Briumvi

Briumvi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (relapsing multiple sclerosis, RMS) con malattia attiva definita in base alle caratteristiche cliniche o radiologiche (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici specializzati, con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di patologie neurologiche, e che abbiano accesso a un adeguato supporto medico per la gestione di eventuali reazioni severe, come reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR) gravi.

Prima di ogni infusione, devono essere somministrate le due premedicazioni seguenti (per via orale, endovenosa, intramuscolare o sottocutanea) al fine di ridurre la frequenza e la severità delle IRR (per ulteriori indicazioni sulla riduzione delle IRR, vedere paragrafo 4.4):

100 mg di metilprednisolone o 10-20 mg di desametasone (o equivalente) circa 30-60 minuti prima di ogni infusione;

difenidramina circa 30-60 minuti prima di ogni infusione.

Inoltre, si può prendere in considerazione la premedicazione con un antipiretico (ad es. paracetamolo).

La prima dose viene somministrata come infusione endovenosa da 150 mg (prima infusione), seguita da un'infusione endovenosa da 450 mg (seconda infusione) 2 settimane più tardi (vedere Tabella 1).

Le dosi successive vengono somministrate come singola infusione endovenosa da 450 mg ogni 24 settimane (Tabella 1). La prima dose successiva da 450 mg deve essere somministrata 24 settimane dopo la prima infusione.

Tra una dose di Ublituximab e quella successiva deve essere mantenuto un intervallo minimo di 5 mesi.

Se si manifestano segni di una IRR potenzialmente letale o invalidante durante un'infusione, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento appropriato. In questi pazienti, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Se il paziente manifesta una IRR severa, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico. L'infusione deve essere ripresa solo dopo la risoluzione di tutti i sintomi. Alla ripresa dell'infusione, la sua velocità deve essere pari alla metà di quella utilizzata al momento della comparsa della IRR. Se tollerata, la velocità di infusione potrà essere aumentata come indicato nella Tabella 1.

Se il paziente manifesta una IRR da lieve a moderata, la velocità di infusione deve essere ridotta della metà rispetto a quella utilizzata al momento della comparsa dell'evento. Questa velocità ridotta deve essere mantenuta per almeno 30 minuti. Se tollerata, la velocità di infusione potrà successivamente essere aumentata come indicato nella Tabella 1.

Non sono raccomandate riduzioni della dose. Un'eventuale interruzione della somministrazione o riduzione della velocità di infusione a causa di una IRR comporterà un aumento della durata complessiva dell'infusione, ma non della dose totale.

Se si dimentica un'infusione, questa dovrà essere somministrata il prima possibile. Per la somministrazione dopo una dose ritardata o dimenticata non si deve attendere fino alla successiva dose programmata. Tra una dose e l'altra deve essere mantenuto l'intervallo di trattamento di 24 settimane (con un minimo di 5 mesi) (vedere Tabella 1).

Sulla base dei dati limitati disponibili (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2), non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 55 anni.

Non si prevede la necessità di alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Non si prevede la necessità di alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Briumvi nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Dopo diluizione, Briumvi è somministrato mediante infusione endovenosa attraverso una linea dedicata. Le infusioni non devono essere somministrate mediante infusione endovenosa rapida o in bolo.

¹ La durata dell'infusione può essere maggiore se l'infusione viene interrotta o rallentata.

² La prima infusione successiva deve essere somministrata 24 settimane dopo la prima infusione.

Le soluzioni per infusione endovenosa sono preparate diluendo il medicinale in una sacca per infusione contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) fino a raggiungere una concentrazione finale di 0,6 mg/mL per la prima infusione e di 1,8 mg/mL per la seconda infusione e tutte le infusioni successive.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezione severa in atto (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in stato di immunocompromissione severa (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne attive note.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

I sintomi di IRR possono includere piressia, brividi, cefalea, tachicardia, nausea, dolore addominale, irritazione della gola, eritema e reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.8).

Per ridurre la frequenza e la severità delle IRR, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un corticosteroide e un antistaminico (vedere paragrafo 4.2). È possibile valutare, in aggiunta, la somministrazione di un antipiretico (ad es. paracetamolo). I pazienti trattati con Ublituximab devono essere tenuti sotto osservazione durante le infusioni. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno un'ora dopo il completamento delle prime due infusioni. Per le infusioni successive non è necessario alcun monitoraggio dopo l'infusione, a meno che non siano state osservate IRR e/o ipersensibilità. I medici devono informare i pazienti che le IRR possono verificarsi fino a 24 ore dopo l'infusione.

Per indicazioni relative alla posologia nei pazienti che manifestano sintomi di IRR, vedere paragrafo 4.2.

Nei pazienti con infezione in atto, la somministrazione deve essere posticipata fino a risoluzione dell'infezione.

