Apexelsin

La monoterapia con Apexelsin è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata (vedere paragrafo 4.4).

Apexelsin in associazione con gemcitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas.

Apexelsin in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule, in pazienti adulti non candidati a chirurgia potenzialmente curativa e/o a radioterapia.

Apexelsin deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Non deve essere sostituito con altre formulazioni di Paclitaxel.

La dose raccomandata di Apexelsin è di 260 mg/m² da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

Nei pazienti che presentano neutropenia severa (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³ per una settimana o più) o neuropatia sensitiva severa durante la terapia con Apexelsin, la dose dovrà essere ridotta a 220 mg/m² nei cicli successivi. Nel caso si ripresentino neutropenia severa o neuropatia sensitiva, la dose dovrà essere ulteriormente ridotta a 180 mg/m². Apexelsin non deve essere somministrato finché la conta dei neutrofili non ritorna a valori superiori a 1 500 cellule/mm³. Per la neuropatia sensitiva di grado 3, sospendere il trattamento fino al ritorno al grado 1 o 2, e in seguito ridurre la dose per tutti i cicli successivi.

La dose raccomandata di Apexelsin in associazione con gemcitabina è di 125 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata concomitante di gemcitabina è di 1 000 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti immediatamente dopo aver completato la somministrazione di Apexelsin, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.

Sigle: ANC = conta assoluta dei neutrofili (ANC = Absolute Neutrophil Count); WBC = leucociti (WBC = White Blood Cell).

^a Vedere la Tabella 1 per le riduzioni dei livelli della dose.

La dose raccomandata di Apexelsin è di 100 mg/m², da somministrare mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di carboplatino è AUC = 6 mg•min/mL, da somministrare solo il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, iniziando non appena terminata la somministrazione di Apexelsin.

Aggiustamento della dose durante il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule: Apexelsin non deve essere somministrato il giorno 1 del ciclo finché la conta assoluta dei neutrofili (ANC) non sia ≥ 1 500 cellule/mm³ e la conta piastrinica non sia ≥ 100 000 cellule/mm³. Per ogni dose settimanale successiva di Apexelsin, i pazienti devono avere una ANC ≥ 500 cellule/mm³ e una conta piastrinica > 50 000 cellule/mm³; in caso contrario la dose deve essere sospesa fino al recupero di tali valori. Quando i valori tornano a tali livelli, riprendere la somministrazione la settimana successiva secondo i criteri indicati nella Tabella 4. Ridurre la dose successiva solo se i criteri della Tabella 4 vengono soddisfatti.

¹ Il giorno 1 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di Apexelsin e carboplatino contemporaneamente. Nei giorni 8 o 15 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di Apexelsin; ridurre la dose di carboplatino al ciclo successivo.

² Per un massimo di 7 giorni dopo la dose programmata del giorno 1 del ciclo successivo.

Per tossicità cutanea di grado 2 o 3, diarrea di grado 3 o mucosite di grado 3, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a ≤ grado 1, poi riprendere il trattamento secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Per neuropatia periferica di grado ≥ 3, sospendere il trattamento fino al ritorno della condizione a ≤ grado 1. Il trattamento può essere ripreso al successivo livello di dose più basso nei cicli seguenti, secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Per qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a ≤ grado 2, poi riprendere il trattamento secondo quanto riportato nella Tabella 5.

¹ Il giorno 1 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di Apexelsin e carboplatino contemporaneamente. Nei giorni 8 o 15 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di Apexelsin; ridurre la dose di carboplatino al ciclo successivo.

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x ULN e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ 10 x ULN) non è richiesto un aggiustamento della dose, indipendentemente dall’indicazione. Le dosi sono le stesse previste per i pazienti con funzione epatica normale.

Per i pazienti affetti da tumore metastatico della mammella e per i pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule con insufficienza epatica da moderata a severa (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 5 x ULN e AST ≤ 10 x ULN), si raccomanda una riduzione della dose del 20%. La dose ridotta può essere aumentata fino alla dose prevista per i pazienti con funzione epatica normale, se il paziente tollera il trattamento per almeno due cicli (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con insufficienza epatica da moderata a severa, non esistono dati sufficienti da consentire raccomandazioni posologiche (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o AST > 10 x ULN, non esistono dati sufficienti da consentire raccomandazioni posologiche, indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina stimata da ≥ 30 a < 90 mL/min) non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di Apexelsin. Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare modifiche della dose di Apexelsin in pazienti affetti da severa insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina stimata < 30 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni non sono raccomandate ulteriori riduzioni della dose, oltre a quelle previste per tutti i pazienti.

