall'inibizione di CYP2C19, con nessun effetto sui livelli di clobazam. Inoltre, si è osservata una maggiore esposizione al 7-OH-CBD, per il quale l'area plasmatica sotto la curva (AUC) è aumentata del 47% (vedere paragrafo 5.2).

L'aumento dei livelli sistemici di questi principi attivi può determinare un potenziamento dei loro effetti farmacologici e un aumento delle reazioni farmacologiche avverse. L'uso concomitante di cannabidiolo e clobazam determina un aumento dell'incidenza di sonnolenza e sedazione rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). È opportuno considerare una riduzione della dose di clobazam in presenza di sonnolenza o sedazione, quando clobazam viene somministrato in concomitanza con cannabidiolo.

L'uso concomitante di cannabidiolo e valproato aumenta l'incidenza di innalzamento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4). Il meccanismo di queste interazioni è tuttora ignoto. In caso di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi, è necessario ridurre o sospendere la somministrazione di cannabidiolo e/o l'uso concomitante di valproato in tutti i pazienti fino a quando non si osserva un recupero di tale innalzamento (vedere paragrafo 4.4). I dati disponibili non sono sufficienti a valutare il rischio di una somministrazione concomitante di altri medicinali epatotossici con cannabidiolo (vedere paragrafo 4.4).

L'uso concomitante di cannabidiolo e valproato aumenta l'incidenza di diarrea e riduzione dell'appetito. Il meccanismo di queste interazioni è ignoto.

Quando in uno studio condotto su volontari sani il cannabidiolo è stato associato a stiripentolo, si è verificato un aumento dei livelli di stiripentolo del 28% per quanto riguarda la concentrazione plasmatica massima (C_max) e del 55% per quanto riguarda l'AUC. Nei pazienti, tuttavia, l'effetto è risultato minore, con un aumento dei livelli di stiripentolo del 17% per la C_max e del 30% per l'AUC. L'importanza clinica di questi risultati non è stata oggetto di studio. È necessario un monitoraggio attento del paziente per eventuali reazioni farmacologiche avverse.

L'esposizione a fenitoina può subire un aumento in caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo, in quanto la fenitoina viene metabolizzata principalmente attraverso CYP2C9, che viene inibito dal cannabidiolo in vitro. Non sono stati condotti studi clinici su questa interazione. La fenitoina possiede un indice terapeutico ristretto, pertanto l'associazione del cannabidiolo con la fenitoina deve essere avviata con cautela e, qualora insorgano problemi di tollerabilità, è opportuno prendere in considerazione una riduzione della dose di fenitoina.

Lamotrigina è un substrato di enzimi UGT, incluso UGT2B7, che viene inibito dal cannabidiolo in vitro. Non sono stati condotti studi clinici su questa interazione. I livelli di lamotrigina possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo.

In uno studio condotto su volontari sani, la co-somministrazione di cannabidiolo (12,5 mg/kg due volte al giorno) con il substrato di P-gp e CYP3A4 everolimus (5 mg) ha determinato un aumento dell'esposizione a everolimus pari a circa 2,5 volte sia per la C_max che per l'AUC. Si ritiene che il meccanismo di questa interazione dipenda dall'inibizione dell'efflusso di P-gp a livello intestinale, con un conseguente aumento della biodisponibilità di everolimus, dal momento che il cannabidiolo non ha influito sull'esposizione al midazolam in un altro studio d'interazione. Nessun effetto è stato osservato sull'emivita di everolimus e ciò conferma l'assenza di effetti inibitori sistemici del cannabidiolo sull'attività di P-gp e CYP3A4. Quando si inizia il trattamento con cannabidiolo in pazienti che assumono everolimus, monitorare le concentrazioni terapeutiche di everolimus e regolare il dosaggio di conseguenza. Quando si inizia il trattamento con everolimus in pazienti che assumono cannabidiolo a dosi stabili, si raccomanda una dose iniziale di everolimus inferiore unitamente al monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco.