Prima della somministrazione, si raccomanda di verificare lo stato immunitario del paziente, in quanto i pazienti severamente immunocompromessi (ad es. con neutropenia o linfopenia significative) non devono essere trattati (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Ublituximab ha il potenziale di causare infezioni gravi, talvolta potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte delle infezioni gravi verificatesi nel corso degli studi clinici controllati sulle forme recidivanti di sclerosi multipla (RMS) si è risolta. Si sono verificati 3 decessi dovuti a infezione, tutti in pazienti trattati con ublituximab. Le infezioni che hanno condotto ai decessi sono state encefalite da morbillo, polmonite e salpingite postoperatoria in seguito a gravidanza ectopica.

In pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 è stata osservata molto raramente infezione da virus di John Cunningham (JCV) con conseguente sviluppo di PML, prevalentemente in associazione a fattori di rischio (ad es. popolazione di pazienti, linfopenia, età avanzata, politerapia con immunosoppressori).

I medici devono prestare attenzione ai primi segni e sintomi di PML, che possono includere qualsiasi nuova insorgenza o peggioramento di segni o sintomi neurologici, perché questi possono essere simili alla SM.

In caso di sospetta PML, la somministrazione di ublituximab deve essere sospesa. Deve essere valutata l'eventualità di effettuare accertamenti, tra cui risonanza magnetica (RM) preferibilmente con contrasto (da confrontare con la RM effettuata prima del trattamento), analisi del liquido cerebrospinale (LCS) per confermare la presenza del DNA di JCV ed esami neurologici ripetuti. Se la PML è confermata, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

In pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 è stata osservata riattivazione dell'HBV, che in alcuni casi ha determinato epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.

Lo screening per l'HBV deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, in conformità alle linee guida locali. I pazienti con HBV attivo (ossia con infezione in atto confermata da risultati positivi dei test HBsAg e anti-HB) non devono essere trattati con ublituximab. I pazienti con sierologia positiva (ossia negativi per HBsAg e positivi per l'anticorpo anti-core dell'HB, HBcAb+) o portatori di HBV (positivi per l'antigene di superficie, HBsAg+) devono consultare un esperto di malattie epatiche prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell'epatite B.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati durante o dopo la terapia non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e fino a ricostituzione delle cellule B (vedere paragrafo 5.1).

In base alle linee guida sull'immunizzazione, tutte le immunizzazioni con vaccini vivi o vivi attenuati devono essere somministrate almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e, quando possibile, quelle con vaccini inattivati devono essere somministrate almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

Ai neonati di madri trattate con ublituximab durante la gravidanza non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati prima che sia stato confermato il recupero della conta delle cellule B. In questi neonati, la deplezione delle cellule B può aumentare i rischi associati ai vaccini vivi o vivi attenuati. Prima della vaccinazione, nei neonati e nei lattanti è raccomandata la misurazione dei livelli di cellule B CD19+.

I vaccini inattivati possono essere somministrati, come indicato, prima del recupero dalla deplezione delle cellule B. Tuttavia, deve essere presa in considerazione una valutazione delle risposte immunitarie al vaccino, inclusa la consulenza con uno specialista qualificato, per stabilire se sia stata raggiunta una risposta immunitaria protettiva.

La sicurezza e la tempistica delle vaccinazioni devono essere discusse con il medico che ha in cura il bambino (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio'.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con ublituximab non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento o fino a ricostituzione delle cellule B (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Non è raccomandato usare altri immunosoppressori in concomitanza con ublituximab, ad eccezione dei corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle recidive.

Quando si inizia Briumvi dopo una terapia immunosoppressiva, o quando si inizia una terapia immunosoppressiva dopo Briumvi, è necessario prendere in considerazione la possibilità di sovrapposizione degli effetti farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1 Effetti farmacodinamici). Nel prescrivere Briumvi è necessario prestare cautela e tenere in considerazione la farmacodinamica delle altre terapie per la SM modificanti la malattia.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Ublituximab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima infusione (vedere di seguito e paragrafi 5.1 e 5.2).

Ublituximab è un anticorpo monoclonale di un sottotipo di immunoglobulina G1 ed è noto che le immunoglobuline oltrepassano la barriera placentare.

I dati relativi all'uso di ublituximab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Nei neonati e nei lattanti nati da madri che sono state esposte a ublituximab durante la gravidanza deve essere valutata l'eventualità di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Non sono stati raccolti dati sulla conta delle cellule B nei neonati e nei lattanti esposti a ublituximab e non è nota la potenziale durata della deplezione delle cellule B nei neonati e nei lattanti (vedere paragrafo 4.4).

Nei neonati di madri esposte ad altri anticorpi anti-CD20 durante la gravidanza sono state riferite deplezioni delle cellule B periferiche e linfocitopenia transitorie.

Gli studi sullo sviluppo pre- e post-natale hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Briumvi deve essere evitato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

Non è noto se ublituximab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni successivi alla nascita e che si riducono a basse concentrazioni subito dopo. Pertanto, il rischio per i lattanti durante questo breve periodo non può essere escluso. Successivamente, ublituximab può essere usato durante l'allattamento se clinicamente necessario.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli organi riproduttivi sulla base di studi di tossicità generale condotti in scimmie cynomolgus (vedere paragrafo 5.3).