Dei 229 pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in monoterapia per il tumore della mammella in uno studio randomizzato, il 13% aveva almeno 65 anni di età e < 2% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Non sono emerse in modo rilevante tossicità più frequenti nei pazienti di almeno 65 anni di età trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle.

Tuttavia, una successiva analisi condotta in 981 pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in monoterapia per tumore metastatico della mammella, il 15% dei quali aveva un’età ≥ 65 anni e il 2% un’età ≥ 75 anni, ha evidenziato un’incidenza più elevata di epistassi, diarrea, disidratazione, spossatezza ed edema periferico nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Dei 421 pazienti con adenocarcinoma pancreatico trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina in uno studio randomizzato, il 41% aveva un’età uguale o superiore a 65 anni e il 10% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età uguale o superiore a 75 anni trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e gemcitabina, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse serie e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con adenocarcinoma pancreatico di età uguale o superiore a 75 anni devono essere valutati attentamente prima di prendere in considerazione il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Dei 514 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con carboplatino nello studio randomizzato, il 31% aveva un’età uguale o superiore a 65 anni e il 3,5% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni.

Eventi di mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia sono stati più frequenti nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. L’esperienza nell’uso di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle/carboplatino in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni è limitata.

I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica, con l’utilizzo di dati derivati da 125 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, indicano che i pazienti di età ≥ 65 anni possono essere più soggetti allo sviluppo di neutropenia nel corso del primo ciclo di trattamento.

La sicurezza e l’efficacia di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e meno di 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle nella popolazione pediatrica per l’indicazione del tumore metastatico della mammella, adenocarcinoma pancreatico o tumore del polmone non a piccole cellule.

Apexelsin è per uso endovenoso. La dispersione ricostituita di Apexelsin deve essere somministrata per via endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un filtro da 15 micron. Dopo la somministrazione, si raccomanda di lavare la linea di infusione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per assicurare la somministrazione della dose completa.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

Allattamento (vedere paragrafo 4.6);

Pazienti con un valore iniziale di conta dei neutrofili < 1 500 cellule/mm³.

Apexelsin è una formulazione di Paclitaxel legato all’albumina in nanoparticelle, la quale può avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non deve essere sostituita con altre formulazioni di paclitaxel.

Sono stati riportati rari casi di severe reazioni di ipersensibilità, compresi eventi molto rari di reazioni anafilattiche ad esito fatale. Se si verifica una reazione di ipersensibilità, il medicinale deve essere immediatamente sospeso, si deve iniziare una terapia sintomatica e il paziente non deve più essere sottoposto a trattamento con paclitaxel.

La soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è frequente in seguito a terapia con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle. La neutropenia è correlata alla dose ed è una forma di tossicità limitante della dose. Durante la terapia con Apexelsin si dovranno eseguire frequenti controlli della conta emocromocitometrica. Il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a cicli successivi di Apexelsin fino a quando i neutrofili non tornano a livelli di > 1 500 cellule/mm³ e le piastrine a livelli di > 100 000 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2).

La neuropatia sensitiva è frequente in seguito a terapia con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle, anche se lo sviluppo di sintomi severi è meno comune. Una neuropatia sensitiva di grado 1 o 2 non richiede in generale alcuna riduzione della dose. Quando Apexelsin è utilizzato in monoterapia, qualora si sviluppi una neuropatia sensitiva di grado 3, la terapia dovrà essere sospesa finché la condizione ritorna al grado 1 o 2, e in seguito si raccomanda di ridurre la dose per tutti i cicli successivi di Apexelsin (vedere paragrafo 4.2). Per l’uso combinato di Apexelsin e gemcitabina, se si sviluppa neuropatia periferica di grado 3 o superiore, sospendere Apexelsin; continuare il trattamento con gemcitabina alla stessa dose. Riprendere Apexelsin a una dose ridotta quando la neuropatia periferica scende al grado 0 o 1 (vedere paragrafo 4.2). Per l’uso combinato di Apexelsin e carboplatino, in presenza di neuropatia periferica di grado 3 o superiore, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento al grado 0 o 1, e in seguito la dose di Apexelsin e carboplatino deve essere ridotta per tutti i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

La sepsi è stata osservata con un’incidenza del 5% nei pazienti con o senza neutropenia, trattati con Apexelsin in associazione con gemcitabina. Le complicanze dovute al preesistente tumore del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori coinvolti. Se un paziente ha la febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere Apexelsin e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a un ANC ≥ 1 500 cellule/mm³, poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2).