Dati in vivo ottenuti dalla somministrazione di cannabidiolo allo stato stazionario (750 mg due volte al giorno) in concomitanza con una singola dose di caffeina (200 mg), un substrato sensibile del CYP1A2, hanno evidenziato un aumento dell'esposizione alla caffeina del 15% per la C_max e del 95% per l'AUC, rispetto alla somministrazione della sola caffeina. Questi dati indicano che il cannabidiolo è un inibitore debole del CYP1A2. Analoghi modesti aumenti dell'esposizione sono osservabili con altri substrati sensibili del CYP1A2 (ad es. teofillina o tizanidina). L'importanza clinica di questi dati non è stata oggetto di studio. È necessario un monitoraggio attento del paziente per eventuali reazioni farmacologiche avverse.

I dati in vitro suggeriscono la probabilità di interazioni farmacologiche con substrati del CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz), uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9) (ad es. diflunisal, propofol, fenofibrato) e UGT2B7 (ad es. gemfibrozil, morfina, lorazepam) in caso di somministrazione con cannabidiolo. È prevedibile che la co-somministrazione di cannabidiolo determini anche interazioni clinicamente significative con i substrati del CYP2C8 (repaglinide) e del CYP2C9 (ad es. warfarin).

I dati in vitro hanno dimostrato che il cannabidiolo inibisce il CYP2C19, e può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati da questo isoenzima, come clobazam e omeprazolo. È opportuno valutare una riduzione della dose di medicinali concomitanti che sono substrati sensibili di CYP2C19 o hanno un indice terapeutico ristretto.

A causa della potenziale inibizione dell'attività enzimatica occorre prendere in considerazione una riduzione della dose dei substrati di UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 e CYP2C9, se clinicamente appropriato, in caso di reazioni avverse durante la somministrazione concomitante con

cannabidiolo. A causa della potenziale induzione e inibizione dell'attività enzimatica, occorre prendere in considerazione un aggiustamento della dose dei substrati di CYP1A2 e CYP2B6, se clinicamente appropriato.

Dati in vitro suggeriscono che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, il cannabidiolo è un inibitore reversibile dell'attività di UGT1A9 e UGT2B7. Il metabolita 7-carbossi-cannabidiolo (7-COOH-CBD) è anche un inibitore dell'attività mediata da UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6 in vitro. In caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo con substrati di queste UGT, potrebbe essere necessaria una riduzione delle dosi di tali substrati.

La co-somministrazione di cannabidiolo ed everolimus, un substrato di P-gp e CYP3A4, orale ha aumentato la biodisponibilità di everolimus, probabilmente a causa dell'inibizione dell'efflusso di everolimus mediato da P-gp a livello intestinale. Aumenti dell'esposizione di altri substrati sensibili di P-gp somministrati per via orale (ad es. sirolimus, tacrolimus, digossina) possono verificarsi in caso di co-somministrazione con cannabidiolo. Prendere in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco e una riduzione della dose di altri substrati di P-gp in caso di somministrazione per via orale e in concomitanza con cannabidiolo.

Ogni mL di Epidyolex contiene 79 mg di etanolo, equivalenti al 10% v/v di etanolo anidro, ossia fino a 691,3 mg di etanolo per singola dose massima di Epidyolex (12,5 mg/kg) in un adulto del peso di 70 kg (9,9 mg di etanolo per kg). Per un adulto del peso di 70 kg, ciò equivale a 17 mL di birra o 7 mL di vino per dose.

I dati relativi all'uso di Cannabidiolo in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, il cannabidiolo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre non siano chiaramente superiori ai potenziali rischi per il feto.

Non esistono dati clinici relativi alla presenza di cannabidiolo o dei suoi metaboliti nel latte materno, agli effetti sul neonato allattato al seno o agli effetti sulla produzione di latte.

Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato alterazioni tossicologiche negli animali in allattamento quando la madre era trattata con cannabidiolo (vedere paragrafo 5.3).

Non sono disponibili dati sull'effetto di cannabidiolo sulla fertilità umana.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva di maschi e femmine di ratto a dosi orali di cannabidiolo fino a 150 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3).

