Avior

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

Avior è indicato negli adulti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da amlodipina o valsartan in monoterapia.

La dose raccomandata di Avior è una compressa al giorno.

Avior 5 mg/80 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 5 mg di amlodipina o 80 mg di valsartan da soli.

Avior 5 mg/160 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 5 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli.

Avior 10 mg/160 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 10 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli o con Avior 5 mg/160 mg.

Avior può essere preso con o senza cibo.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti (ossia Amlodipina + Valsartan) prima di passare all’associazione a dose fissa. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione a dose fissa.

Per i pazienti che assumono compresse/capsule separate di valsartan e amlodipina, può essere conveniente passare ad Avior contenente le stesse dosi di componenti.

Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. In caso di moderata compromissione renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina.

Avior è controindicato nei pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Avior deve essere somministrato con cautela a pazienti con compromissione epatica o con disturbi da ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Avior (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa rispettivamente.

Quando si aumenta la dose nei pazienti anziani è necessaria cautela. Quando i pazienti ipertesi anziani eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Avior (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente.

La sicurezza e l’efficacia di Avior nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

Si raccomanda di prendere Avior con un po’ d’acqua.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Severa compromissione epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Uso concomitante di Avior con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 mL/min/1,73m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica di grado elevato).

• Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante crisi ipertensive non sono state stabilite.

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

In studi controllati con placebo, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti con ipertensione non complicata trattati con Avior. Nei pazienti con un attivato sistema reninaangiotensina (come i pazienti volume e/o sale depleti che ricevono alte dosi di diuretici) che assumono antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di questa condizione prima di iniziare la somministrazione di Avior o uno stretto controllo medico all’inizio del trattamento.

Se durante l’uso di Avior si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata una infusione endovenosa di salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia.

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio.

Avior deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare.

Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di Avior in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabilite raccomandazioni posologiche. Deve essere prestata particolare cautela nella somministrazione di Avior a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata o con disturbi da ostruzione biliare.

In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è 80 mg.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Avior nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (GFR > 30 mLmin/1,73 m²). In caso di moderata compromissione renale, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina.

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’antagonista dell’angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è già alterato dalla malattia di base.

Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che causa ostruzione delle vie aeree e/o rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACE inibitori. Avior deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato.

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso valsartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di valsartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In pazienti con severa insufficienza cardiaca, nei quali la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina- angiotensina- aldosterone, il trattamento con ACE inibitori e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e (raramente) ad insufficienza renale acuta e/o morte. Esiti simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzione renale.

In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia non ischemica con NYHA (New York Heart Association Classification) III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenza significativa nell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela in pazienti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato.

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli ARB non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Oltre ai pazienti ipertesi, Avior non è stato studiato in alcuna popolazione di pazienti.

Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con Avior e altri medicinali.

I comuni farmaci antipertensivi (ad es. alfa bloccanti, diuretici) ed altri medicinali che possono causare effetti avversi ipotensivi (ad es. antidepressivi triciclici, alfa bloccanti usati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono aumentare l’effetto antipertensivo dell’associazione.

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché può aumentare la biodisponibilità in alcuni pazienti, con un aumento dell’effetto di riduzione della pressione arteriosa.

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione arteriosa e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina.

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Tacrolimus

Sussiste un rischio di aumento dei livelli di tacrolimus nel sangue quando co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato.

In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporine.

In caso di co-somministrazione di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso il valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Pertanto, durante l’uso concomitante si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da Avior.

Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di potassio.

Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi una diminuzione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso contemporaneo di antagonisti dell’angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente.

I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La co- somministrazione di inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica al valsartan.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, ARB o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemiae riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

In monoterapia con valsartan, non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Valsartan

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto di amlodipina sui neonati non è noto.

Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Avior durante l’allattamento, pertanto Avior non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

Non ci sono studi clinici sulla fertilità con Avior.

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m² (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti che assumono Avior e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.

Amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, stanchezza o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa.

La sicurezza di Avior è stata valutata in cinque studi clinici controllati effettuati su 5 175 pazienti, dei quali 2 613 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina. Le seguenti reazioni avverse sono risultate le più frequenti o le più significative o gravi: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edema, edema improntabile, edema facciale, edema periferico, stanchezza, rossore, astenia e vampate.

Le reazioni avverse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

*Nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi.

L’edema periferico, riconosciuto effetto indesiderato dell’amlodipina, è stato generalmente osservato con minore incidenza nei pazienti che hanno ricevuto l’associazione valsartan/amlodipina rispetto a quelli che hanno ricevuto solo amlodipina. In studi clinici controllati, in doppio cieco, l’incidenza di edema periferico in relazione alla dose è risultata essere la seguente:

L’incidenza media di edema periferico, equamente distribuita tra tutte le dosi, è stata del 5,1% con l’associazione amlodipina/valsartan.

Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali reazioni avverse anche di Avior, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.

Comune Sonnolenza, capogiro, palpitazioni, dolore addominale, nausea, tumefazione alle caviglie.

Non comune Insonnia, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, disturbi della vista (inclusa diplopia), tinnito, ipotensione, dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione, aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolori al petto, malessere, aumento ponderale, calo ponderale.

Raro Confusione

Molto raro Leucocitopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertonia, neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici*, angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens- Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità.

Non nota Necrolisi epidermica tossica

* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

Sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale.

Non nota Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potassio sierico, innalzamento dei valori della funzionalità epatica compreso l’aumento della bilirubina sierica, insufficienza e compromissionerenale, innalzamento della creatinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità compresa malattia da siero.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non si ha esperienza di sovradosaggio con Avior. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Con amlodipina è stata riportata marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica inclusi casi di shock ad esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Se l’ingestione è recente, possono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’ingestione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Avior richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Sia amlodipina che valsartan sono difficilmente eliminabili mediante dialisi.

2 anni.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcrostallina (E460)

Povidone (E1201)

Croscarmellosa sodica (E468)

Talco (553b)

Magnesio stearato (E570)

Rivestimento:

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E1521)

Solo compresse da 5 mg/80 mg e da 5 mg/160 mg:

Ossido di ferro, giallo (E172)