La polmonite si è verificata nell’1% dei pazienti quando paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle è stato utilizzato in monoterapia e nel 4% dei pazienti quando Apexelsin è stato utilizzato in associazione con gemcitabina. Monitorare attentamente tutti i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un’eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con Apexelsin e gemcitabina e iniziare immediatamente un’idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2).

Poiché la tossicità del paclitaxel può essere aumentata in caso di insufficienza epatica, la somministrazione di Apexelsin in pazienti con insufficienza epatica richiede cautela. I pazienti con insufficienza epatica possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto in seguito a mielosoppressione; tali pazienti vanno tenuti sotto attento controllo, in quanto possono sviluppare forme di mielosoppressione profonda.

Apexelsin non è raccomandato nei pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o AST > 10 x ULN. Inoltre, Apexelsin non è raccomandato nei pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con insufficienza epatica da moderata a severa (bilirubina totale > 1,5 x ULN e AST ≤ 10 x ULN) (vedere paragrafo 5.2).

Rare segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra sono state osservate tra i soggetti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle. La maggior parte dei soggetti era stata esposta in precedenza a medicinali cardiotossici, come antracicline, o aveva cardiopatie pregresse. Pertanto i pazienti trattati con Apexelsin dovranno essere sottoposti ad attento monitoraggio al fine di rilevare l’insorgenza di eventi cardiaci.

L’efficacia e la sicurezza di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle nei pazienti con metastasi a livello del sistema nervoso centrale (SNC) non sono state accertate. Le metastasi del SNC non sono generalmente ben controllate dalla chemioterapia sistemica.

In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di Apexelsin, i pazienti possono essere sottoposti a terapia con antiemetici e agenti costipanti di uso comune.

In pazienti trattati con Apexelsin sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticata la EMC, il trattamento con Apexelsin deve essere interrotto ed iniziato un appropriato trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Per i pazienti di età uguale o superiore a 75 anni, non è stato dimostrato un beneficio del trattamento con Apexelsin in associazione a gemcitabina, rispetto a gemcitabina in monoterapia. Nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni) trattati con Apexelsin e gemcitabina, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse serie e di reazioni avverse che hanno comportato la sospensione del trattamento, tra cui tossicità ematologica, neuropatia periferica, diminuzione dell’appetito e disidratazione. Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico di età uguale o superiore a 75 anni, valutare attentamente la capacità di tollerare Apexelsin in associazione con gemcitabina, tenendo conto in particolare del performance status, delle co-morbilità e del maggiore rischio di infezioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sebbene i dati disponibili siano limitati, non è stato dimostrato un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza globale prolungata nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico che presentano livelli normali di CA 19-9 prima dell’inizio del trattamento con Apexelsin e gemcitabina (vedere paragrafo 5.1).

Erlotinib non deve essere somministrato in combinazione con Apexelsin più gemcitabina (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato in parte dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, in assenza di uno studio di farmacocinetica d’interazione farmaco-farmaco, occorre esercitare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di inibizione dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. ketoconazolo e altri antifungini derivati di imidazolo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) poiché la tossicità di paclitaxel può aumentare a causa della maggiore esposizione a paclitaxel. Somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di induzione dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandato perché l’efficacia può essere compromessa a causa delle minori esposizioni a paclitaxel.

Paclitaxel e gemcitabina non hanno una via metabolica comune. La clearance di paclitaxel è determinata principalmente dal metabolismo mediato dal CYP2C8 e dal CYP3A4, seguito dall’escrezione biliare, mentre gemcitabina è inattivata dalla citidina deaminasi, seguita dall’escrezione urinaria. Le interazioni farmacocinetiche tra Apexelsin e gemcitabina non sono state valutate nell’uomo.

Uno studio di farmacocinetica è stato condotto con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e carboplatino in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule. Non vi sono state interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti fra paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e carboplatino.

Apexelsin è indicato come monoterapia per il tumore della mammella, in associazione con gemcitabina per l’adenocarcinoma pancreatico o in associazione con carboplatino per il tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.1). Apexelsin non deve essere utilizzato in concomitanza con altri agenti antitumorali.