Il Cannabidiolo altera notevolmente la capacità di guidare i veicoli e di usare macchinari in quanto può causare sonnolenza e sedazione (vedere paragrafo 4.4). Si raccomandare ai pazienti di evitare la guida di veicoli o l'uso di macchinari fino a quando non abbiano acquisito un'esperienza sufficiente a giudicare se il cannabidiolo stia effettivamente compromettendo le loro capacità (vedere paragrafo 4.8).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con Cannabidiolo somministrato nell'intervallo di dosaggio raccomandato di 10-25 mg/kg/die.

Le reazioni avverse più comuni sono: sonnolenza, appetito ridotto, diarrea, piressia, affaticamento e vomito.

La causa più frequente di interruzione della terapia è stata l'innalzamento delle transaminasi.

Le reazioni avverse segnalate con cannabidiolo negli studi clinici controllati con placebo sono elencate nella tabella sottostante in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

^a Termini raggruppati: Polmonite: polmonite, polmonite da RSV, polmonite da Mycoplasma, polmonite da adenovirus, polmonite virale, polmonite da aspirazione; Sonnolenza: sonnolenza, sedazione.

Il cannabidiolo può provocare aumenti dose-correlati di ALT e AST (vedere paragrafo 4.4).

In studi controllati su LGS, DS (con dosi di 10 o 20 mg/kg/die) e TSC (con dosi di 25 mg/kg/die), l'incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN è stata pari al 12% nei pazienti trattati con cannabidiolo rispetto a < 1% nei pazienti del gruppo placebo.

Meno dell'1% dei pazienti in terapia con cannabidiolo ha presentato livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il valore ULN. Tra i pazienti che assumevano cannabidiolo si sono verificati casi di innalzamento delle transaminasi associati a ricovero ospedaliero.

Nei pazienti trattati con cannabidiolo a dosi di 10, 20 e 25 mg/kg/die, l'incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN è stata del 23% tra coloro che assumevano anche valproato e clobazam, del 19% tra coloro che assumevano anche valproato (senza clobazam), del 3% tra coloro che assumevano anche clobazam (senza valproato) e del 3% tra coloro che non assumevano nessuno dei due farmaci.

Aumenti di ALT di oltre 3 volte il valore ULN sono stati segnalati nel 15% dei pazienti che assumevano cannabidiolo alla dose di 20 o 25 mg/kg/die rispetto al 3% dei pazienti che assumevano cannabidiolo alla dose di 10 mg/kg/die.

Il rischio di un aumento di ALT è stato maggiore a dosaggi superiori a 25 mg/kg/die nello studio controllato su TSC.

In studi controllati (vedere paragrafo 5.1) condotti su pazienti in terapia con cannabidiolo 20 o 25 mg/kg/die, la frequenza degli aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN emergenti dal trattamento è stata del 29% (l'80% di questi pazienti era in terapia con valproato) quando l'ALT era già superiore all'ULN al basale, mentre quando l'ALT risultava nella norma al basale, tale frequenza è stata del 12% (l'89% di questi pazienti era in terapia con valproato). In totale nel 5% dei pazienti (tutti in terapia con valproato) che hanno assunto cannabidiolo 10 mg/kg/die è stato osservato un aumento di ALT di oltre 3 volte rispetto al valore ULN quando l'ALT era già superiore all'ULN al basale, mentre quando l'ALT risultava nella norma al basale, tale percentuale è stata del 3% (tutti in terapia con valproato).

Negli studi controllati (vedere paragrafo 4.4) con cannabidiolo in pazienti affetti da LGS, DS e TSC si sono osservati casi di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) nel 29% dei pazienti trattati con cannabidiolo (30% dei pazienti che assumevano cannabidiolo a dosi di 20 o 25 mg/kg/die e 27% dei pazienti che assumevano cannabidiolo alla dose di 10 mg/kg/die). Queste reazioni avverse sono state osservate con maggiore incidenza a dosaggi superiori a 25 mg/kg/die nello studio controllato su TSC. Il tasso di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) è stato superiore tra i pazienti in terapia concomitante con clobazam (il 43% dei pazienti trattati con cannabidiolo che assumevano clobazam rispetto al 14% dei pazienti trattati con cannabidiolo che non assumevano clobazam).

