Cinacalcet Accord

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da malattia renale in stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.

Cinacalcet Accord può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti con:

La dose iniziale raccomandata per gli adulti è di 30 mg una volta al giorno. La dose di Cinacalcet Accord deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane fino a una dose massima giornaliera di 180 mg, al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) nel saggio del paratormone intatto (iPTH). La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cinacalcet Accord. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento con Cinacalcet Accord, o dopo una modifica della dose, il PTH deve essere misurato entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Cinacalcet Accord non altera il rapporto tra iPTH e biPTH.

Durante l'aumento graduale della dose i livelli di calcio sierici devono essere misurati frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con Cinacalcet Accord, o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalità, si dovranno prendere appropriate misure, inclusa la modifica della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).

Cinacalcet Accord non è indicato per l'utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati studiati nei pazienti il passaggio da etelcalcetide a Cinacalcet Accord e il periodo di wash-out

appropriato. Nei pazienti che hanno interrotto etelcalcetide, Cinacalcet Accord non deve essere iniziato prima del completamento di almeno tre sessioni di emodialisi successive, momento in cui deve essere misurato il calcio sierico. Assicurarsi che i livelli di calcio sierico siano all'interno del range di normalità prima di iniziare il trattamento con Cinacalcet Accord (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La dose iniziale di Cinacalcet Accord raccomandata nell'adulto è di 30 mg due volte al giorno. La dose di Cinacalcet Accord deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane, con la sequenza posologica di 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno, come necessario, per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma, o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.

Dopo l'inizio del trattamento con Cinacalcet Accord, o dopo una modifica della dose, si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, il calcio sierico dovrà essere misurato ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di Cinacalcet Accord fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un'interruzione della terapia con Cinacalcet Accord (vedere paragrafo 5.1).

Cinacalcet Accord non è indicato per l'utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet Accord deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l'aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per uso orale. Si raccomanda di assumere Cinacalcet Accord durante i pasti, o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte intere e non divise.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento con Cinacalcet Accord non deve essere iniziato in pazienti con un livello di calcio sierico (corretta per l'albumina) più basso del limite inferiore del range di normalità.

In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con Cinacalcet Accord, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all'ipocalcemia. Le manifestazioni dell'ipocalcemia possono includere parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l'intervallo QT, potendo potenzialmente causare un'aritmia ventricolare secondaria all'ipocalcemia. In pazienti trattati con cinacalcet sono stati riportati casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da nota sindrome congenita del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT.

Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un'eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l'inizio del trattamento, o l'aggiustamento della dose di Cinacalcet Accord. Una volta stabilita la dose di mantenimento, il calcio sierico deve essere misurato approssimativamente una volta al mese.

Nel caso in cui i livelli di calcio sierico scendano sotto gli 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e/o si manifestino sintomi di ipocalcemia, si consiglia di seguire la seguente procedura:

Approssimativamente il 30% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinacalcet non è indicato nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi. Le sperimentazioni cliniche hanno mostrato che pazienti con malattia renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, avevano un rischio aumentato di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con malattia renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Negli studi clinici sono state osservate convulsioni nell'1,4% dei pazienti trattati con cinacalcet e nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza.

In studi di farmacovigilanza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non può essere completamente esclusa e che può essere mediata da riduzioni dei livelli sierici di calcio. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si è verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si è verificata insufficienza cardiaca.

Se i livelli di PTH sono soppressi in modo cronico, al di sotto del limite superiore di normalità di circa 1,5 volte, con la determinazione del i PTH, è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se i livelli di PTH scendono al di sotto del target raccomandato nei pazienti trattati con cinacalcet, si deve ridurre la dose di Cinalcalcet Accord e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.

Nei pazienti con malattia renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.

A causa dei livelli plasmatici di cinacalcet, potenzialmente superiori di 2-4 volte nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classificazione di Child–Pugh), Cinacalcet Accord deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Cinacalcet Accord potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Cinacalcet Accord inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima.

I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è del 36–38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.

Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1.500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg tre volte al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza, nel caso in cui si somministri Cinacalcet Accord contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina).

Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0–4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.

Destrometorfano: dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l'AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori estesi CYP2D6.

Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).

Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l'assenza di autoinduzione, in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti, indicano che, nell'uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

Non vi sono dati clinici provenienti dall'uso del Cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post–natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto, a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet Accord deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l'allattamento al seno oppure il trattamento con Cinacalcet Accord.

Non ci sono dati clinici relativi all'effetto di cinacalcet sulla fertilità. Negli studi condotti sugli animali, non ci sono stati effetti sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, determinate reazioni avverse possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato Cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L'interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito.

Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto rare (< 1/10.000).

L'incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell'esperienza post–marketing è la seguente:

^†vedere paragrafo 4.4

*vedere paragrafo C

Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l'utilizzo post-marketing di cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili.

Durante la sorveglianza della sicurezza post-marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento dell'insufficienza cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili.

Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l'uso post-marketing di cinacalcet, le frequenze di questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Cinacalcet Accord non è indicato per l'utilizzo in pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di cinacalcet nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Un evento con esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza.

Il sovradosaggio di Cinacalcet Accord può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l'emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Amido preglatinizzato (mais)

Crospovidone

Magnesio stearato

Talco

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Triacetina

Ferro ossido giallo (E172)

Lacca indaco carminio (E132)