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’ultima dose di Apexelsin. Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile si consiglia di usare misure contraccettive efficaci e di evitare il concepimento di figli durante la terapia con Apexelsin e per almeno tre mesi dopo l’ultima dose di Apexelsin.

I dati relativi all’uso di Paclitaxel in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Si ritiene che paclitaxel possa causare gravi anomalie congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Apexelsin.

Apexelsin non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che le condizioni cliniche della madre rendano necessario il trattamento con paclitaxel.

Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono risultati escreti nel latte di ratti femmine in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. Data la possibilità di gravi effetti indesiderati che possono verificarsi nei lattanti, Apexelsin è controindicato durante l’allattamento. La nutrizione con latte materno dovrà quindi essere sospesa per tutta la durata della terapia.

Paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle è risultato essere causa di infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). In base a quanto osservato negli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa. Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di informarsi sulla conservazione del seme prima del trattamento, in quanto la terapia con Apexelsin può causare infertilità permanente.

Apexelsin altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Apexelsin può causare reazioni avverse quali stanchezza (molto comune) e capogiro (comune) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti vanno informati del fatto che in caso di stanchezza o capogiro, devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.

Le più comuni reazioni avverse clinicamente rilevanti associate all’uso di Paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle sono state neutropenia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia e patologie gastrointestinali.

Nella Tabella 6 sono elencate le reazioni avverse associate a paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in monoterapia per ogni dosaggio e per ogni indicazione durante gli studi clinici (N = 789), paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina per adenocarcinoma pancreatico nello studio clinico di fase III (N = 421), paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con carboplatino per tumore del polmone non a piccole cellule nello studio clinico di fase III (N = 514) e durante l’uso post-commercializzazione.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

¹ Come segnalato nel monitoraggio post commercializzazione di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle.

² La frequenza della polmonite è calcolata combinando i dati su 1 310 pazienti in studi clinici, trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in monoterapia per tumore della mammella e per altre indicazioni.

³ Basato su valutazioni di laboratorio: massimo grado di mielosoppressione (popolazione trattata).

⁴ In alcuni pazienti precedentemente esposti a capecitabina.

Questo paragrafo riporta le reazioni avverse più comuni e clinicamente rilevanti relative a paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle.

Le reazioni avverse sono state valutate in 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m² di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III (paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in monoterapia).

Le reazioni avverse sono state valutate in 421 pazienti con tumore metastatico del pancreas trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina (125 mg/m² di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina, a una dose di 1 000 mg/m² somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni) e in 402 pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia, sottoposti a trattamento sistemico di prima linea per adenocarcinoma metastatico del pancreas (paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle/gemcitabina).

Le reazioni avverse sono state valutate in 514 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con carboplatino (100 mg/m² di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle somministrato nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 21 giorni in associazione con carboplatino somministrato il giorno 1 di ogni ciclo) nello studio clinico di fase III randomizzato, controllato (paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle/carboplatino). La tossicità associata a taxani riferita dal paziente è stata valutata mediante i 4 sottogruppi del questionario Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxani.

Utilizzando l’analisi di misure ripetute, 3 dei 4 sottogruppi (neuropatia periferica, dolore alle mani/piedi e udito) risultavano a favore di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e carboplatino (p ≤ 0,002). Per l’altro sottogruppo (edema), non vi sono state differenze fra i bracci di trattamento.

La sepsi è stata osservata con un’incidenza del 5% nei pazienti con o senza neutropenia, trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina durante la conduzione di uno studio clinico nell’adenocarcinoma pancreatico. Dei 22 casi di sepsi riportati nei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina, 5 hanno avuto esito fatale. Le complicanze dovute al preesistente tumore del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori coinvolti. Se un paziente presenta febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a ANC ≥ 1 500 cellule/mm³, poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con tumore metastatico della mammella, la forma di tossicità ematologica più frequente è risultata essere la neutropenia (riportata nel 79% dei pazienti), peraltro rapidamente reversibile e correlata al dosaggio; la leucopenia è stata riscontrata nel 71% dei pazienti. Una neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm³) si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle. In quattro pazienti in terapia con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle si è manifestata neutropenia febbrile. Forme di anemia (Hb < 10 g/dl) sono state osservate nel 46% dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle, con particolare severità (Hb < 8 g/dl) in tre casi. Nel 45% dei pazienti si è verificata linfopenia.