Nello studio controllato su pazienti con TSC, è stato osservato un aumento della frequenza di eventi avversi associati a un peggioramento delle crisi epilettiche a dosi oltre i 25 mg/kg/die. Malgrado non sia stato stabilito uno schema preciso, gli eventi avversi hanno evidenziato un aumento della frequenza o dell'intensità delle crisi, oppure l'insorgenza di nuovi tipi di crisi. La frequenza degli eventi avversi associati a un peggioramento delle crisi convulsive è stata dell'11% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 25 mg/kg/die e del 18% nei pazienti in terapia con cannabidiolo a dosi superiori a 25 mg/kg/die, rispetto al 9% nei pazienti che assumevano placebo.

Il cannabidiolo può causare una perdita di peso corporeo o una riduzione del guadagno ponderale (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti affetti da LGS, DS e TSC, il calo ponderale è apparso essere correlato alla dose: il 21% dei pazienti in terapia con cannabidiolo 20 o 25 mg/kg/die ha manifestato una diminuzione del peso corporeo di ≥ 5% rispetto al 7% tra i pazienti in terapia con cannabidiolo 10 mg/kg/die. In alcuni casi il calo ponderale è stato segnalato come un evento avverso (vedere Tabella 3 precedente). La riduzione dell'appetito e il calo ponderale potrebbero determinare una leggera riduzione nella crescita staturale.

Il cannabidiolo può causare diarrea correlata alla dose. Negli studi controllati su LGS e DS, la frequenza dei casi di diarrea è stata del 13% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 10 mg/kg/die e del 21% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 20 mg/kg/die, rispetto al 10% nei pazienti che assumevano placebo. In uno studio controllato su TSC, la frequenza dei casi di diarrea è stata del 31% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 25 mg/kg/die e del 56% nei pazienti in terapia con cannabidiolo a dosi superiori a 25 /g/kg/die, rispetto al 25% nei pazienti che assumevano placebo.

Negli studi clinici, l'episodio iniziale di diarrea si è verificato abitualmente nelle prime 6 settimane di trattamento con cannabidiolo. La durata mediana della diarrea è stata di 8 giorni. La diarrea ha comportato una riduzione della dose di cannabidiolo nel 10% dei pazienti, l'interruzione temporanea della dose nell'1% dei pazienti e la sospensione definitiva nel 2% dei pazienti.

Il cannabidiolo può determinare riduzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. Nei pazienti affetti da LGS, DS e TSC, la riduzione media dell'emoglobina dal basale al termine del trattamento è stata pari a −0,36 g/dL nei pazienti trattati con cannabidiolo a dosi di 10, 20 o 25 mg/kg/die. È stata inoltre osservata una corrispondente riduzione dell'ematocrito, con una variazione media di −1,3% nei pazienti trattati con cannabidiolo.

Nel corso dello studio, il 27% dei pazienti trattati con cannabidiolo affetti da LGS e DS e il 38% dei pazienti trattati con cannabidiolo (25 mg/kg/die) affetti da TSC ha sviluppato una nuova anemia definita in laboratorio (definita come concentrazione normale di emoglobina al basale con un valore inferiore al limite inferiore di normalità a un successivo intervallo di osservazione).

Il cannabidiolo può determinare un aumento della creatinina sierica. Il meccanismo d'azione non è stato ancora stabilito. In studi controllati su adulti sani e pazienti affetti da LGS, DS e TSC è stato osservato un aumento della creatinina sierica pari al 10% circa nelle prime 2 settimane di trattamento con cannabidiolo. Tale aumento è risultato reversibile negli adulti sani. La reversibilità non è stata valutata negli studi su LGS, DS o TSC.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Agenzia Italiana del Farmaco all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Le esperienze con dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata sono limitate. In soggetti adulti sani che hanno assunto una dose singola di 6.000 mg, equivalente a una dose superiore a 85 mg/kg per un adulto di 70 kg, sono stati segnalati casi di sonnolenza e diarrea lieve. Queste reazioni avverse sono scomparse al termine dello studio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e si deve somministrare una terapia sintomatica adeguata, oltre ad eseguire il monitoraggio dei parametri vitali.

2 anni

Usare entro 12 settimane dopo la prima apertura del flacone.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Olio di sesamo raffinato

Etanolo anidro

Sucralosio (E955)

Aroma di fragola (incluso alcol benzilico)