Briumvi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più importanti e segnalate con maggiore frequenza sono IRR (45,3%) e infezioni (55,8%).

La Tabella 2 riassume le reazioni avverse che sono state segnalate in associazione all'uso di Ublituximab. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi e di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza.

¹ I sintomi riferiti come IRR entro 24 ore dall'infusione sono descritti di seguito nel paragrafo “Reazioni correlate a infusione”.

Negli studi sulla RMS con controllo attivo, i sintomi di IRR hanno incluso piressia, brividi, cefalea, tachicardia, nausea, dolore addominale, irritazione della gola, eritema e reazione anafilattica. Le IRR sono state principalmente di severità da lieve a moderata. L'incidenza di IRR nei pazienti trattati con ublituximab è stata pari al 45,3%; l'incidenza più elevata è stata al momento della prima infusione (40,4%). L'incidenza di IRR è stata pari all'8,6% alla seconda infusione, per ridursi successivamente. L'1,7% dei pazienti ha manifestato IRR che hanno portato all'interruzione del trattamento. Lo 0,4% dei pazienti ha manifestato IRR gravi. Non si sono verificate IRR fatali.

Negli studi sulla RMS con controllo attivo, la percentuale di pazienti che ha manifestato infezioni gravi è stata pari al 5,0% con ublituximab, rispetto al 2,9% nel gruppo di trattamento con teriflunomide. Il tasso complessivo di infezioni nei pazienti trattati con ublituximab è risultato simile a quello osservato nei pazienti trattati con teriflunomide (rispettivamente 55,8% vs 54,4%). Le infezioni sono state prevalentemente di severità da lieve a moderata e consistevano principalmente in infezioni correlate alle vie respiratorie (soprattutto rinofaringite e bronchite). Si sono verificate infezioni delle vie respiratorie superiori nel 33,6% dei pazienti trattati con ublituximab e nel 31,8% dei pazienti trattati con teriflunomide. Si sono verificate infezioni delle vie respiratorie inferiori nel 5,1% dei pazienti trattati con ublituximab e nel 4,0% dei pazienti trattati con teriflunomide.

Negli studi sulla RMS con controllo attivo, il trattamento con ublituximab ha determinato una riduzione delle immunoglobuline totali nel periodo controllato degli studi, dovuta principalmente alla riduzione delle IgM. La percentuale di pazienti che presentavano valori basali di IgG, IgA e IgM al di sotto del limite inferiore della norma (lower limit of normal, LLN) nel gruppo di trattamento con ublituximab è stata rispettivamente del 6,3%, dello 0,6% e dell'1,1%. In seguito al trattamento, la percentuale di pazienti trattati con ublituximab che presentavano valori di IgG, IgA e IgM al di sotto del LLN a 96 settimane è stata rispettivamente del 6,5%, del 2,4% e del 20,9%.

Negli studi sulla RMS con controllo attivo, è stata osservata, alla settimana 1, una riduzione transitoria dei linfociti nel 91% dei pazienti trattati con ublituximab. Nella maggior parte dei casi, le riduzioni dei linfociti sono state osservate solo una volta per un dato paziente trattato con ublituximab e si sono risolte entro la settimana 2, momento in cui solo il 7,8% dei pazienti manifestava una riduzione dei linfociti. Tutte le riduzioni dei linfociti sono state di grado 1 (tra <LLN e 800 cellule/mm³) e 2 (tra 500 e 800 cellule/mm³) di severità.

Negli studi sulla RMS con controllo attivo, è stata osservata una riduzione delle conte dei neutrofili < LLN nel 15% dei pazienti trattati con ublituximab rispetto al 22% dei pazienti trattati con teriflunomide. Nella maggior parte dei casi, le riduzioni dei neutrofili sono state transitorie (osservate solo una volta per un dato paziente trattato con ublituximab) e di grado 1 (tra <LLN e 1500 cellule/mm³) e 2 (tra 1000 e 1500 cellule/mm³) di severità. Si è verificata neutropenia di grado 4 nell'1% circa dei pazienti trattati con ublituximab vs lo 0% nel gruppo di trattamento con teriflunomide. Un paziente trattato con ublituximab con neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm³) è dovuto ricorrere a trattamento specifico con fattore stimolante le colonie granulocitarie.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

Vi è una limitata esperienza clinica nella RMS con dosi superiori rispetto alla dose endovenosa approvata di Ublituximab. Ad oggi, la dose più alta testata in pazienti con RMS è stata di 600 mg (studio di fase II per la determinazione della dose nella RMS). Le reazioni avverse sono state in linea con il profilo di sicurezza di ublituximab emerso dagli studi clinici cardine.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio. L'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere monitorato per identificare eventuali IRR (vedere paragrafo 4.4).

3 anni

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e, successivamente, per 8 ore a temperatura ambiente.

Da un punto di vista microbiologico, l'infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 C e 8 C e, successivamente, le 8 ore a temperatura ambiente, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2° C – 8 °C).

Non agitare o congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Sodio cloruro

Sodio citrato (E 331)

Polisorbato 80 (E 433)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH) (E 507)

Acqua per preparazioni iniettabili