La Tabella 7 riporta la frequenza e la gravità delle anomalie ematologiche rilevate in laboratorio per i pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina o con gemcitabina da sola.

^a 405 pazienti valutati nel gruppo trattato con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle/gemcitabina.

^b 388 pazienti valutati nel gruppo trattato con gemcitabina.

^c 404 pazienti valutati nel gruppo trattato con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle/gemcitabina.

Anemia e trombocitopenia sono state riportate più comunemente nel braccio con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e carboplatino rispetto al braccio con Taxol e carboplatino (rispettivamente, 54% vs 28% e 45% vs 27%).

In generale, la frequenza e la severità della neurotossicità nei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle è risultata correlata al dosaggio. Nel 68% dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle è stata riscontrata neuropatia periferica (principalmente neuropatia sensitiva di grado 1 o 2), di cui il 10% era di grado 3; non si sono verificati casi di neuropatia sensitiva di grado 4.

Per i pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 è stato di 140 giorni. Il tempo mediano al miglioramento di almeno 1 grado è stato di 21 giorni, e il tempo mediano al miglioramento della neuropatia periferica da grado 3 a grado 0 o 1 è stato di 29 giorni. Dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, il 44% (31/70 pazienti) è stato in grado di riprendere paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle a una dose ridotta.

Nessuno dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina ha avuto neuropatia periferica di grado 4.

Per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e carboplatino, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 correlata al trattamento è stato di 121 giorni, mentre il tempo mediano al miglioramento della neuropatia periferica correlata al trattamento da grado 3 a grado 1 è stato di 38 giorni. Nessuno dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e carboplatino ha manifestato neuropatia periferica di grado 4.

Durante il trattamento con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle, nel monitoraggio post-commercializzazione vi sono state rare segnalazioni di riduzione dell’acuità visiva dovuta a edema maculare cistoide (vedere paragrafo 4.4).

La polmonite è stata osservata con un’incidenza del 4% con l’uso di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina. Dei 17 casi di polmonite segnalati nei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle in associazione con gemcitabina, 2 hanno avuto esito fatale. Monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un’eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e gemcitabina e iniziare immediatamente un’idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2).

Il 29% dei pazienti ha riferito nausea e il 25% diarrea.

È stata osservata alopecia in > 80% dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata a meno di un mese dall’inizio del trattamento con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle. Una perdita di capelli pronunciata ≥ 50% è attesa nella maggior parte dei pazienti che presentano alopecia.

Nel 32% dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle si sono manifestate forme di artralgia, severi nel 6% dei casi. Il 24% dei pazienti trattati con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle è stato affetto da mialgia, severa nel 7% dei casi. I sintomi, generalmente transitori, sono comparsi tipicamente tre giorni dopo la somministrazione di paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e si sono risolti entro una settimana.

Astenia/stanchezza sono state riportate nel 40% dei pazienti.

Lo studio ha riguardato 106 pazienti, 104 dei quali erano pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Ogni paziente ha manifestato almeno 1 reazione avversa. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state neutropenia, anemia, leucopenia e piressia.

Gravi reazioni avverse riportate in più di 2 pazienti sono state piressia, dolore dorsale, edema periferico e vomito. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza nel numero limitato di pazienti pediatrici trattato con paclitaxel-albumina sierica umana in nanoparticelle e il profilo di sicurezza è risultato simile a quello dalla popolazione adulta.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di Paclitaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente sorvegliato. La terapia deve essere mirata alle principali tossicità previste, in particolare: soppressione del midollo osseo, mucosite e neuropatia periferica.

3 anni.

Il medicinale è risultato chimicamente e fisicamente stabile in uso per 24 ore a 2 °C - 8 °C nella confezione originale, protetto dalla luce.

Il medicinale è risultato chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a 2 °C - 8 °C, a cui possono seguire 4 ore a 25 °C, protetto dalla luce.

Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione e riempimento delle sacche per infusione esclude rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e il riempimento delle sacche per infusione.

Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utente.

Il tempo di conservazione totale del medicinale ricostituito nel flaconcino e nella sacca per infusione, se refrigerato e protetto dalla luce, è di 24 ore. Questo può essere seguito dalla conservazione per 4 ore nella sacca per infusione a temperature inferiori a 25 °C.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Il congelamento e la refrigerazione non comportano effetti negativi sulla stabilità del medicinale. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Soluzione di albumina umana (contenente caprilato di sodio e N-acetil-L-triptofano).